5-place de la biothérapie de première intention: Dr BENSAOUD 1- précocité du diagnostic et prise en charge  ( critère ACR/EULAR2010): Dr  HARI asmae 2- place du MTX comme csDMARD de première ligne (optimisation...stratégie d'identification...):   Dr FANATA MOUSSA  3- place de la corticotherapie dans la PR débutante :   Dr SHYEN SIHAM 4- place des combinaisons de csDMARD:    Dr MEDRAR LAMYAA 5-place de la biothérapie de première intention:  Dr BENSAOUD 6-le choix du premier biologique  : Dr lahlou racha 7- les relations entre biologiques:  Dr BENSLAMA IMANE  8- l'arrivée des biosimilaires :  Dr LAKHDAR TOURIA 

Dr N.Bensaoud Pr Najia Hajjaj Hassouni Hopital El Ayachi Place de la biothérapie de première intention dans le traitement de la PR Dr N.Bensaoud Pr Najia Hajjaj Hassouni Hopital El Ayachi

Objectifs Plan Rappeler l’arsenal thérapeutique à disposition de la PR Introduction Biological DMARDs Préciser la place de la biothérapie de 1ère intention Quelle indication? Quel agent biologique? En monothérapie ou en association? conclusion

INTRODUCTION Polyarthrite rhumatoide= RIC déformant destructeur Formes sévère: destructions articulaires Arrivée des biomédicaments: Amélioration de la pec. Nouveaux concepts: diagnostic précoce ( very early ,pré RA) traitement précoce/efficace objectifs ciblés(treat to target) suivi rapproché (tight control)

Arsenal thérapeutique de la PR L’arsenal thérapeutique de la PR s’est considérablement élargi ces 10 dernières années. cs DMARDs = conventional synthetic DMARDs, ts DMARDs = targeted synthetic DMARDs « petites molécules » de type tofacitinib. b DMARDs = biological DMARDs  bs DMARDs = biosimilar DMARDS. Nouvelles pistes: La vaccination (Rheumavax) la thérapie génique .

Les traitements de la PR entre hier et aujourd’huid NonBiologic Era Biologic Era Leflunomide (1998) MTX SSZ HCQ CQ Gold Cyc-A AZA PNC Etanercept(1998) Rituximab Infliximab Golimumab Certolizumab (Tocilizumab*) Abatacept Adalimumab Biologic drug clinical trials Anakinra 1990 2000 ‘01 ‘03 ‘05 ‘06 ‘09 Year of FDA Approval

Biothérapie Immunothérapie ciblée : dérivés de molécules biologiques naturelles reproduction des protéines du corps humain cible molécules spécifiques de l’organisme effet sympt+ structural mécanismes d’action => risque infectieux modalité de fabrication => coût très élevé

Cibles potentielles Cellules (lymphocyteB, lymphocyte T activé) Cytokines proinflammatoires ( TNFα, IL1, IL6) et anti- inflammatoires (IL4,IL10) Cellules (lymphocyteB, lymphocyte T activé) Cibles potentielles Signalisation intracellulaire Voies de costimulations

Biothérapies dans la PR KLARESKOG L, Lancet 2009; 373: 659 – 672.

Proteïnes de fusion (cept) Anticorps monoclonaux (mab) Les biothérapies en Rhumatologie(anti-CD20 exclus) Dr J.Sellam, MCU-PHService deRhumatologie Hôpital Saint-Antoine

Les biothérapies en Rhumatologie(anti-CD20 exclus) Dr J.Sellam, MCU-PHService deRhumatologie Hôpital Saint-Antoine

Bonne piste … 1/Cibler les voies de signalisation . Des inhibiteurs de la JAK kinase (tofacitinib): -phase III (2007-2015) -association MTX échec du MTX seul ou d’un anti-TNF -EII: hypercholestérolémie/leucopénie. Des inhibiteurs de la SYK kinase (fostamatinib) -phase III(2010) Actualités DOSSIER : Quels traitements aujourd’hui pour la PR décembre 2012 , par Jean-Noël

2/Cibler l’interleukine IL17 échec du MTX seul ou d’un anti-TNF. secukinumab (s/c mensuelle) LY2439821 (s/c bihebdomadaire) 3/Autres cibles: Anti-IL23,anti-tyrosinekinase, anti GM-CSF,anti- CD22 CD19 Actualités DOSSIER : Quels traitements aujourd’hui pour la PR décembre 2012 , par Jean-Noël

BIOTHERAPIE DE 1 ERE INTENTION INDICATION CHOIX MONO/ASSOCIATION

INDICATIONS? Recommandations ACR 2012 Recommandations EULAR 2010 Actualisation 2013 des recommandations EULAR 2010 Revue de la littérature.

RECOMMANDATIONS ACR 2012 S

Recommandation PR récente (moins de 6 mois) Activité de la maladie Activité élevée Faible activité Activité moyenne Facteurs de mauvais pronostic Facteurs de mauvais pronostic oui non non Oui DMARD monothépie Anti-TNF seul ou avec MTX ou asoiciation DMARD (double ou triple) Association de DMARD (double ou triple) DMARD monotherapie ou APS+ MTX

Recommandations PR établie Faible activité avec fc mauvais PC ou au moins activité modérée Faible niveau d’activité sans fc de mauvais pronostic Monothérapie DMARD MTX monothérapie ou association DMARD avec MTX évaluation évaluation Ajout ou switch à non TNF biotherapie (rituximab, abatacept) Ajout MTX, APS ou leflunomide Ajout ou switch à un autre DMARD Ajout ou switch à un anti-TNF évaluation évaluation Évaluation ou effet II sérieux Ajout ou switch à un anti-TNF Un autre anti-TNF ou autres biothérapie (rituximab, abatacept, tocilizumab) Switch à autre catégorie (de TNF à autres ou inverse) Reévaluation ou effet II sérieux reévaluation

RECOMMANDATIONS EULAR 2010

Item 8 Les cas de PR sévères avec facteurs de mauvais pronostic peuvent bénéficier d’emblée de l’association méthotrexate-biothérapie (grade C,niveau 2b). Au moment d’ajuster le traitement et en dehors de l’évaluation de l’activité de la maladie, les facteurs suivants doivent toujours être pris en compte : progression de la destruction structurale, comorbidités et tolérance (grade C, niveau 3b). REVIEW ARTICLE Optimal treatment of rheumatoid arthritis: EULAR recommendations for clinical practice Pol Arch Med Wewn. 2010; 120 (9): 347-353

Actualisation 2013 des recommandations EULAR 2010

Recommandation n° 14: DMARD naïve patients with poor prognostic markers might be considered for combination therapy of MTX plus a biological agent Recommandation n° 15: When adjusting treatment, factors apart from disease activity,such as progression of structural damage, comorbidities and safety concerns should be taken into account Recommandation n° 9 : Chez les sujets en échec au MTX apparaît désormais comme biomédicaments de 1ère ligne soit un anti-TNF, soit l’abatacept ou le tocilizumab... voire même le rituximab dans certaines circonstances. Absence de recommandation en faveur d’une préférence pour tel ou tel b DMARDs. Il est signalé le caractère préférable de l’utilisation des b DMARDs en association à un cs DMARDs et notamment le MTX. En cas de monothérapie, le TCZ devrait être privilégié. Rapporté par René-Marc Flipo (Lille) d'après une communication présentée à l’EULAR 2013, Madrid, 12-15 juin 2013

Recommandations EULAR /ACR : PR précoce sévère Facteur de mauvais pc Biothérapie D’emblée

Etudes : *les caractéristiques d’une PR sévère *l’évaluation du MTX en monothérapie vs MTX+anti- TNF, prescrits d’emblée ds la PR précoce. Pubmed,Embase,cochrane . 1966-2010.

caractéristiques PR sévère: PR à haut risque de progression structurale Les critères de sévérité retrouvés : *atteinte structurale *facteur rhumatoide *sd inflammatoire biologique *NAD/NAG *HAQ *Anti-CCP *sexe féminin *typage HLA DR4

Atteinte structurale (érosion Rx) critères de sévérité retenus (auteurs): Atteinte structurale (érosion Rx) Nb synovite Sd inflamm biol Facteur rhumatoide Les critères de sévérité retenus par les auteurs les facteurs pronostiques d’une aggravation structurale d’une PR récente .

Revue de la littérature: Facteurs pronostiques de gravité dans la polyarthrite rhumatoïde: Nombre d’articulations douloureuses et gonflées manifestations extra-articulaires facteur rhumatoïde: apparition précoce /titre élevé Présence /titre anti CPP Précocité de l’apparition des érosions osseuses Rx Importance du handicap fonctionnel initial Marqueurs biologiques de l’inflammation élevés Terrain génétique HLA DR4 Statut socioéconomique défavorisé Current data on rheumatoid arthrit A. Perdriger, A. Courtillon

Déduire le nombre de patients à traiter (Number Needed to Treat [NNT]) Intérêt : MATRICES définissants la probabilité de progression radiographique rapide. Selection ‟progresseurs radiologiques rapides₺ (PRR) =définis par une progression rapide du score de Sharp modifiée par Van der Heijde>5 points sur un an Déduire le nombre de patients à traiter (Number Needed to Treat [NNT]) Candidats :stratégie intensive (biothérapie d’emblée) La Lettre du Rhumatologue • No 358 - janvier 2010 |

En pratique : PR débutante sévère Facteur de mauvais pc Biothérapie D’emblée

Indication : Biothérapie d’emblée Théoriquement : NON (csDMARDS ) PR établie??

Choix DMARDS? Tous les agents biologiques ont montré une efficacité clinique et radiologique chez des patients atteints de PR réfractaires au MTX. Plus récemment :essais face/face ont comparé l’efficacité clinique et radiologique des biothérapies (AMPLE/ADACTA) ACTEURS : patient: comorbidités ,choix biomédicament: AMM, coût médecin : utilisation optimale de l'arsenal trt à sa disposition (médecine personnalisée) réalités en rhumatologie # 47_Septembre 2012

Objectifs: comparer 08 biothérapies/ 02 populations différentes de patients:les patients naïfs au méthotrexate et ceux ayant eu une réponse inadéquate au méthotrexate

Résultats: *ttes biothérapies avaient approximativement la même efficacité durant la première année chez patients naïfs de MTX. *association d’une biothérapie était significativement plus efficace que le méthotrexate seul dans les 02 groupes. A. Pierreisnard et al. / Revue du rhumatisme 80 (2013) 337–344

Monothérapie ou associatiom (MTX)?

ETUDES : Etudes randomisées (méta-analyse): Kuriya et al (07 essais ) comparaison de 02 groupes de patients PR <03 ans. *MTX+biothérapie d’emblée *MTX seul Etudes de stratégies : étude BeSt et étude GUEPARD. OBJECTIFS: Efficacité clinique HAQ Atteinte structurale

Traitement d’une PR sévère d’emblée: Etude BeSt: Pr Jeans Sibilia

Etude GUEPARD: GU Erir la PolyArthite Rhumatoide Débutante. Essai controlé randomisé PR récente (<06 mois) et active(DAS>5,1) Evaluation: 03 mois Pr Soubrier Martin

CONCLUSIONS de l’analyse: 1/Méta-analyse de Kuriya.al: En faveur du groupe association(MTX/BIO)d’emblée rémission clinique /atteinte stucturale. Pas de données sur HAQ. 2/Etude BeSt: Groupe 4(IFX+MTX) d’emblée / Groupe 1(MTX) 1 an: Absence de progression structurale % rémission clinique plus import Amélioration de HAQ 3/Etude GUEPARD: Il y a pas de différence des 03 paramétres à 1 an entre groupe 1(MTX +3mois ADA) et groupe 2(MTX +ADA d’emblée)

Biologic monotherapy as initial treatment in patients with early rheumatoid arthritis.Gómez-Reino J 05 essais cliniques en db avengle randomisés Monothérapie: vs MTX étanercept (ERA and TEMPO) adalimumab (PREMIER) golimumab (GO-BEFORE) tocilizumab(AMBITION) Anti-TNF en monothérapie Vs MTX en monotrt: pas supériorité TCZ en monothérapie > MTX en monothérapie Anti -TNF + MTX > ANTi -TNF seul Rheumatology (Oxford). 2012 Jul;51 Suppl 5:v31-7. doi: 10.1093/rheumatology/kes116

efficacité + tolérance : TCZ ± MTX VS MTX Trt PR récentes naives –MTX Tocilizumab(TCZ) in combinaition and monotherapy versus MTX in MTX naives patients with early rheumatoid arthritis:clinical and radiographic outcomes from a randomised placebo controlled trial (FUNCTION) objectif: efficacité + tolérance : TCZ ± MTX VS MTX Trt PR récentes naives –MTX patients: n=1000 04 bras: TCZ 8 mg/kg + MTX TCZ 4 mg/kg + MTX TCZ 8 monothérapie MTX monothérapie Critère d’évaluation: :DAS28-VS ≤2,6 à S 24 HAQ score sharp total modifie G.Burmseter et al .EULAR 2013 OP 0041

G.Burmseter et al .EULAR 2013 OP 0041

G.Burmseter et al .EULAR 2013 OP 0041

Résultats : cette étude démontre la supériorité d’efficacité clinique et struturale du TCZ (+MTX) p/r MTX et TCZ seul chez des patients PR récentes MTX –naives G.Burmseter et al .EULAR 2013 OP 0041

CONCLUSION: Biothérapie= approche moléculaire ciblée révolution thérapeutique Principale indication: Biothérapie en 1ère intention = PR précoce sévère (facteurs mauvais pronostic ) Candidats = progresseur radiologique rapide Préférer l’association au MTX . Monothérapie :TCZ