ISCHEMIE CRITIQUE ET ESSAIS CLINIQUES Pierre Julia Département de Chirurgie Cardio-Vasculaire.

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1 ISCHEMIE CRITIQUE ET ESSAIS CLINIQUES Pierre Julia Département de Chirurgie Cardio-Vasculaire

2 CRITIQUES DE LA LITTERATURE Etudes mono-centriques Mauvaise définition des populations Mauvaise définition des End-points Sélection des patients Suivi incomplet Manque de validation prospective

3 Essais randomisés (5) PREVENT III : Project for Ex-vivo Vein Graft Engineering via Transfection CIRCULASE I CIRCULASE II BASIL HGF-STAT : Hepatocyte Growth Factor Plasmid to Improve Limb Perfusion in Patients with CLI

4 PREVENT III Traitement ex vivo de la VSI par Edifoligide* 1404 pts entre 2001 et 2003 Pas de différence : réinterventions ou occlusion A un an : survie 84 % Perméabilité primaire : 61 % Perméabilité primaire assistée : 77 % Perméabilité secondaire : 81 % Sauvetage de membre : 88 % JVS 2006;43:742-51 * Inhibiteur du facteur de transcription E2F

5 CIRCULASE I et II Patients randomisés entre placebo et Lipo- ecraprost (PGE1 encapsulé) I.V. Aucune modification du taux d’amputation chez les patients non revascularisables Brass JVS 2006;43:752-9 CIRCULASE I Aucune amélioration chez les patients revascularisés Nehler JVS 2007;45:953-60 CIRCULASE II

6 HGF-STAT Trial 100 patients en CLI non revascularisables randomisés entre placebo et HGF* I.M. Augmentation de la TCPO2 (fortes doses) Aucune modification pour – ABI – régression des douleurs – cicatrisation – amputations *Hepatocyte Growth Factor Plasmid Circulation 2008;118:58-65

7 BASIL TRIAL Bypass vs Angioplasty in Severe Ischaemia of the Leg 1990 : tendance à remplacer les pontages par un geste endovasculaire moins invasif Réduction de la morbidité, de la mortalité et du coût de la revascularisation ??? Aucune preuve scientifique du bien fondé de cette tendance

8 BASIL TRIAL 1999 : premières randomisations Patients avec Severe Leg Ischemia (non CLI) Stade III et IV, pas d’hémodynamique. Artériopathie sous inguinale Réelle incertitude quant au meilleur ttt Comparaison entre deux traitements initiaux Pontage premier ou PTA première

9 BASIL TRIAL EN 2005 résultats intermédiaires Pas de différence entre les deux groupes pour la survie et les taux d’amputation La chirurgie distale était 1/3 plus chère et s’accompagnait d’une morbidité supérieure pendant les 12 premiers mois Adam DJ The Lancet 2005;366:1925-34

10 BASIL TRIAL Résultats définitifs en 2010 452 pts randomisés entre 1999 et 2004 Consensus radio-chirurgical pour randomiser Sous groupes : stade III vs IV Pression distale : ≥ 50 mm Hg vs < 50 mm Hg Bradbury JVS 2010;51:5S-17S

11 BASIL TRIAL End points primaires – Survie sans amputation (A.F.S) – Décès (quelque soit la cause) End points secondaires – Morbidité post procédure – Ré-interventions – Qualité de vie – Coût pour l’hôpital

12 Résultats de BASIL Suivi de plus de trois ans pour tous les pts Plus de 5 ans pour 54 % Après deux ans de suivi : Pour le groupe chirurgie première : – Survie Prolongée p < 0,01 – Tendance à meilleure survie sans amputation (NS) Pour les survivants plus de deux ans : – Survie globale augmentée de 7,3 mois p=0,02 – Survie sans amputation augmentée de 5,9 mois p=0,06

13 BASIL résultats Survie sans amputation Survie globale

14 Fonction du traitement reçu A : AFS B: SURVIE GLOBALE

15 Implications pratiques Plus d’échecs précoces après angioplastie La plupart des patients du groupe angioplastie devront avoir un pontage ultérieur Les résultats des pontages après angioplastie sont moins bons que ceux des pontages de première intention Les meilleurs résultats à long terme sont apportés par les pontages en VSI L’angioplastie apparaît supérieure aux pontages prothétiques

16 CRITIQUES DE BASIL Patients en SLI et non en CLI Doute réel sur le meilleur traitement possible 50% des patients étaient revascularisables 30 % (des 50 %) étaient randomisables 70 % (des 30 %) inclus dans l’essai : 10%... Critères anatomiques : Bollinger score très complexe et différent de TASC II Conte MS,JVS 2010;51:69S-75S

17 Critiques de BASIL II Critères de succès : AFS Nombreux décès non dus à l’état de la jambe Erreur de type II : surestimation de l’effet de la revascularisation sur le critère de succès

18 Buts objectifs de Performance Analyse de PREVENT III, CIRCULASE II et BASIL par la SVS MALE : Major Adverse Limb Event MALE + POD : Peri Operative Death MACE : Major Cardiovascular Event (MI,Stroke, Death) Amputation : Above ankle AFS : Amputation Free Survival RAO : Any Reintervention or Amputation RAS : RAO + Stenosis Décès CONTE MS, Seminars in Vascular Surgery 2010;23:129-37

19 SECURITE Définie à trente jours par rapport au groupe chirurgical contrôle Trois critères retenus : MACE < 8 % MALE < 8 % AMPUTATION < 3 %

20 EFFICACITE Définie à un an / au groupe contrôle en survie sans événement. MALE + POD : 71% AFS : 71% Ré intervention ou sténose : RAS : 39 % Ré intervention ou Amputation : RAO : 55 % Amputation : 84 % Décès : 80 %

21 FACTEURS DE RISQUE Issus de l’analyse uni-variée des 5 RCT Age > 80 ans Trouble trophique Age > 80 ans + Trouble trophique +++ Pontage infra poplité Veine saphène inadéquate

22 Essais randomisés futurs Doivent prendre en compte Les facteurs démographiques, la comorbidité et les variables anatomiques La qualité de la veine saphène Etre plus rigoureux sur les critères hémodynamiques de suivi : ABI et Echo doppler

23 Essais randomisés futurs Doivent rapporter les endpoints suivants Complications per opératoires Suivi à deux ans au moins (cf BASIL) Réinterventions MALE Echec hémodynamique Echec clinique Cicatrisation et qualité de vie

24 Comparaison avec endovasculaire Le groupe endo-vasculaire de BASIL Absence de MALE ou POD a un an : 68.6 % Ne satisfait pas l’OPG suggéré de 71 % Mais satisferait cet objectif dans le sous groupe des patients sans VSI

25 CONCLUSIONS Rareté des essais cliniques dans la littérature Difficulté de réaliser ces essais pour CLI Privilégier les pontages premiers chez les patients avec VSI et survie estimée > 2 ans Privilégier l’angioplastie chez les autres Mettre en place de nouveaux essais incluant les critères définis.