(mélanome, cervicale et pulmonaire)

(mélanome, cervicale et pulmonaire)
400 Kg = 18 mg Inhibition de la mitose par interaction avec les microtubules Réaction SN2 CuI, Et2O -40 ºC, 94% Spongistatine 1 (altohyrtine A) Anti-cancer (mélanome, cervicale et pulmonaire) 1. La substitution en action dans le ballon

Coffea arabica Caféïne
méthionine S-Adénosylméthionine (SAM) Adénosyl triphosphate (ATP) SN2 Coffea arabica SN2 Caféïne 1. La substitution en action dans la nature

SN1 oxyde de squalène cholestérol protostérol I
1. La substitution en action dans la nature

Les organismes vivants utilisent ces nucléofuges
Nucléophiles Les organismes vivants utilisent ces nucléophiles 1. La substitution en action

En principe, n’importe quelle combinaison est possible
Nucléofuges SN2 Nucléophiles 1. La substitution en action

Substitution Nucléophile Unimoléculaire
H2O Rajoutez les flèches mécanistiques dans vos notes de cours. 1.1 Les mécanismes de la substitution : La SN1

H2O OH2 + 1.1 Les mécanismes de la substitution : La SN1

OH2 + 1.1 Les mécanismes de la substitution : La SN1

n1 = k1 [Me3CCl] C.R. 1.1 Les mécanismes de la substitution : La SN1

+H2O -H+ Vitesse globale n = n1 = k1 [Me3CCl] n1 = k1 [Me3CCl] n2 = k2 [Me3C+] [H2O] C.R. 1.1 Les mécanismes de la substitution : La SN1

n = 1 n = ? n = 1 n = k [Me3CBr] Pratique toé ! E H2O H2O + NaBr
Même vitesse C.R. n = k [Me3CBr] PEC1.1 Les mécanismes de la substitution : SN1 ou SN2

NaBr ralenti la réaction
Pratique toé ! E H2O n = 1 H2O + NaBr n = <1 NaBr ralenti la réaction Comment est-ce possible? C.R. n = compliqué PEC1.1 Les mécanismes de la substitution : SN1 ou SN2

Substitution Nucléophile bimoléculaire
NaOH H2O + NaCl n1 = k1 [MeCH2Cl][NaOH] s* C.R. 1.1 Les mécanismes de la substitution : La SN1

Deux mécanismes en compétition
C.R. 1.1 Les mécanismes de la substitution : SN1 ou SN2?

Pratique toé ! Très lent SN1. Inerte en SN2 Pourquoi?
PEC1.2 Les mécanismes de la substitution : SN1 ou SN2?

Stabilité du carbocation : facteur important
OH2 OH2 SN1' -H+ SN1' -H+ OH2 OH2 1.1 Les mécanismes de la substitution : SN1’

SN2 SN2' SN2' Anti Anti + Syn 1.1 Les mécanismes de la substitution : SN2’

Lequel des produits sera majoritaire? Pourquoi?
Pratique toé! Lequel des produits sera majoritaire? Pourquoi? plus encombré moins encombré SN2 SN2’ + alcène plus stable alcène moins stable majoritaire 1.1 Les mécanismes de la substitution : SN2’

Pratique toé! Lequel des produits sera majoritaire? Pourquoi? SN2’ + SN2 alcène plus stable alcène moins stable un peu plus encombré un peu moins encombré majoritaire (sélectivité moindre) 1.1 Les mécanismes de la substitution : SN2’

Pratique toé! Lequel des produits sera majoritaire? Pourquoi? SN2 SN2’ + moins encombré plus encombré alcène moins stable alcène plus stable majoritaire (sélectivité moindre) 1.1 Les mécanismes de la substitution : SN2’

État de transition pourquoi? inversion rétention + racémisation SN2
1.2.1 Les mécanismes de la substitution : stéréochimie SN2

NaI acétone NaI acétone
y a-t-il une erreur? NaI acétone (S)-(+)-bromobutane (R)-(-)-iodobutane NaI acétone (S)-1-benzènesulfonyloxy-1-phénylthiopropane (S)-1-iodo-1-phénylthiopropane 1.2.1 Les mécanismes de la substitution : stéréochimie SN2

pourquoi? inversion rétention + pourquoi? carbocation racémisation SN2
1.2.2 Les mécanismes de la substitution : stéréochimie SN1

MeOH optiquement pur + 50 : 50 racémique MeOH optiquement pur +
27 : 73 Inversion partielle solvant carbocation + SN1 pourquoi? racémisation 1.2.2 Les mécanismes de la substitution : stéréochimie SN1

MeOH HBr + 68 : 32 optiquement pur Rétention partielle
carbocation racémisation 1.2.2 Les mécanismes de la substitution : stéréochimie SN1

Pratique toé ! NaOH H2O NaOH H2O NaOH H2O
+ MeSO3Na SN2 NaOH H2O + MeSO3Na SN1 NaOH H2O + MeSO3Na PEC1.3 Les mécanismes de la substitution : SN1 ou SN2

+ MeSO3Na SN2 NaOH H2O + MeSO3Na SN1 + MeSO3Na NaOH H2O PEC1.3 Les mécanismes de la substitution : SN1 ou SN2

+ MeSO3Na 18O : Abondance naturelle : 0.2% NaOH H2O + MeSO2(18ONa) NaOH H2O + MeSO3Na Ne permet pas de différentier SN2 de SN1 PEC1.3 Les mécanismes de la substitution : SN1 ou SN2

Nu Nu Nu attaque SN2' anti attaque SN2 attaque SN2' syn
1.2.3 Les mécanismes de la substitution : stéréochimie SN2’

SN2 1.2.3 Les mécanismes de la substitution : stéréochimie SN2’

Est-ce plus rapide si j’utilise tel réactif?
Est-ce que ça va réagir? Est-ce SN1 ou SN2? Est-ce plus rapide si j’utilise tel réactif? Qu’est ce qui arrive si je mets un excès de nucléophile? Toujours les 2 possibilités SN2 SN1 + nature du nucléofuge force du lien Nu-C stabilités solvant nature du nucléophile force du lien C-X température 1.3 Facteurs influençant la SN

EtSNa + NaCH3 NaI + NaCN EtSNa + NaF EtSNa + NaOH EtSNa + NaI
Relation entre la labilité du nucléofuge et l’électronégativité de l’élément partant EtSNa + NaCH3 NaI + NaCN EtSNa + NaF EtSNa + NaOH EtSNa + NaI 1.3.1 Facteurs influençant la SN : le nucléofuge

+ stable, - basique - stable, + basique
Relation entre la labilité du nucléofuge et la force de l'acide conjugué <0 0.2 2 4.8 9.1 9.2 10 10.6 15.7 15.2 36 49 Groupe partant pKa de l'acide conjugué I- Br- Cl- Me2S H2O TsSO3- CF3CO2- H2PO4- CH3CO2- NC- NH3 PhO- RNH2, R2NH, R3N EtS- HO- MeO- H2N- H3C- EtSNa + PhONa + MeONa + stable, - basique >>> rapide - stable, + basique 1.3.1 Facteurs influençant la SN : le nucléofuge

+ stable, - basique - stable, + basique
Relation entre la labilité du nucléofuge et la force de l'acide conjugué <0 0.2 2 4.8 9.1 9.2 10 10.6 15.7 15.2 36 49 Groupe partant pKa de l'acide conjugué I- Br- Cl- Me2S H2O TsSO3- CF3CO2- H2PO4- CH3CO2- NC- NH3 PhO- RNH2, R2NH, R3N EtS- HO- MeO- H2N- H3C- + stable, - basique EtSNa + PhONa - stable, + basique NaI + NaCN 1.3.1 Facteurs influençant la SN : le nucléofuge

Affinité pour un élément ≠ H+ (C+)
Nucléophilie Vs basicité Affinité pour un élément ≠ H+ (C+) Affinité pour H+ acide méthanesulfonique Me-I Acide sulfinique H+ 1.3.1 Facteurs influençant la SN : le nucléofuge

Réactivité Vs stabilité
La réactivité et la stabilité ne vont pas toujours en sens inverse Nu- Nu- Plus stable Moins réactif? Moins stable Plus réactif? Pourtant… 1.3 Facteurs influençant la SN

Réactivité Vs stabilité
La réactivité et la stabilité ne vont pas toujours en sens inverse E+ E+ Plus stable Moins réactif? Moins stable Plus réactif? 1.3 Facteurs influençant la SN

Vitesse relative de la substitution nucléophile SN2 du Me-I
1 sec. Nu- + CH3I NuCH3 + I- Moins stable Plus réactif Plus stable Moins réactif 253 ans !!! 1.3.2 Facteurs influençant la SN : le nucléophile

Nu- + CH3I NuCH3 + I- Plus riche en él. Plus réactif Moins riche en él. Moins réactif 1.3.2 Facteurs influençant la SN : le nucléophile

Nu- + CH3I NuCH3 + I- Base - forte mais Nucléophile + réactif Base + forte mais Nucléophile - réactif 1.3.2 Facteurs influençant la SN : le nucléophile

Nucléophilie Vs basicité
pka = 16.5 kr = 1 Pourquoi ? kr = 250 kr = 850 pka = 15.5 kr = 2 x 103 Lien O-K plus ionique, moins d’énergie pour le briser. Plus de charge nég. sur O Pourquoi ? kr = 1 1.3.2 Facteurs influençant la SN : le nucléophile

SN2 RONa SN2 Moins rapide SN2 RONa n-Bu4NI Plus rapide
Bon nucléophile et bon nucléofuge ??!! E ROH + NaH RONa + H2 SN2 RONa + NaCl SN2 Moins rapide SN2 RONa n-Bu4NI + NaCl Plus rapide C.R. 1.3.2 Facteurs influençant la SN : le nucléophile

CH3Br 1 CH3CH2Br 1 Me2CHBr 12 Me3CBr 1 200 000
kr du déplacement par H2O CH3Br 1 CH3CH2Br 1 Me2CHBr 12 Me3CBr Hyperconjugaison 1.3.3 Facteurs influençant la SN : le substrat

etc. (9 structures de résonance en tout)
kr du déplacement par H2O CH3Br 1 CH3CH2Br 1 Me2CHBr 12 Me3CBr Hyperconjugaison etc. (9 structures de résonance en tout) 1.3.3 Facteurs influençant la SN : le substrat

Hyperconjugaison : alignement des orbitales
Pas d’hyperconjugaison 1.3.3 Facteurs influençant la SN : le substrat

Hyperconjugaison déstabilisante
Oxygène à 6 électrons, pas cool ! 1.3.3 Facteurs influençant la SN : le substrat

Hyperconjugaison extrême
Tellement stabilisant que la réaction se fait 1.3.3 Facteurs influençant la SN : le substrat

kr du déplacement par H2O
résonance 1.3.3 Facteurs influençant la SN : le substrat

SN1 ou SN2 SN1 SN2 stabilité relative (kcal/mol) 1.3.3 Facteurs influençant la SN : le substrat

1 12 1 200 000 CH3Br CH3CH2Br RCH2CH2Br Me2CHBr Me3CBr Me3CCH2Br 30 1
kr du déplacement par NaOH 1 12 par H2O CH3Br CH3CH2Br RCH2CH2Br Me2CHBr Me3CBr Me3CCH2Br 30 1 0.4 0.002 0.001 36 x 109 1.2 x 109 ???? 1.3.3 Facteurs influençant la SN : le substrat

SN1 ou SN2 ? SN1 : Nucléophile faible, nucléofuge fort, carbocation stable, stérique élevé SN1 : Nucléophile faible, nucléofuge fort, carbocation stable, stérique élevé SN2 : Nucléophile fort, nucléofuge +faible, carbocation instable, stérique faible SN2 : Nucléophile fort, nucléofuge +faible, carbocation instable, stérique faible MeBr + H2O MeOH + HBr C.R. E SN2 1.3 Facteurs influençant la SN

SN1 ou SN2 ? SN1 : Nucléophile faible, nucléofuge fort, carbocation stable, stérique élevé SN1 : Nucléophile faible, nucléofuge fort, carbocation stable, stérique élevé SN2 : Nucléophile fort, nucléofuge faible, carbocation instable, stérique faible SN2 : Nucléophile fort, nucléofuge faible, carbocation instable, stérique faible MeBr + H2O Me3CBr + H2O ou NaOH Me3COH + H(Na)Br C.R. E MeOH + HBr SN2 SN1 1.3 Facteurs influençant la SN

SN1 ou SN2 ? SN1 : Nucléophile faible, nucléofuge fort, carbocation stable, stérique élevé SN2 : Nucléophile fort, nucléofuge faible, carbocation instable, stérique faible SN2 : Nucléophile fort, nucléofuge faible, carbocation instable, stérique faible MeBr + H2O Me3CBr + H2O ou NaOH MeBr + NaOH C.R. E MeOH + HBr Me3COH + H(Na)Br MeOH + NaBr SN2 SN1 SN2 1.3 Facteurs influençant la SN

SN1 ou SN2 ? SN1 : Nucléophile faible, nucléofuge fort, carbocation stable, stérique élevé SN1 : Nucléophile faible, nucléofuge fort, carbocation stable, stérique élevé SN2 : Nucléophile fort, nucléofuge faible, carbocation instable, stérique faible SN2 : Nucléophile fort, nucléofuge faible, carbocation instable, stérique faible SN1 NaCN + NaX E X = Cl SN2 C.R. 1.3 Facteurs influençant la SN

SN1 ou SN2 ? SN1 : Nucléophile faible, nucléofuge fort, carbocation stable, stérique élevé SN1 : Nucléophile faible, nucléofuge fort, carbocation stable, stérique élevé SN2 : Nucléophile fort, nucléofuge faible, carbocation instable, stérique faible SN2 : Nucléophile fort, nucléofuge faible, carbocation instable, stérique faible NaCN + NaX E SN1 X = Cl X = Br X = I SN2 C.R. 1.3 Facteurs influençant la SN

SN1 ou SN2 ? SN1 : Nucléophile faible, nucléofuge fort, carbocation stable, stérique élevé SN1 : Nucléophile faible, nucléofuge fort, carbocation stable, stérique élevé SN2 : Nucléophile fort, nucléofuge faible, carbocation instable, stérique faible Nu + NaI E SN1 Nu = CN X = I SN2 C.R. 1.3 Facteurs influençant la SN

SN1 ou SN2 ? SN1 : Nucléophile faible, nucléofuge fort, carbocation stable, stérique élevé SN2 : Nucléophile fort, nucléofuge faible, carbocation instable, stérique faible SN2 : Nucléophile fort, nucléofuge faible, carbocation instable, stérique faible Nu + NaI E SN1 Nu = NaSPh Nu = NaN3 Nu = CN SN2 C.R. 1.3 Facteurs influençant la SN

CH3CH2Br 1 CH2=CH2CH2Br 40 MeCO2CH2Br 100 PhCH2Br 120 MeOCH2Br 400
kr du déplacement SN2 par NaOH CH3CH2Br 1 CH2=CH2CH2Br 40 MeCO2CH2Br 100 PhCH2Br 120 MeOCH2Br 400 liens plus longs que normal 1.3.3 Facteurs influençant la SN : le substrat

d+ CH3CH2Br 1 CH2=CH2CH2Br 40 MeO2CCH2Br 100 PhCH2Br 120 MeOCH2Br 400
kr du déplacement par NaOH CH3CH2Br 1 CH2=CH2CH2Br 40 MeO2CCH2Br 100 PhCH2Br 120 MeOCH2Br 400 alors? pourquoi + rapide? charge + est déjà là E charge + se développe d+ contribution importante?? Non. Instable C.R. 1.3.3 Facteurs influençant la SN : le substrat

attention au carbonyle
SN ou autre ? attention au carbonyle 2 sites réactifs a) PhMgBr THF b) H2O NaOEt HOEt 1.3.3 Facteurs influençant la SN : le substrat

attention au carbonyle
SN ou autre ? attention au carbonyle 2 sites réactifs a) LiAlH4 Et2O b) H2O Nucléophile dur Carbonyle réactif NaBH4 HOMe Nucléophile mou Carbonyle peu réactif 1.3.3 Facteurs influençant la SN : le substrat

Quels autres produits auraient pu se former?
Pratique toé ! HI + HOMe + t-BuOH Faites le mécanisme Quels autres produits auraient pu se former? Pourquoi ne se forment-ils pas? + t-BuOBMe2 Me2BBr + MeOBMe2 + HBr MeOH excès PEC1.4 Les mécanismes de la substitution : SN1 ou SN2

SN1 et SN2 sur les cycles SN1 SN2 60º sp3 idéal 109º sp2 idéal 120º
90º 1.3.3 Facteurs influençant la SN : le substrat

SN1 et SN2 sur les cycles ajuste à 120º 90º
Même chose pour SN2 et pour cyclopropane ajuste à 120º E 90º C.R. 1.3.3 Facteurs influençant la SN : le substrat

SN1 et SN2 sur les cycles SN1
ka ~ka >ka E C.R. 1.3.3 Facteurs influençant la SN : le substrat

SN1 et SN2 sur les cycles SN2
<ka ka ~ka E C.R. 1.3.3 Facteurs influençant la SN : le substrat

Pratique toé Expliquez
SN1 E Plus rapide SN1 Plus lent C.R. PEC 1.5 Facteurs influençant la SN : le substrat

Solvant aprotique Solvant protique
non-polaire polaire Solvant aprotique CH2Cl2 Et2O Solvant protique EtOH NH3 H2O 1.3.4 Facteurs influençant la SN : le solvant

SN1 E C.R. Gros effet sans importance petit effet Gros effet
Solvant moins polaire (CH2Cl2, hexane) Solvant plus polaire (AcOEt, DMF) Gros effet E sans importance petit effet Gros effet C.R. 1.3.4 Facteurs influençant la SN : le solvant

Solvants polaires protiques
difficile ponts-H 1.3.4 Facteurs influençant la SN : le solvant

Solvants polaires aprotiques
facile 1.3.4 Facteurs influençant la SN : le solvant

NaOH + H3C-Cl H3C-OH + NaCl
chargé neutre SN2 neutre chargé Solvant moins polaire Solvant polaire protique E petite décélération C.R. 1.3.4 Facteurs influençant la SN : le solvant

NaOH + H3C-Cl H3C-OH + NaCl
chargé neutre SN2 neutre chargé Solvant moins polaire Solvant polaire protique Solvant polaire aprotique E grande accélération petite décélération C.R. 1.3.4 Facteurs influençant la SN : le solvant

Et3N + H3C-Cl H3C-N+Et3 Cl— neutre neutre SN2 chargé
Solvant moins polaire Solvant polaire protique Solvant polaire aprotique E grande accélération grande accélération C.R. 1.3.4 Facteurs influençant la SN : le solvant

NaOH + H3C-NEt3Cl H3C-OH + NaCl + Et3N
chargé chargé SN2 neutre chargé neutre Solvant moins polaire Solvant polaire protique Solvant polaire aprotique E grande décélération grande décélération C.R. 1.3.4 Facteurs influençant la SN : le solvant

Soluble dans l’eau, insoluble dans les solvants organiques
KCN KCN Soluble dans les solvants organiques, insoluble dans l’eau 1.3.5 Facteurs influençant la SN : les transferts de phase

coordination sélective pour les cations
Éthers couronnes coordination sélective pour les cations K+ Na+ Li+ 18-C-6 15-C-5 12-C-4 1.3.5 Facteurs influençant la SN : les transferts de phase

coordination sélective pour les cations
Éthers couronnes coordination sélective pour les cations Li+ Na+ K+ 18-C-6 15-C-5 12-C-4 1.3.5 Facteurs influençant la SN : les transferts de phase

K+ ¯CN K+CN- K+CN- K+CN-
H2O K+CN- CH2Cl2 1.3.5 Facteurs influençant la SN : les transferts de phase

K+ ¯Br K+CN- K+CN- K+CN- K+CN-
H2O K+CN- K+ ¯Br CH2Cl2 1.3.5 Facteurs influençant la SN : les transferts de phase

K+ ¯CN K+Br- K+CN- K+Br- K+Br-
H2O K+Br- CH2Cl2 1.3.5 Facteurs influençant la SN : les transferts de phase

MeI + NaN3  MeN3 + NaI (vitesse relative DMF >100 000 ; H2O = 1)
Pratique toé MeI NaN3  MeN NaI (vitesse relative DMF > ; H2O = 1) PEC 1.6 Facteurs influençant la SN : le solvent

Comment obtenir une vitesse de 20 x 10-5 ML-1s-1 ??
Pratique toé SN1 ou SN2 ?? MeCO2H Me-I NaH dans le THF  MeCO2Me + NaI SN2 PhCH2CH2C(Me)2OH HI dans l'eau  PhCH2CH2C(Me)2I SN1 Comment obtenir une vitesse de 20 x ML-1s-1 ?? CH3CH2Cl + NaI  CH3CH2I + NaCl k = 5 x Lmol-1s-1 SN2 v = k [CH3CH2Cl] x [NaI] 20 x ML-1s-1 = 5 x Lmol-1s-1 [2 ML-1] x [2 ML-1] PEC 1.7 et 1.8 Facteurs influençant la SN : le solvent

Cl-CH2-C(Me)2-CH2-CH2-Cl + NaI (1 équiv.)  ?? Cl-CH2-C(Me)2-CH2-CH2-I
Pratique toé Cl-CH2-C(Me)2-CH2-CH2-Cl + NaI (1 équiv.)  ?? Cl-CH2-C(Me)2-CH2-CH2-I Cl-C(Me)2-CH2-CH2-Cl + H2O (solvant)  ?? HO-C(Me)2-CH2-CH2-Cl PEC 1.9 Facteurs influençant la SN : le solvent

migration H–Br H2O C + A B élimination D + + F + E 1.4 Réactions en compétition avec la SN

E C.R. Petite leçon de diagramme d’énergie F B D E C
1.4 Réactions en compétition avec la SN

Carbocation protostérol I
La nature et les migrations de carbones et d’hydrogènes Carbocation protostérol I Lanostérol Cholestérol 1.4 Réactions en compétition avec la SN

EtONa EtOH + EtOH NaBr 90% 10% 1.4 Réactions en compétition avec la SN

EtONa EtOH + EtOH NaBr 90% 10% F- RO- R2N- R3C- NC- Cl- Br- N3- I- PhS- Forte basicité Forte nucléophilie Br- F- Placez les nucléophiles/bases sur l’échelle R2N- Cl- NC- I- PhS- N3- R3C- 1.4 Réactions en compétition avec la SN

EtONa EtOH + EtOH NaBr 90% 10% EtONa EtOH Attention ! + EtOH NaBr 0% 100% Faites une prédiction EtONa EtOH + EtOH NaBr 3% 97% Faites une prédiction 1.4 Réactions en compétition avec la SN

Quels autres produits auraient pu se former?
Pratique toé t-BuOK t-BuOH + 65% 15% Quels autres produits auraient pu se former? Expliquez la sélectivité observée Expliquez la différence avec la réaction ci-dessous. H2O + 55% 25% PEC 1.9 Facteurs influençant la SN : le solvent

(mélanome, cervicale et pulmonaire)

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