Avec le soutien institutionnel de

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1 Avec le soutien institutionnel de
ASH L’équipe de rédaction Stéphane LEPRETRE Centre Henri Becquerel (Rouen) Anne-Sophie MICHALLET Centre Léon-Bérard (Lyon) Loïc YSEBAERT Institut Universitaire du Cancer – Oncopole (Toulouse) Avec le soutien institutionnel de

2 LLC 1ère ligne www.hemato-news.com

3 Association FC GA + ibrutinib en 1ère ligne chez les patients mutés IGHV sans mutation TP53 (1)
Etude de phase II en première ligne de traitement Patients avec une LLC et un statut IGHV muté Bénéficiant de l’association IFC + GA101 Sans del17p ni mutation TP53 Patients fit pouvant bénéficier de ce traitement Schéma de l’étude IFCG 3 cycles RC/RCi et MRDneg RP ou MRDpos Ibrutinib + obinutuzumab (iG) 3 cycles, puis ibrutinib 6 cycles Ibrutinib + obinutuzumab (iG) 9 cycles Après 12 cycles Si MRDneg  stopper ibrutinib Si MRDpos  continuer ibrutinib jusqu’à progression ASH 2017 – Jain N, abstract 495

4 Association FC GA + ibrutinib en 1ère ligne chez les patients mutés IGHV sans mutation TP53 (2)
36 patients inclus et évalués 32 ont bénéficié de 3 cycles de iFCGA Suivi médian de 13,6 mois Age médian de 60 ans, 47 % de Rai III/IV Après 3 cycles de iFCGA (n = 32) [%] MO MRDneg [%] ORR 32 (100) 28/32 (87) RC/RCi RP 14 (44) 18 (56) 14/14 (100) 14/18 (78) Taux de RC = 44 % ; MO MRDneg = 87 % ASH 2017 – Jain N, abstract 495

5 11 % fibrillation atriale
Association FC GA + ibrutinib en 1ère ligne chez les patients mutés IGHV sans mutation TP53 (3) Toxicités 68 % neutropénies de grade 3-4 42 % thrombopénies de grade 3-4 14 % neutropénies fébriles 3 % pneumocystoses 11 % fibrillation atriale Réductions de doses non négligeables 50 % de réduction de doses pour FC 39 % de réduction de doses pour ibrutinib ASH 2017 – Jain N, abstract 495

6 Jusqu’à progression / toxicité
Etude de phase II multicentrique associant ibrutinib + FCR chez les patients jeunes atteints de LLC en première ligne = iFCR (1) Hypothèse de travail : iFCR peut augmenter le taux de RC avec MO MRD négative dans un but de guérison Objectif principal : taux de RC avec MRD négative dans la moelle 2 ans après la fin du traitement par FCR Stratégie proposée Ibrutinib Ibrutinib + FCR 1 semaine Jusqu’à 6 cycles Jusqu’à progression / toxicité ASH 2017 – Davids M, abstract 496

7 Etude de phase II multicentrique associant ibrutinib + FCR chez les patients jeunes atteints de LLC en première ligne = iFCR (2) 35 patients Age médian de 55 ans 64 % non mutés 11 % del17p 60 % stade Rai III-IV Données de tolérance EI sévères : pneumonies, neutropénies fébriles Myalgies, arthralgies : 11% Saignements : 11 % Infections de grade 3 : 15 %  37 % RC MRD négative dans la moelle ASH 2017 – Davids M, abstract 496

8 Résultats préliminaires de l’essai ICLL07 du FILO chez les patients atteints de LLC en première ligne Essai de phase II, explorant une épargne de chimiothérapie en traitement d’induction (obinutuzumab et ibrutinib), suivie d'une stratégie conduite par la MRD chez des patients atteints de LLC en première ligne M1 M6 M9 M16 M12 Evaluation 2 Evaluation 1 - Clinique - CT-scan - BOM - MRD sang et moelle Inclusion - Binet stage A/B active ou C - Absence de del 17p ou mutation TP53 - CIRS ≤ 6 - Fonction rénale normale - Apte à recevoir FC GAI RP ou RC avec MO MRD ≥ 0,01 % Partie 1 RC avec MO MRD < 0,01 % Partie 2 FC+GA101 q4sem. x 4 Ibrutinib 420 mg/j Ibrutinib 420 mg/j (dès J3) GA mg x 8 Ibrutinib 420 mg/j (6 mois) ASH 2017 – Michallet AS, abstract 642

9 Etude ICLL07 : objectifs et méthode
Critère principal de jugement : taux de RC avec MRD dans la moelle < 0,01 % à J1 M16 Objectif principal : démontrer que cette stratégie expérimentale conduit à 30 % de RC (selon les critères IWCLL 2008) avec MRD dans la moelle osseuse (CFM 8 couleurs) < 0,01 % à J1 M16 Objectifs secondaires PFS, EFS, TTNT, OS CR avec MRD < 0,01 % dans la moelle osseuse à J1 M9 Sécurité de cette stratégie expérimentale ASH 2017 – Michallet AS, abstract 642

10 Etude ICLL07 : patients et caractéristiques (n = 135)
Age, ans (intervalle) 62 (35-80) Sexe, n (%) (homme/femme) 89 / 46 ECOG (0/1/2), n (%) 84 (62 %) / 50 (37 %) / 1 (0,7 %) Lymphocytes, g/l (médiane, intervalle) 75,4 (2,33-433) Hb, g/dl (médiane, intervalle) 12,65 (6,5-16,5) Plaquettes, g/l (médiane, intervalle) 152 (49-444) STADE BINET, n (%) A avec maladie active B C 9 (7 %) 91 (67 %) 35 (26 %) STATUT MUTATIONNEL IGHV, n (%) Muté Non muté 52 (43 %) 70 (57 %) CYTOGENETIQUE 11q del, n (%) 13q del, n (%) Trisomie 12, n (%) Caryotype complexe (n = 78), n (%) 25 (20 %) 53 (51 %) 22 (22 %) 10 (13 %) β2 microglobuline, médiane (intervalle) mg/l 3,6 (1,5-7,48) Cl créatinine (Cockcroft), médiane (intervalle) ml/min 81,50 (42-173,5) ASH 2017 – Michallet AS, abstract 642

11 135 patients inclus 100 premiers patients évaluables
Etude ICLL07 : résultats 135 patients inclus 100 premiers patients évaluables Evaluation M9 97 patients ORR = 100 % RC = 38 % MO MRD < 0,01 % = 13,4 % Non évaluables (n = 3) 1 décès à M8 (mort subite) 1 décès à M7 (chute accidentelle) 1 syndrome coronarien aigu à J1 cycle 1 MO MRD MRD < 0,01 % (n = 13) MRD ≥ 0,01 % (n = 84) RC 6 32 RP 7 52 ASH 2017 – Michallet AS, abstract 642

12 Etude ICLL07 : tolérance (1)
92 % des patients ont reçu les 8 perfusions prévues d'obinutuzumab (partie I de l’étude) Ibrutinib La dose d’ibrutinib a été réduite chez 4 patients (4 %) L’ibrutinib a été interrompu de façon permanente chez 3 patients en raison des EI (fibrillation auriculaire, flutter auriculaire, neutropénie G3) 57 % des patients ont présenté, au moins, une toxicité G3-4 durant les 6 cycles de GA-I Toxicité hématologique : neutropénie (24 % G3-4), anémie (6 % G3-4), thrombocytopénie (31 % G3-4) IRR principalement survenue au cycle 1 à J1 : 69,5 % (8 % G3-4) ASH 2017 – Michallet AS, abstract 642

13 Etude ICLL07 : tolérance (2)
37 EI graves observés (24 en relation avec le traitement) Cardiovasculaires (n = 5) 1 hypertension (G3), 2 flutters auriculaires (G2-3), 2 fibrillations auriculaires (G3) Hématologiques (n = 4) 3 neutropénies fébriles (G4), 2 neutropénies (G3) Hémorragiques (n = 3) 1 hémoptysie (G3), 1 kyste hémorragique rénal (G3), 1 hémorragie cérébrale (G4) Autres (n = 8) 3 syndromes de lyse tumorale (G3) 1 diarrhée (G3), 1 vomissement (G3) 1 douleur sévère (G3) 1 diabète (G2) 1 élévation des enzymes hépatiques (G3) 1 méningite avec CIVD (G3) 1 pneumonie (G4) 2 décès (une mort subite, une chute accidentelle) ASH 2017 – Michallet AS, abstract 642

14 Etude ICLL07 : conclusion
La combinaison GA101 et ibrutinib chez des patients fit atteints de LLC en première ligne est associée à : ORR : 100 % Un taux de RC : 38 % (indépendamment du statut mutationnel de l'IGHV) 13 % MO MRD < 0,01 % Une toxicité acceptable Finalement, 94 % des patients ont reçu 4 cycles d'immuno-chimiothérapie pour augmenter le taux de RC avec MRD indétectable ASH 2017 – Michallet AS, abstract 642

15 Phase 1b venetoclax – obinutuzumab dans la LLC en 1ère ligne (1)
Schéma A (n = 6) Schéma D (n = 6) Schéma B Extension /tolérance 400 mg (n = 20) G Schéma B : G suivi par VEN C1J1 20 mg 50 mg 100 mg 200 mg 400 mg C2J1 C3J1 VEN 5 semaines Augmentation des doses mg/j 12 mois de traitement (identique au schéma A) G = obinutuzumab ; VEN = venetoclax 1L Schéma de l’étude ASH 2017 – Flinn IW, abstract 0430

16 Phase 1b venetoclax – obinutuzumab dans la LLC en 1ère ligne (2)
Caractéristiques Total (n = 32) Âge médian, ans (intervalle) 63 (47-73) Homme, n (%) 20 (63) ECOG score, n (%) 0 1 16 (50) 16 (50) Stade Rai, n (%) 0 I/II III/IV non connu 0 8 (25) 18 (56) 6 (19) Clairance de la créatinine, n/N (%) > 50 à ≤ 80 ml/min > 80 ml/min 14/31 (45) 17/31 (55) Caractéristiques Total (n = 32) Risque SLT, n (%) Faible Intermédiaire Elevé 2 (6) 23 (72) 7 (22) Cytogénétique, n/N (%) del(17p) del(11q) trisomie 12 normal del(13q) 5/29 (17) 6/29 (21) 1/29 (3) 11/29 (38) Mutation TP53 , n/N (%) 5/26 (19) IGHV non muté, n/N (%) 16/27 (57) Béta-2 microglobuline, n/N (%) ≥ 3,5 mg/ml 19/32 (59) CD38 positif, n/N (%) 12/25 (48) ASH 2017 – Flinn IW, abstract 0430

17 Phase 1b venetoclax – obinutuzumab dans la LLC en 1ère ligne (3)
Toxicités notables : neutropénie grade 3-4 = 53 % Réponse PFS 18 mois : 90,5 % La majorité des patients obtient une MRD moelle négative Réponse, n (%) ORR RC/RCi RP 1L patients (n = 32) 32 (100) 23 (72) 9 (28) Cytogénétique (n = 29) del(17p) [n = 5] del(11q) [n = 6] Trisomie 12 [n = 6] Pas d’anomalie [n = 1] del(13q) [n = 11] 5 (100) 6 (100) 1 (100) 11 (100) 3 (60) 5 (83) 7 (64) 2 (40) 1 (17) - 4 (36) Selon IGHV (n=27) Muté [n = 11] Non muté [n = 16] 16 (100) 9 (82) 11 (69) 2 (18) 5 (31) 19 75 6 74 9 17 22 78 20 40 60 80 100 Patients (%) Tous (n = 32) RC/RCi (n = 23) RP (n = 9) Non déterminé Positif (> 10-4) Négatif (< 10-4) ASH 2017 – Flinn IW, abstract 0430

18 Phase 1b venetoclax – obinutuzumab dans la LLC en 1ère ligne (4)
100 17 70 7 9 91 3 6 13 72 Tous (n = 32) ≥ 3 mois (n = 27) Mois après dernière dose de GA (n = 32) 10 20 30 40 50 60 80 90 Patients (%) 12 Négatif (< 10-4) Positif (> 10-4) Discontinu Donnée manquante 100 % des patients ont obtenu une MRD négative dans le sang à un moment dans l’étude La négativité de la MRD persiste après la fin du traitement ASH 2017 – Flinn IW, abstract 0430

19 Acalabrutinib + obinutuzimab dans la LLC : phase 1b/2 ACE-CL 003 (1)
Acalabrutinib, nouvel inhibiteur BTK, plus sélectif, permettant moins d’effet « off-target » que l’ibrutinib 19 patients 1ère ligne, 26 patients R/R Objectif principal : ORR Acalabrutinib 100 mg 2/j jusqu’à évolution + obinutuzumab 1000 mg 8 doses Suivi médian : 2 ans ASH 2017 – Woyach J, abstract 432

20 Acalabrutinib + obinutuzimab dans la LLC : phase 1b/2 ACE-CL 003 (2)
Caractéristiques des patients 1ère L (n = 19) R/R (n = 26) Age médian, ans (intervalle) 61 (42-75) 63 (42-76) Homme, n (%) 11 (58) 21 (81) ECOG PS < 1, n (%) 19 (100) 26 (100) Bulky > 5 cm, n (%) 10 (53) 13 (50) Stade Rai III-IV, n (%) 7 (27) B2-microglobuline > 3 mg/l, n (%) 13 (68) 17 (65) Histologie, n (%) LLC Lymphome lymphocytique 18 (95) 1 (5) Cytogénétique, n/n (%) del(17p) del(11q) IGHV non muté caryotype complexe 4/18 (22) 5/18 (28) 9/17 (53) 8/19 (42) 5/26 (19) 9/26 (35) 17/26 (65) 14/25 (56) ASH 2017 – Woyach J, abstract 432

21 Acalabrutinib + obinutuzimab dans la LLC : phase 1b/2 ACE-CL 003 (3)
Réponse Suivi médian : 2 ans Toxicités notables Très peu de grade 3-4 1 FA Pas d’hémorragie > grade 3 Réponse acalabrutinib + obinutuzumab 1ère L (n = 19) R/R (n = 26) ORR (RC + RP), n (%) 18 (95) 24 (92) Meilleure réponse, n (%) RC RP RPL Inconnu 3 (16) 15 (79) 1 (5) 2 (8) 22 (85) Temps médian jusqu’à réponse > RP, mois Temps médian jusqu’à RC, mois 2,8 10,2 12,9 SSP médiane, mois SSP à 18 mois, % NA 94,4 95,2 ASH 2017 – Woyach J, abstract 432

22 Venetoclax – ibrutinib dans la LLC en rechute : l’expérience anglaise (CLARITY) [1]
50 premiers patients inclus, analysés (essai en cours) Objectif principal : MRD moelle négative à 12 mois 8 semaines d’ibrutinib, puis ajout de venetoclax pendant maximum 24 mois (escalade de dose) Arrêt association à M14 si MRD moelle négative à 6 mois d’association Arrêt association à 26 mois si MRD moelle négative à 12 mois d’association Poursuite ibrutinib après 24 mois d’association si MRD moelle positive Caractéristiques Patients (n = 54) Genre (homme / femme) 37 (69 %) / 17 (31 %) Age (médiane, intervalle) 64 ( ) Stade de binet (A / B / C) 11 (20 %) / 18 (33 %) / 21 (39 %) Bulky ≥ 5 cm 4 (8 %) ECOG (0 / 1 / 2) 32 (59 %) / 18 (33 %) / 3 (6 %) IGVH (muté / non muté) / VH3-21 / échec) 10 (19 %) / 40 (74 %) / 3 (6 %) / 1 (2 %) del(17p) 10/51 (20 %) del(11q) [sans del(17p)] 13/51 (25 %) Nombre médian de ligne de traitement (médiane, intervalle) 1 (1 - 6) - Ayant reçu FCR ou BR 44/54 (81 %) - Rechute > 36 mois sous BR ou FCR 24/54 (44 %) - Ayant reçu idelalisib 11/54 (20 %) ASH 2017 – Hillmen P, abstract 428

23 Venetoclax – ibrutinib dans la LLC en rechute : l’expérience anglaise (CLARITY) [2]
50 premiers patients inclus, analysés (essai en cours) Objectif principal : MRD moelle négative à 12 mois 8 semaines d’ibrutinib, puis ajout de venetoclax pendant maximum 24 mois (escalade de dose) Arrêt association à M14 si MRD moelle négative à 6 mois d’association Arrêt association à 26 mois si MRD moelle négative à 12 mois d’association Poursuite ibrutinib après 24 mois d’association si MRD moelle positive Caractéristiques Patients (n = 54) Age (médiane, intervalle) 64 ( ) Stade de Binet (A / B / C) 20 % / 33 % / 39 % IGVH non muté 74 % del(17p) 20 % Nombre médian de lignes de traitement (médiane, intervalle) 1 (1 - 6) - Ayant reçu FCR ou BR 81 % - Rechute > 36 mois sous BR ou FCR 44 % - Ayant reçu idelalisib ASH 2017 – Hillmen P, abstract 428

24 Venetoclax – ibrutinib dans la LLC en rechute : l’expérience anglaise (CLARITY) [3]
Toxicités notables : troubles digestifs / douleurs musculaires / rash cutanés / hémorragie / neutropénie Surtout grade 1-2 sauf neutropénie (22 cas de grade 3-4) Réponses selon IWCLL à 8 mois (6 mois I + V) Réponses selon MRD : MRD moelle à 8 mois (6 mois I + V) No. RC RCi RP ORR Tous 38 15 (39 %) 3 (8 %) 20 (53 %) 38 (100 %) FCR/BR rechute < 36 mois 17 9 (53 %) 2 (12 %) 6 (35 %) 17 (100 %) Ayant reçu idelalisib 7 3 (43 %) 4 (57 %) 7 (100 %) Tous à M8 Sang MRD négative Moelle MRD négative Moelle normale Tous 15/38 (37 %) 12/38 (32 %) 32/38 (84 %) FCR/BR rechute < 36 mois 9/17 (52 %) 7/17 (41 %) 16/17 (94 %) Ayant reçu idelalisib 4/7 (57 %) 3/7 (43 %) 7/7 (100 %) ASH 2017 – Hillmen P, abstract 428

25 Venetoclax – ibrutinib dans la LLC en rechute : l’expérience anglaise (CLARITY) [4]
Sang + moelle MRD 20 40 60 80 100 PRE (n = 42) S8 (n = 42) M4 (n = 42) M5 (n = 40) M8 (n = 40) > 10 % % 0,1 -1 % 0,01 - 0,1 % MRD4 (0,001 % - 0,01 %) MRD5 (< 0,001< %) Patients (%) Venetoclax Ibrutinib Moelle Sang ASH 2017 – Hillmen P, abstract 428

26 Venetoclax-ibrutinib dans la LLC Expérience américaine (1)
Phase II, 77 premiers patients 37 R/R, 40 1L (avec au moins 1 de ces critères : del(17p), del(11q), IGHV non muté, > 65 ans) Objectif principal : RC / RCi 3 mois d’ibrutinib, puis ajout de venetoclax pendant 24 mois (avec escalade de dose), puis poursuite de l’ibrutinib jusqu’à progression N (%) ou médiane (intervalle) R/R (n = 37) 1L (n = 40) Age 59 (32-76) 64,5 (35-82) Genre, homme 30 (81) - FISH del(17p) 11 (30) 7 (18) del(11q) 14 (38) 10 (25) Trisomie 12 5 (14) 5 (12) Pas d’anomalie 2 (5) del(13q) 13 (33) Mutation IGVH Non muté Muté 27/31 (87) 4/31 (13) 30/37 (81) 7/37 (19) Caryotype Caryotype complexe Diploïde 5/29 (17) 10/29 (34) 6/39 (15) 16/39 (41) Mutations TP53 NOTCH1 SF3B1 10/32 (31) 3/32 (9) 7/32 (22) 7 (18) 14 (35) 11 (28) ZAP-70, ≥ 20 % ou IHC+ 21/27 (78) 33 (83) CD38, ≥ 30 % 22/36 (61) 23 (58) ASH 2017 – Jain N, abstract 429

27 Venetoclax-ibrutinib dans la LLC Expérience américaine (2)
Phase II, 77 premiers patients 37 R/R, 40 1L (avec au moins 1 de ces critères : del(17p), del(11q), IGHV non muté, > 65 ans) Objectif principal : RC / RCi 3 mois d’ibrutinib, puis ajout de venetoclax pendant 24 mois (avec escalade de dose), puis poursuite de l’ibrutinib jusqu’à progression R/R (n = 37) 1L (n = 40) Âge, médiane (intervalle) 59 (32-76) 64,5 (35-82) Genre, homme, n (%) 30 (81) - FISH, n (%) Del(17p) Del(11q) Trisomie 12 Pas d’anomalie Del(13q) 11 (30) 14 (38) 5 (14) 2 (5) 7 (18) 10 (25) 5 (12) 13 (33) Mutation IGVH, n (%) Non muté Muté 27/31 (87) 4/31 (13) 30/37 (81) 7/37 (19) Caryotype, n (%) Caryotype complexe Diploïde 5/29 (17) 10/29 (34) 6/39 (15) 16/39 (41) Mutations, n (%) TP53 NOTCH1 SF3B1 10/32 (31) 3/32 (9) 7/32 (22) 7 (18) 14 (35) 11 (28) ASH 2017 – Jain N, abstract 429

28 Venetoclax-ibrutinib dans la LLC Expérience américaine (3)
Suivi court : < 12 mois Toxicités notables : 44 neutropénies grade 3-4, + toxicité ibrutinib Réponse : 1L Réponse : R/R 3 97 61 39 21 25 75 45 80 20 100 10 30 40 50 60 70 90 3 mois IBR 3 mois VEN + IBR 6 mois VEN + IBR 9 mois VEN + IBR 12 mois VEN + IBR 100 3 91 42 58 8 31 69 13 77 23 15 20 80 40 10 30 50 60 70 90 3 mois IBR 3 mois VEN + IBR 6 mois VEN + IBR 9 mois VEN + IBR 12 mois VEN + IBR PR % RC / RCi % MO MRD neg % ASH 2017 – Jain N, abstract 429

29 LNH folliculaire www.hemato-news.com

30 La cellule de LF : pas juste une cellule « bloquée » en maturation
LZ : light zone : zone claire du CG DZ : dark zone : zone sombre du CG Tri par FACS Identification of human germinal center light and dark zone cells and their relationship to human B-cell lymphomas Victora*, Dominguez-Sola* et al. Blood 2012. ≈ ≈ Centre germinatif (CG) de LNH folliculaire CG normal Cellules centre germinatif normal : synchronisées Cellules de LF : Désynchronisées Phénotype ≠ Analyse pseudotime : modèle d’analyse du continuum des signatures transcriptomiques correspondant aux différents états de maturation de cellules du CG Conclusion : les cellules de LF sont un type de cellules ≠ des cellules du GC ; la plupart des gènes du CG sont retrouvés, mais pas exprimés au même moment dans les mêmes cellules) ASH 2017 – Milpied N, abstract

31 Actualisation PRIMA : souvenirs souvenirs …
Suivi long terme n = 607 / 1 018 Survie sans rechute Survie sans nouveau traitement POD24 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 Médiane : 4,1 ans Médiane : 10,5 ans p < 0,0001 HR = 0,61 (IC 95 % : 0,52 - 0,73) Rituximab Observation Années Survie sans progression 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 p < 0,0001 HR = 0,66 (IC 95 % : 0,55 - 0,78) Années Survie sans progression Rituximab Observation Médiane : NR Médiane : 6,6 ans Evènements indésirables (EI) Observation (n = 508) Rituximab maintenance (n = 501) Toxicité grade 3-5, infections grade 2-5 infections, et SAE 194 (38 %) 285 (57 %) EI Grade 3-4 86 (17 %) 122 (24 %) SAE 68 (13 %) 106 (21 %) Nombre de décès 86 (16 %) 84 (17 %) EI mortels 3 (< 1 %) 8 (2 %) Estimation SSP 10 ans : 51 % vs 35 % Guérison ?? ASH 2017 – Salles G, abstract 486

32 POD24*: un facteur pronostique incontournable dans le LF en 1L
(*Progression Of Disease avant 24 mois) POD24 et SG dans PRIMA POD24 et SG dans FLASH 13 études poolées, pts 1,0 Pas de progression précoce Progression précoce 2 3 4 6 8 9 10 0,2 0,4 0,6 0,8 Probabilité de survie 5 7 Années p < 0,0001 Pas de POD24 POD24 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 Probabilité de survie p < 0,0001 Années Echecs à 18 mois après randomisation (POD24) Observations R-maintenance 144 (28 %) 83 (16 %) Médiane de SG des patients ayant progressé avant 24 mois = 7-8 ans… Problème : il faut traiter le malade pour savoir s’il est de mauvais pronostic Question : comment prédire la progression précoce ? ASH 2017 – Casulo C, abstract 412 ; Salles G, abstract 486 ; Bachy E, abstract 413

33 Facteurs prédictifs de la POD24
Haut risque M7-FLIPI 61 % POD24 20 % classés à risque sans POD24 POD24 PI (prognostic index) 3 gènes M7-FLIPI et clinique Plus sensible, moins précis Gene Expresion profiling (Nanostring) PRIMA / Mayo / UI / Barcelone Signature de 23 gènes prédit la SSP Score élevé : signature “centroblastes”, enrichi en patients POD24 0,5 0,0 -0,5 Clinique Mutation de gènes 0,8 Haut risque Risque faible FLIP1bgh ECOG > 1 EP3000 FOX01 CREBBP CARD11 MEF28 ARD1A EZH2 0,25 0,50 0,75 1,0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 Haut risque : SSP médiane 3,1 ans Bas risque : SSP médiane 10,8 ans Probabilité SSP Mois ASH 2017 – Casulo, abstract 412 ; Huet S, ICML2017, et Lancet Oncology in press

34 POD24 dans GALLIUM : R-chimio versus GA-chimio dans le LF en 1L
POD24 : bras R vs GA SSP et POD dans les 24 mois après randomisation pour chaque bras de traitement Survie globale POD24 1 2 3 4 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 Années Probabilité de survie HR : 12,2 (IC 95 % : 5,6 - 26,5) SG à 2 ans : 82,4 % POD24 vs 98,2 % noPOD24 GA-chimio R-chimio GA-chimio R-chimio SSP à 24 mois 71 (12 %) 107 (18 %) POD à 24 mois 57 (9 %) 98 (16 %) Décès non liés à la progression 14 (2 %) 9 (1 %) 16 % de POD24 dans le bras R-chimio + R maintenance (comme PRIMA)  Réduire le risque relatif de POD24 devient-il un critère de choix de traitement ? ASH 2017 – Launonen A, abstract 1490

35 Actualisation PRIMA : raison garder …
Survie globale (depuis la randomisation) Causes de décès 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0 Probabilité de survie globale Années p = 0,795 HR : 1,04 (IC 95 % : 0,77 - 1,40) Observation R-maintenance 80 % Estimation de survie globale à 10 ans Observation (n = 513) Rituximab maintenance (n = 505) Nombre de décès 84 88 Lymphome 38 39 Autres 46 49 Second cancer 24 6 LAM/SMD 7 2 Infection 11 Cardiovasculaire 4 8  Pas d’avantage de survie  Les 16 % de patients POD24 sont difficilement rattrapés…  Attention à ne pas surestimer les comparaisons de protocoles basées juste sur la SSE ou la POD24  Attendre les données de survie globale ASH 2017 – Salles G, abstract 486

36 Schéma de l’étude (40 LF en 1L)
L’avenir est-il dans les inhibiteurs de checkpoint immunitaires : GA-benda-PDL1 ? (1) Schéma de l’étude (40 LF en 1L) 75 % de RC TEP- Maintenance 24 mois ou jusqu’à PD G 1000 mg i.v. Benda 90 mg/m² i.v. Atezo 840 mg i.v. Induction (6 mois) Cycle 1 Cycle 2-6 J1 J2 J15 J8 qmo Q2 mo n (%) Lugano 2014 IRC INV ORR 34 (85) 38 (95) RV 30 (75) RP 4 (10) Stable PD Non évaluable 2 (5) Tolérance : 17 % d’immune-related AEs (1 myocardite mortelle) Attendre encore un peu… ASH 2017 – Younes A, abstract 481

37 Schéma de l’étude (40 LF en 1L)
L’avenir est-il dans les inhibiteurs de checkpoint immunitaires : GA-benda-PDL1 ? (2) Schéma de l’étude (40 LF en 1L) 75 % de RC TEP- Maintenance 24 mois ou jusqu’à progression GA 1000 mg i.v. Benda 90 mg/m² i.v. Atezo 840 mg i.v. Induction (6 mois) Cycle 1 Cycle 2-6 J1 J2 J15 J8 / mois /2 mois n (%) Lugano 2014 Centralisé Investigateur ORR 34 (85) 38 (95) RC 30 (75) RP 4 (10) Tolérance : 17 % d’immune-related AEs (1 myocardite mortelle) Attendre encore un peu… ASH 2017 – Younes A, abstract 481

38 Biologie LLC www.hemato-news.com

39 Biologie de la LLC : les grands messages de l’ASH 2017 (1)
Le profil de méthylation de l’ADN dans les cellules leucémiques est pronostique de la survie Intérêt de sélectionner les données biologiques des patients longs répondeurs (Chaligne R, abstract 55 / Strefford JC, abstract 056) Plus il y a de clones ou de sous-clones dans la LLC, moins bonnes seront les survies Mais dans la proportion de cellules dites « non leucémiques », plus il y a de cellules « oligoclonales », moins bonnes seront les survies (Bagnara D, abstract 054) Certaines mutations activatrices de gènes d’intérêt auraient un impact négatif sur la survie des patients atteints de LLC MAPK-ERK (Blakemore S, abstract 0259) BRAF et/ou BIRC3 pour les patients traités par FCR (Diop F, abstract 0260) ASH 2017 – CLL biology

40 Biologie de la LLC : les grands messages de l’ASH 2017 (2)
Les mutations BIRC3 et BRAF impactent négativement sur la SSP des patients traités par FCR 2 4 6 8 10 12 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 Survie sans progression Années IGHV muté Modèle hiérarchique IGHV non muté ou del11q TP53 BIRC3 ou BRAF p < 0,0001 n = 112 ASH 2017 – Diop F, abstract 260

41 Biologie de la LLC : les grands messages de l’ASH 2017 (3)
Résistance à l’ibrutinib en dehors des mutations BTK et PLC2 Ratio Bax/Bcl2 bas et NOTCH1 muté impactent négativement la survie des patients traités par ibrutinib (Del Poeta G, abstract 0261) Résistance au venetoclax Peu de données fiables pouvant expliquer les résistances Quelques données in vitro sur l’association d’anti-Bcl2 (Eldering E, abstract 0262) Plus de mutations géniques si résistance clinique au venetoclax Exemple : mutation BRAF et PD-L1 (1 seul patient) ; délétion CDKN2A (Frenzel LP, abstract 0263) ASH 2017 – CLL biology

42 CD4 post-FCR : la MRD du pauvre ?
162 patients (Toulouse, Bordeaux) : étude rétrospective du taux de CD4 3 mois après la fin des cycles (EOT) de FCR Un taux de CD4 > 200/mm3 corrélé avec une SSP et SG plus courtes Relation taux de CD4 / infection : aucun lien, en revanche le taux de NK est protecteur des infections opportunistes 9 24 36 48 60 72 84 96 108 120 0,25 0,50 0,75 1,00 Mois Survie sans progression p < 0,001 < 10-4 > 10-2 MRD EOT 9 24 36 48 60 72 84 96 108 120 0,25 0,50 0,75 1,00 Mois Survie sans progression HR = 2,28 p = 0,002 < 200 > 200 CD4 EOT ASH 2017 – Gauthier M, abstract 1731

43 CAR T-cell : comment faire encore mieux ?
CD19 CAR T-cell > 80 % réponse LAL B / > 40 % LLC, LNH BDGC Co-stimulation CD28 Auto ou allogénique AMM américaine LNH et LAL-B Eviter la déplétion lymphocytaire B Rediriger les lymphocytes T vers les chaines   des Ig Même efficacité que CD19 ? Cibler les cellules CD19 faibles ou négatives Anti CD30 / anti CD22 Voire co-expression, co-administration, bi-spécifique CD19 + CD22 / CD19 + CD20 / ou plus ++ Meilleure lymphodéplétion Fludarabine > bendamustine Utiliser des cellules NK plutôt que des lymphocytes T CAR T-cell Targeting Element single-chain variable fragments (scFvs) Spacer Transmembrane Domain Costimulatory Domain (e.g. CD28 or 4-1BB) CD3ϛ Essential signaling domain ASH 2017 – Comité scientifique sur les hémopathies lymphoides Dotti / Turtle/ Mackall

44 Toxicités ibrutinib www.hemato-news.com

45 Waldenström : pas d’arrêt intempestif de l’ibrutinib
Expérience de Boston : 50 / 63 patients avec des pauses d’ibrutinib (médiane : 6 j) Tous patients MYD88MUTCXCR4WT MYD88MUTCXCR4MUT 12 24 36 48 60 20 40 80 100 Mois Survie sans progression (%) p = 0,01 1-7 jours : NR ≥ 8 jours : 47,8 mois 12 24 36 48 60 20 40 80 100 Mois Survie sans progression (%) p = 0,03 1-7 jours : NR ≥ 8 jours : 20,5 mois 12 24 36 48 60 20 40 80 100 Mois p = 0,005 1-7 jours : NR ≥ 8 jours : 36,1 mois Survie sans progression (%) Seuil : 1 semaine Les pauses > 7 j font courir au patient un risque de progression quel que soit le profil moléculaire (MYD88/CXCR4) 51 arrêts / 183 patients (25 % à 2 ans) : les patients qui ont un rebond IgM (+ 25 %) à l’arrêt de l’ibrutinib ont de meilleures réponses au traitement suivant ASH 2017 – Gustine J, abstract 4051 et 802

46 Revue systématique des infections chez les patients atteints de LLC traités par ibrutinib (1)
Etude rétrospective monocentrique (Ohio State University) sur 566 patients ayant reçu de l’ibrutinib 73,4 % LLC Patients ayant reçu en moyenne 3 lignes En monothérapie dans 69 % des cas Durée médiane d’exposition estimée à presque 2 ans Suivi médian de moins de 3 ans Prophylaxie antivirale 78,6 %, PjP 44,9 % et antifongique 11,5 % (surtout fluconazole) 4,1 % d’IO sur un temps médian de survenue de 4,7 mois Incidence cumulée à 6 mois estimée à 2,3 % puis à 5 ans à 4,7 % Facteurs prédictifs de survenue d’IO (analyse multivariée) Diabète, hépatopathies, plus de 3 lignes de traitement Mais pas le nombre de CD4 ou le taux d’Ig, ni le nombre de PNN ASH 2017 – Rogers AR, abstract 830

47 Infections opportunistes
Revue systématique des infections chez les patients atteints de LLC traités par ibrutinib (2) * 2 mucormycoses, 3 aspergilloses Aspergillose pulmonaire invasive probable Infections invasives prouvées* Cryptococcose disséminée Blastomycose disséminée Histoplasmose disséminée LEMP BK virus Pneumopathie à Mycobacterium avium Choriorétinite à Toxoplasma 100 75 50 25 9 (39,1 %) 5 (21,7 %) 2 (8,7 %) 1 (4,3 %) Infections opportunistes % ASH 2017 – Roger AR, abstract 830

48 Revue systématique des infections chez les patients atteints de LLC traités par ibrutinib (3)
Revue systématique de tous les évènements infectieux des études prospectives (3 études dont une phase 3) portant sur l’ibrutinib dans la LLC Ibrutinib seul Combinaison Toutes infections 58 % 52 % Infections de grade 3-4 26 % 22 % Infections de grade 5 2 % Toutes pneumonies 21 % 17 % Pneumonies grade 3-4 13 % 8 % Pneumonies grade 5 Tous événements de grade 5 10 % 6 % ASH 2017 – Tillman B, abstract 3460

49 Liée à l’impact de l’ibrutinib sur l’immunité innée
Revue systématique des infections chez les patients atteints de LLC traités par ibrutinib (4) Infections opportunistes Cas Aspergilloses 14 Cryptococcose 1 Cytomegalovirus Histoplasmose Listeriose Mycobacterium avium, foie Mycobacterium tuberculosis, SNC Nocardiose Pneumocystoses 6 Varicelle zona 15 Liée à l’impact de l’ibrutinib sur l’immunité innée Atteinte des fonctions T (TH2), macrophagiques et PNN Ibrutinib B-lymphocytes T-lymphocytes Macrophages Monocytes Neutrophiles BCR BTK Anti-tumor effect, apoptose TCR ITK Th2 response Fungal immunity TLR9 Innate immunity Phagocytosis FcγR TNα, IL-1β IL-6 TREM-1 Oxidative burst, Activation Un nombre certain d’infections opportunistes plus spécifiquement des cas d’aspergilloses…. ASH 2017 – Tillman B, abstract 3460

50 LNH zone marginale

51 LNH de la zone marginale : nouveautés
Lymphome splénique de la zone marginale (SMZL) 1/ Chirurgie (impact péjoratif NOTCH2) 2/ RTX, R-benda (essai BRISMA) Lymphome de la zone marginale ganglionnaire (NMZL) 1/ Radiothérapie sur les lésions isolées 2/ R-chimio, (R-lenalidomide) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Survie sans progression (%) Années Avec maintenance Sans maintenance 7 ans - SSP : 75 % vs 39 % p < 0,0004 12 24 36 48 60 72 84 96 10 20 30 40 50 70 80 90 100 Mois Survie sans progression (%) B-R R-CHOP HR : 0,70 (IC 95 % : 0,34 - 1,43) p = 0,3249 Existe t’il une place pour les thérapies ciblées ? ASH 2017 – Thieblemont C, Session éducationnelle

52 LNH de la zone marginale : how I treat ?
Diagnostic basé sur la présentation clinique, anatomopathologique + nouveaux marqueurs (ex : mutation NOTCH2) R-bendamustine R-CHOP (si transformation : TEP, LDH) Splénectomie si très grosse Rituximab + maintenance Watch and wait LZM ganglionnaire LZM splénique Critère de traitement ? ASH 2017 – Thieblemont C, Session éducationnelle

53 R-benda SMZL : IELSG36 (1) Etude de phase II IELSG36 78 patients
Toxicités (n = 56) Grade 3-4 Anémie 9 % Leucopénie 35 % Neutropénie 43 % Thrombopénie 16 % Neutropénie fébrile 4 % ORR = 91 %, RC = 61 % R-BENDA Evaluation à 3 cycles RC RP < RP R-BENDA 1 cycle R-BENDA 3 cycles Sortie d’étude ASH 2017 – Iannitto E, abstract 4062

54 R-benda SMZL : IELSG36 (2) SSP SSE A 3 ans SG : 95 % SSP : 89 %
0,00 0,25 0,50 0,75 1,00 6 12 18 24 30 36 42 51 45 39 32 21 9 2 Patients à risque Mois 0,00 0,25 0,50 0,75 1,00 6 12 18 24 30 36 42 56 50 46 34 26 11 3 Patients à risque 45 Mois A 3 ans SG : 95 % SSP : 89 % Durée de réponse : 93 % ASH 2017 – Iannitto E, abstract 4062

55 Thérapies ciblées : beaucoup de toxicités pour un LNH indolent (1)
Résumé des principales études en rechute ASH 2017 – Thieblemont C, Session éducationnelle Voie de signalisation Nom Cible Patients ORR (%) RC Toxicité G3-4 SSP (mois) PI3K/AKT/mTOR Everolimus mTOR 24 28 4 46 % 8 Idelalisib PI3K-d 15 57 6 27 % 11,9 Copanlisib PI3K-ad 23 70 9 49 % 22,6 BTK Ibrutinib 63 48 3 8 % 14,2 Micro environnement Lenalidomide Immuno- modulateur 30 89 67 35 % NA ASH 2017 – Dreyling M, abstract 4053

56 Thérapies ciblées : beaucoup de toxicités pour un LNH indolent (2)
Chronos-1 : copanlisib (inh. PI-3K αd, en IV), 23 patients (15 LZM nodal, 4 MALT, 4 LZM splénique) Réduction tumorale (%) 25 -25 -50 -75 -100 ASH 2017 – Dreyling M, abstract 4053

57 LLC rechute www.hemato-news.com

58 Ibrutinib versus ibrutinib-rituximab dans la LLC (1)
206 patients traités dans un même centre 102 ibrutinib, 104 ibrutinib-rituximab 179 R/R, 27 1L avec del(17p)/mut TP53 Objectif principal : SSP à 2 ans Caractéristiques Ibrutinib n (% ou intervalle) Ibrutinib + rituximab n (% ou intervalle) Age médian, ans (intervalle) 64 (44-83) 65 (42-81) Anomalies cytogénétiques del(17p) del(11d) trisomie 12 del(13q) 26 (25,5) 11 (10,8) 22 (21,6) 30 (28,8) 15 (14,4) 16 (15,4) 23 (22,1) TP53 muté 29 (28,4) 21 (20,2) IGVH non muté 60 (58,8) 62 (59,6) Stade RAI I - II III - IV 54 (52,9) 37 (36,5) 5 (4,8) 57 (54,8) 42 (40,4) ASH 2017 – Burger JA, abstract 427

59 Ibrutinib versus ibrutinib-rituximab dans la LLC (2)
Meilleure réponse 21 % 64 % 13 % 6 % 66 % 28 % 60 % 20 % 50 % 8 % 42 % 65 % 70 % 24 % 25 50 75 100 98 % 100 % 93 % 99 % ORR RC RP RPL 5 % 1 % lb (n = 15) lb + R (n = 12) lb (n = 79) lb + R (n = 82) NS Pourcentage lb (n = 94) lb + R (n = 94) 1ère L (n = 27) RR (n = 161) MO MRD négative : 25 % 0 % 10 % Réponse plus rapide / récupération hématologique et réponse médullaire plus précoce si ibrutinib + rituximab Mais pas de différence en SSP / SG (suivi court à environ 2 ans) Pas de toxicité cumulée ASH 2017 – Burger JA, abstract 427

60 Venetoclax + rituximab versus R-bendamustine chez les patients avec une LLC en R/R (MURANO) [1]
Etude de phase III évaluant l’intérêt d’un traitement associant venetoclax à rituximab pour augmenter la survie sans progression chez les patients atteints de LLC en R/R LLC R/R (n = 389) ≥ 18 ans 1- 3 lignes de traitement ≥ 1 ligne de chimiothérapie contenant de la bendamustine si durée de réponse ≥ 24 mois Stratification selon : del(17p) Réponses au tt antérieur Région géographique R 1:1 Venetoclax 400 mg/j jusqu’à progression ou toxicité maximum 2 ans VEN 5 sem ramp-up Rituximab 375 mg/m² J1 Cycle mg/m² J1 Cycles 2-8 Bendamustine 70 mg/m² J1 et J2 Cycles 1-6 + Rituximab C1J1 Schéma de l’étude ASH 2017 – Seymour J, abstract LBA-2

61 Venetoclax + rituximab versus R-bendamustine chez les patients avec une LLC en R/R (MURANO) [2]
Objectif principal : SSP Objectifs secondaires : ORR, RC, SG, tolérance Caractéristiques des 2 bras de traitement VR (n = 194) : 65 ans, 68 % IGVH muté, 25 % muté TP53 traitements antérieurs : 29 % 2 lignes, 11 % 3 lignes BR (n = 195) : 66 ans, 68 % IGVH muté, 26 % muté TP53 Traitements antérieurs : 22 % 2 lignes, 17 % 3 lignes 80 % des patients ont reçu précédemment du rituximab ASH 2017 – Seymour J, abstract LBA-2

62 Survie sans progression (%)
Venetoclax + rituximab versus R-bendamustine chez les patients avec une LLC en R/R (MURANO) [3] Suivi médian de 24 mois SSP 2 ans = 85 % SSP 2 ans = 36 % 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 100 80 60 40 20 Venetoclax + rituximab (n = 194) Bendamustine + rituximab (n = 195) HR = 0,17 (IC 95 % : 0,11-0,25) p < 0,0001 SSP médiane = NA SSP médiane = 17 mois Mois Survie sans progression (%) ASH 2017 – Seymour J, abstract LBA-2

63 Evaluation de la réponse Evaluation de la tolérance
Venetoclax + rituximab versus R-bendamustine chez les patients avec une LLC en R/R (MURANO) [4] Evaluation de la réponse Evaluation de la tolérance 100 80 60 40 20 92,3 % 72,3 % 8,2 % 3,6 % 7,2 % 23,6 % 68,7 % 84,0 % p = 0,0814 p < 0,0001 ORR RC/RCi RP Stable Venetoclax + rituximab (n = 194) Bendamustine + rituximab (n = 195) VR BR Arrêt de traitement 25 % 17 % Progression 5 % 3 % Effets secondaires 12 % 6 % SAE 46 % 43 % Neutropénies 58 % 39 % IRR 2 % MRD sang indétectable à 18 mois = 60 % bras VR vs 15 % bras BR ASH 2017 – Seymour J, abstract LBA-2

64 Tolérance et efficacité de la combinaison ibrutinib et nivolumab chez les patients en rechute atteints de LMNH et de LLC (1) Ibrutinib permet d’augmenter l’activité anti-tumorale des inhibiteurs de check-point dans plusieurs modèles de xenogreffes murins BTK ITK PD1 PD-L1 PD-L2 MHC-I/II IBRUTINIB BCR Malignant B Cell T Cell Différentes cohortes de patients LLC (n = 35) Ibrutinib 420 mg/j + nivolumab 3 mg/kg tous les 14 jours LMNH LF (n = 35) LBDGC (n = 37) Syndrome de Richter (n = 20) Ibrutinib 560 mg/j + nivolumab 3 mg/kg tous les 14 jours ASH 2017 – Younes J, abstract 833

65 Caractéristiques des populations
Tolérance et efficacité de la combinaison ibrutinib et nivolumab chez les patients en rechute atteints de LMNH et de LLC (2) Caractéristiques des populations LLC / LL (n = 36) LF (n = 40) LBDGC (n = 45) Richter (n = 20) Total (n = 141) Age, ans Médian (intervalle) 65 (41-79) 63 (42-83) 64 (20-89) 68 (41-83) 65 (20-89) ECOG, n (%) 1 2 17 (47) 18 (50) 1 (3) 30 (75) 8 (20) 2 (5) 19 (42) 21 (47) 5 (11) 4 (20) 13 (65) 3 (15) 70 (50) 60 (43) 11 (8) Lignes de traitement antérieures, médiane (intervalle) 2,0 (1-6) 3,0 (2-12) 3,0 (1,9) 2,0 (1-5) 3,0 (1-12) 75 % des patients ont arrêté le traitement dont 39 % pour progression et 28 % pour EI 82 % des patients ont présenté un EI de grade 3 (28 % neutropénie / 23 % anémie / 4 % neutropénie fébrile) ASH 2017 – Younes J, abstract 833

66 Résultats très prometteurs dans le syndrome de Richter !
Tolérance et efficacité de la combinaison ibrutinib et nivolumab chez les patients en rechute atteints de LMNH et de LLC (3) Profil de tolérance de la combinaison tout à fait acceptable ORR chez les patients atteints de LLC, LF et LBDGC sont comparables à l’ibrutinib en monothérapie Résultats très prometteurs dans le syndrome de Richter ! ORR 65 % avec RC 10 % 28 24 20 16 12 8 4 100 80 60 40 LLC/LL LF LBDGC Richter Mois Survie sans progression (%) ASH 2017 – Younes J, abstract 833

67 Nouveaux traitements

68 Cibler ROR-1 dans la LLC 1 ROR-1 = antigène onco-embryonnaire
est impliqué dans la survie, la migration et la prolifération des cellules de la LLC est exprimé dans presque tous les cas de LLC sa forte expression a un impact négatif sur la survie Cirmtuzumab est un AC monoclonal anti ROR-1 ici testé en phase 1 dans la LLC en rechute (25 patients) 4 perfusions tous les 15 jours palier de dose de 0,15 à 20 mg/kg Pas de EI sévère, pas de DLT, pas de réaction à la perfusion Bonne inhibition des cellules leucémiques in vitro ASH 2017 – Choi M, abstract 829

69 Prolifération cellulaire
ROR 1 : 1er résultats encourageants Tous sont répondeurs mais la majorité n’est pas en RP (stable = 17) ROR1 : récepteur de Wnt5a Rac1 GTP Rhoa ARHGEF1 ARHGEF2 ARHGEF6 ROCK GDP ROR1 Cirmtuzumab Wnt5a Migration cellulaire DOC2 14-3-3ς HS1 Prolifération cellulaire ASH 2017 – Choi M, Abstract 829

70 Phase 1 : anti-ROR1 (1) 1er résultats encourageants
Caractéristiques Age médian, ans (intervalle) 72 (58-88) ECOG performance status, n (%) 15 (58) 11 (42) Traitement antérieur, n (%) Nombre de ligne Anti-CD20 Lenalidomide Analogue Purine ou alkylant Inhibiteur Bcl-2 Autre inhibiteur du BCR Anti-CD52 Autre 3 (1-9) 26 (100) 16 (62) 9 (35) 7 (27) 5 (19) 4 (15) RAI stade, n (%) I ou II III ou IV 11 (42) 15 (58) Caractéristiques Cytogénétique /FISH, n/N (%) del(17p) complexe del(11q) trisomie 12 del(13q) caryotype normal 5 (19) 6 (23) 1 (4) 3 (12) 15 (58) ZAP-70 Positif Négatif Non informatif 11 (42) 0 (0) IGVH Non muté Muté 14 (54) 1er résultats encourageants Tous sont répondeurs mais la majorité n’est pas en RP (stable = 17) ASH 2017 – Choi M, Abstract 239

71 Temps jusqu’au prochain traitement
Phase 1 : anti-ROR1 (2) Durée de réponse Temps jusqu’au prochain traitement 50 100 150 200 250 300 350 400 25 75 Survie sans traitement (%) Jours ASH 2017 – Choi M, Abstract 239

72 Données d’efficacité et de tolérance du nouvel inhibiteur de BTK = BGB 3111 chez les patients atteints de LMNH agressifs et indolents (1) Réponses durables chez les patients atteints de LLC et de MW Intérêt d’une phase Ib du ZANUBRUTINIB chez les patients atteints d’hémopathies lymphoïdes B Palier de dose = 40 mg ; 80 mg ; 160 mg ; 320 mg ; 160 mg BID Caractéristiques des patients (LMNH indolents / agressifs) inclus dans l’étude Lyphome indolent (FL, MZL) Lyphome agressif (DLBCL, MCL) Inclus et dosés n = 34 (FL = 24, MZL = 10) Suivi médian : 5,6 mois (0,3 - 22,3) Inclus et dosés n = 65 (DLBCM = 27, MCL = 38) Suivi médian : 5,1 mois (0,1 - 31,9) ASH 2017 – Tam C, abstract 152

73 Données d’efficacité et de tolérance du nouvel inhibiteur de BTK = BGB 3111 chez les patients atteints de LMNH agressifs et indolents (2) Réponses durables chez les patients atteints de LLC et de MW Intérêt d’une phase Ib du zanubrutinib chez les patients atteints d’hémopathies lymphoïdes B Palier de dose = 40 mg ; 80 mg ; 160 mg ; 320 mg ; 160 mg BID Données efficacité LMNH indolents Suivi médian de 7,5 mois (1,0-22,5) ORR 41 % LF dont 18 % RC mais n = 3 ORR 78 % MZL dont 0 % RC LMNH agressifs Suivi médian de 5,6 mois (0,1-31,9) ORR 31 % DLBCL dont 15 % RC mais n = 4 ORR 88 % LCM dont 25 % RC n = 8 ASH 2017 – Tam C, abstract 152

74 Aggressifs (DLBCL, MCL) n = 65
Données d’efficacité et de tolérance du nouvel inhibiteur de BTK = BGB 3111 chez les patients atteints de LMNH agressifs et indolents (3) Données de tolérance (EI > 3, EIG) Events, n (%) Indolents (FL, MZL) n = 34 Aggressifs (DLBCL, MCL) n = 65 Patients avec ≥ 1 EI grade ≥ 3 13 (38) 39 (60) Patients avec ≥ 1 EI sévère 11 (32) 26 (40) Arrêt du traitement 2 (6) 8 (12) EI fatals 1 (3) 6 (9) EI d’intérêt particulier Petechiae / Purpura / Contusion 8 (24) 16 (25) Diarrhée 15 (23) Hypertension 5 (8) Hémorragie sévère 2 (3) Fibrillation atriale ASH 2017 – Tam C, abstract 152

75 Données d’efficacité et de tolérance du nouvel inhibiteur de BTK = BGB 3111 chez les patients atteints de LMNH agressifs et indolents (4) Données efficacité LMNH indolents Suivi médian de 7,5 mois (1,0-22,5) ORR 41 % LF dont 18 % RC mais n = 3 ORR 78 % MZL dont 0 % RC LMNH agressifs Suivi médian de 5,6 mois (0,1-31,9) ORR 31 % DLBCL dont 15 % RC mais n = 4 ORR 88 % LCM dont 25 % RC n = 8 ASH 2017 – Tam C, abstract 152

76 Poursuivre pour 20 patients supplémentaires pour chaque dose
Evaluation de l’efficacité et de la tolérance d’un traitement par entospletinib chez les patients atteints de LLC (1) Entospletinib (ENTO) est un inhibiteur oral sélectif de SYK Une nouvelle formulation (SDD = spray dried dispersion - séchage par dispersion) a permis d’optimiser sa biodisponibilité Objectif principal de l’étude : évaluer l’efficacité de l’ENTO à 3 différentes doses (100 mg, 200 mg et 400 mg) chez les patients atteints de LLC en R/R 100 mg BID ENTO SDD 60 patients R/R LLC Poursuivre pour 20 patients supplémentaires pour chaque dose 200 mg BID 400 mg BID 60 R/R LLC patients sont inclus (septembre 2014 à avril 2016) Les réponses sont évaluées selon les critères IWCLL 2008 ASH 2017 – Sharman J, abstract 832

77 ORR = 26 % (100 mg) ; 38 % (200 mg) ; 60 % (400 mg)
Evaluation de l’efficacité et de la tolérance d’un traitement par entospletinib chez les patients atteints de LLC (2) 90 % des patients traités par du rituximab associé à un agent alkylant et ou de la bendamustine / fludarabine Aucun des patients n’avait été exposé à un inhibiteur de BTK ou PI3K Plus de 50 % des patients présentaient une mutation des IGVH et entre 5-20 % une del(17p) ORR = 26 % (100 mg) ; 38 % (200 mg) ; 60 % (400 mg) Dose 400 mg : 0 ; RC 60 % RP EI grade 3 = 68 % dose 400 mg 100 mg (n = 19) 200 mg (n = 21) 400 mg (n = 20) Poursuite du traitement (%) 6 (32) 4 (19) 9 (45) Durée médiane d’exposition (médiane, intervalle) 36,1 (6,4 ; 143) 22,1 (0,4 ; 153) 74,2 (13,4 ; 149) Raisons pour arrêt du traitement, n (%) Maladie progressive Effets indésirables 5 (26) 1 (5) 6 (29) 5 (25) ASH 2017 – Sharman J, abstract 832

78 Evaluation de l’efficacité et de la tolérance d’un traitement par entospletinib chez les patients atteints de LLC (3) 90 % des patients traités par du rituximab associé à un agent alkylant et ou de la bendamustine / fludarabine Aucun des patients n’avait été exposé à un inhibiteur de BTK ou PI3K Plus de 50 % des patients avaient un statut IGHV muté et entre 5-20 % avaient une délétion 17p ORR = 26 % (100 mg) ; 38 % (200 mg) ; 60 % (400 mg) Dose 400 mg : pas de RC - 60 % de RP EI grade 3 = 68 % à la dose de 400 mg ASH 2017 – Sharman J, abstract 832

79 LNH du manteau www.hemato-news.com

80 Suivi médian à 3,5 ans du traitement par ibrutinib chez les patients atteints de LCM en R/R (1)
Ibrutinib permet d’augmenter la SSP des patients atteints de LCM en rechute de façon intéressante Données sur plus de 370 patients atteints de LCM R/R traités par ibrutinib Confirme des résultats intéressants en termes de SSP ASH 2017 – Rule S, abstract 151

81 Suivi médian à 3,5 ans du traitement par ibrutinib chez les patients atteints de LCM en R/R (2)
Inclusion des patients entre 2011 et 2013 Ibrutinib = 560 mg/j jusqu’à progression ou toxicité inacceptable 370 patients Age médian = 67,5 ans (43 % plus de 70 ans) PS 0-1 : 93 % MIPI : risque intermédiaire (45 %) ; haut risque (32 %) Plus de 50 % de forte masse 73 % des patients ont reçu plus d’une ligne de traitement 12 % des patients lors de l’initiation ont présenté une forme blastoïde ASH 2017 – Rule S, abstract 151

82 Suivi médian à 3,5 ans du traitement par ibrutinib chez les patients atteints de LCM en R/R (3)
ORR ITT 1 ligne > 1 ligne 26,5 % 43,2 % 36,4 % 41,4 % 43,9 % 22,9 % Taux de réponses (%) 20 40 60 80 100 ORR : 69,7 % (n = 258) ORR : 77,8 % (n = 77) ORR : 66,8 % (n = 181) ASH 2017 – Rule S, abstract 151

83 Survie sans progression et survie globale
Suivi médian à 3,5 ans du traitement par ibrutinib chez les patients atteints de LCM en R/R (4) Survie sans progression et survie globale Médiane, mois (IC 95 %) Meilleure réponse RC (n = 98) RP (n = 160) Survie sans progression 46,2 (42,1 - NA) 14,3 (10,4 - 17,5) Survie globale NA (59,9 - NA) 26,2 (21,6 - 34,7) ASH 2017 – Rule S, abstract 151

84 Suivi médian à 3,5 ans du traitement par ibrutinib chez les patients atteints de LCM en R/R (5)
Données de tolérance (cohorte entière 370 patients) Effets indésirables grade > 3 17 % neutropénies 12 % thrombopénies 12 % pneumopathies 6 % anémies 6 % fibrillation atriale 5,1 % HTA 10 % des patients ont présenté un second cancer (essentiellement des cancers cutanés hors mélanome) ASH 2017 – Rule S, abstract 151

85 Suivi médian à 3,5 ans du traitement par ibrutinib chez les patients atteints de LCM en R/R (6)
Conclusion Données matures sur plus de 370 patients (3 essais distincts) Pour les patients en RC, la survie sans progression est de 4 ans avec une durée médiane de réponse de 55 mois La SSP dépend des facteurs pronostiques cliniques et du nombre de lignes avant la mise sous ibrutinib Les EI interviennent essentiellement sur la première année < 2 % des patients ont diminué la dose d’ibrutinib ou ont arrêté le traitement sur des saignements ou des troubles du rythme (FA) 70 % des patients avec un antécédent de FA n’ont pas présenté de nouvel épisode sous traitement ASH 2017 – Rule S, abstract 151

86 Actualisation essai acalabrutinib en R/R de LCM (1)
Caractéristiques n = 124 Nombre médian de lignes 2 (1-5) Maladie réfractaire, n (%) 30 (24) Type de traitement, n (%) Rituximab (seul ou en combo) 118 (95) CHOP 64 (52) Bendamustine ± rituximab 27 (22) Hyper-CVAD 26 (21) Bortezomib/carfilzomib 24 (19) Greffe 22 (18) Lenalidomide 9 (7) ORR selon la classification Lugano 2014 n = 124 investigateur n (%) Centralisé n (%) ORR (RC + RP) 100 (81) 99 (80) RC 49 (40) RP 51 (41) 50 (40) Stable 11 (9) 9 (7) Progression 10 (8) Non évaluable 3 (2) 5 (4) ASH 2017 – Wang M, abstract 155 ASH 2017 – Wang M, abstract 155

87 Actualisation essai acalabrutinib en R/R de LCM (2)
Survie sans progression 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 12-months SSP rage : 67 % (IC 95 % : ) 124 111 97 85 83 76 73 28 21 5 Mois Nb à risque : Survie globale 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 12-months SSP rage : 87 % (IC 95 % : ) 124 120 115 110 107 104 103 95 46 11 Mois Nb à risque : ASH 2017 – Wang M, abstract 155

88 Actualisation essai R2 en 1L de LCM (1)
Rituximab 375 mg/m² Lenalidomide 20 mg* J1-21 / 28j 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Mois *escalade de dose à 25 mg autorisée Induction (cycles 1 à 12) Rituximab 375 mg/m² Lenalidomide 15 mg* J1-21 / 28j 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Mois Maintenance (cycles 13 – progression [POD]) POD *escalade de dose à 25 mg autorisée Evènements (%) Induction Maintenance Tous grades Grade ≥ 3 Hématologique Neutropénie 68 42 66 Anémie 47 8 32 3 Thrombopénie 29 11 37 5 Neutropénie fébrile Infectieux VA supérieures 24 45 Digestives 21 Sinus 13 Cellulite Pneumonie ASH 2017 – Ruan J, abstract 154

89 Actualisation essai R2 en 1L de LCM (2)
Survie sans progression Survie globale selon le MIPI score 0,25 0,5 0,75 1,0 10 20 30 40 50 60 70 Probabilité de survie SSP à 36 mois = 80,3 % (IC 95 % : ,1) SSP à 48 mois = 70,6 % (IC 95 % : ,1) Mois depuis traitement 36 33 28 23 16 12 2 Nb à risque : 0,25 0,5 0,75 1,0 10 20 30 40 50 60 70 80 Probabilité de survie p = 0,02 MIPI (L/I) : SG à 3 ans : 96 %, 4 ans OS : 91,4 % MIPI (H) : SG à 3 ans : 83,3 %, 4 ans OS : 65,6 % Mois depuis traitement 26 25 24 19 14 5 12 11 9 7 2 MIPI : bas/Int MIPI : haut Nb à risque : ASH 2017 – Ruan J, abstract 154

90 Autres LNH : Waldenström, LPL-B, tricholeucocytose

91 LNH de Waldenström : how I treat ?
Plasmaphérèses : hyperviscosité, cryo sévères, maladie des agglutinines froides MYD88MUT/pas CXCR4 Critère de traitement : 1/ ibrutinib (essai 1L : 100 % ORR si CXCR4MUT vs 92,7 % si CXCR4WT) 2/ LNH bulky extra-médullaire : R-Benda 3/ Neuropathie MAG : R ± CD CXCR4MUT MYD88WT Si besoin d’une réponse rapide : Velcade-dexa-RTX (VDR), ou R-Benda Sinon, comme ci-dessus R-bendamustine/VDR si MYD88MUT non L265P Sinon : éliminer les diagnostics différentiels (myélome : 30 %, IgM++, 14q) : risque de LBDGC (30 % des causes de décès) Sinon : mutations du complexe CBM, NFKB2 Conseils variés : baisse le pic < 40 g avant de débuter le RTX, la maintenance RTX peut se discuter, ofatumumab aussi si intolérance au RTX (ces 2 derniers points, pas en France !) ASH 2017 – Castillo J, Session educational , Treon P, abstract 4385, Gustine J, abstract 4385, Hunter Z, abstract 3812

92 Leucémie pro-lymphocytaire B : un SLP rare Etude rétrospective de 35 cas du FILO
Définition : plus de 55 % de pro-lymphocytes dans le sang périphérique Diagnostic difficile : relecture cytologique obligatoire pour l’inclusion dans l’étude par 3 experts indépendants Caractéristiques des patients : 35 patients (15 centres français) ; âge 73 ans, 57 % d’hommes 49 % atteinte ganglionnaire 29 % volumineuse splénomégalie 40 % mutation TP53 71 % caryotype complexe (> 3 anomalies) 86 % des patients ont reçu un traitement dans les 3 mois suivant le diagnostic 73 % ont reçu une immuno-chimiothérapie (stratégies hétérogènes : FCR, RF, FC, BR, R-CHOP, agents alkylants) 4 patients ont reçu de l’ibrutinib Avec un suivi médian de 48 mois = SG 55 % et SSP 45 % Conclusion : la plus grande cohorte reportée rétrospective rend compte d’une prise en charge très hétérogène sur le plan thérapeutique ASH 2017 – Algrin C, abstract 4310

93 Vemurafenib, traitement possible chez les patients atteints de leucémie à tricholeucocytes en R/R : résultats de l’étude de phase II AcSé (1) La leucémie à tricholeucocytes est une maladie rare (1 000 nouveaux cas) La mutation BRAF V600E est présente dans 100 % des HCL Les patients en R/R peuvent bénéficier d’un traitement par BRAF inhibiteur de type VEMURAFENIB Données du programme AcSé (phase II) 178 patients dont 13 patients atteints de leucémie à tricholeucocytes Traitement par vemurafenib à 960 mg 2/j Age médian : 68 ans Médiane de 3 lignes antérieures 62 % ont bénéficié d’un traitement par rituximab 31 % avaient une splénomégalie ASH 2017 – Troussard X, abstract 156

94 Meilleure réponse globale Survie sans progression médiane de 14 mois
Vemurafenib, traitement possible chez les patients atteints de leucémie à tricholeucocytes en R/R : résultats de l’étude de phase II AcSé (2) Suivi médian : 11 mois (durée médiane de réponse : 11,5 mois) Meilleure réponse globale ORR RC RP Progression 7 4 92,3 % Survie sans progression médiane de 14 mois 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Survie sans progression 10 15 20 25 11 7 3 2 1 Patients à risque ASH 2017 – Troussard X, abstract 156

95 Vemurafenib, traitement possible chez les patients atteints de leucémie à tricholeucocytes en R/R : résultats de l’étude de phase II AcSé (3) Conclusion Excellent taux de réponse chez les patients en R/R Tolérance acceptable avec une nécessité d’un suivi dermatologique Résultats à comparer aux données d’autres essais : ROAR : associant le dabrafenib + trametinib Ibrutinib ASH 2017 – Troussard X, abstract 156