EFFETS BIOLOGIQUES DES RAYONNEMENTS IONISANTS

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1 EFFETS BIOLOGIQUES DES RAYONNEMENTS IONISANTS

2 I/ PHENOMENES MOLECULAIRES

3 Altération directe ou indirecte d’une molécule d’intérêt biologique M 1- principe général: Le RI transfert tout ou une partie de son énergie à la molécule M hν + M (ionisée) hν + M M (excitée) dans ce cas le retour à l’état fondamental se fait: - soit par émission d’un photon de fluorescence M M + hν - soit par rupture d’une liaison covalente (A --- B) A + B (radicaux libres ) La molécule dissociée perd sa fonction biologique initiale. Les radicaux libres ont un électron non apparié (haute réactivité chimique).

4 Toutes les molécules de l’organisme peuvent être modifiées, 2 sont particulièrement importantes:
l’eau : 70 % du poids de l’organisme, siège le plus fréquent des lésions moléculaires, l’ADN : modification u patrimoine génétique.

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6 2- radiolyse de l’eau: L’irradiation de l’eau aboutit à la formation de radicaux libres de haute réactivité chimique. Radical libre: atome ou molécule possédant un électron non apparié. a/ Etape initiale: excitation: hν + H2O → H2O ionisation: hν + H2O → H2O + b/ Etape pré-diffusionnelle: (délai secondes) Les molécules excitées et radicalaires donnent les réactions suivantes: H2O → OH + H H2O → OH + H L’électron éjecté lors de l’ionisation se stabilise et s’entoure d’une cage de molécules d’eau pour former un électron aqueux réducteur puissant. Certains électrons éjectés se recombinent avec les ions positifs du milieu (H2O, H).

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11 c/ Etape diffusionnelle: ( 10-6 s ) Les produits de la radiolyse se recombinent entre eux ou diffusent dans le milieu. Les principales recombinaisons: OH + OH → H2O2 ( eau oxygénée, oxydant puissant) OH + → OH OH + H → H2O + H → H H + H → H2 À la fin de l’étape diffusionnelle les produits de radiolyse présents présents dans le milieu sont: OH , , H , H , H2O2 , H2 .

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13 d/ Etape chimique: Les radicaux formés, hautement réactifs, peuvent modifier les liaisons chimiques et être responsables d’altérations moléculaires Exemples: Réaction avec un radical OH : R-H + OH → R + H2O R + OH → R-OH Réaction avec un radical H : R-H + H → R + H2 R + R’ → R - R’ inactivations enzymatiques, dégradation des macromolécules.

14 e/ Effet radiosensibilisant de l’oxygène: L’oxygène augmente l’effet biologique des RI par l’intermédiaire de 2 types de réactions: * création de radicaux libres HO2 à partir de 2 réactions: - H + O2 → HO2 - + O2 → O2 / O2 + H2O → HO2 + OH Ce radical libre est plus stable que les radicaux OH et H et entraine la formation d’eau oxygénée HO2 + HO2 → H2O2 + O2 * création de radicaux péroxydes (toxiques) R + O2 → ROO

15 3- action des RI sur les acides nucléiques: (ADN)
par : - action indirecte des radicaux libres : 70% des cas - ionisations directes 3 types de lésions: - altération des bases: erreurs de lecture du code génétique. - rupture simple des chaines d’ADN - rupture double des chaines d’ADN une irradiation de 0,1 gray sur des cellules de mammifères produit: - altérations des bases: 100 - ruptures simples: 100 - ruptures doubles: 10

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17 4- mécanismes de réparation des acides nucléiques:
a- altérations des bases: ADN glycosylase: repère les altérations des bases; - coupe la chaine à leur niveau. - insertase: insère une base complémentaire à la base opposée du brin intact.

18 b- les ruptures simples:
soit action de la ligase: - dégâts minimes - réparés en 10 – 40 min soit processus plus complexe : - durée 3 – 6 h - endonucléase puis exonucléase : nettoyage; - ADN polymérase: synthèse du segment manquant complémentaire du brin intact; - ligase: fermeture de la chaine réparée; - une petite partie des réparation est défectueuse → altération définitive du génome cellulaire.

19 c- les ruptures doubles:
- les ruptures doubles qui touchent les parties complémentaires des 2 brins d’ADN ne sont pas réparables → altération définitives de l’ADN : altérations chromosomiques majeures : - les plus fréquentes, - exemple: perte d’un fragment de chromosome. modifications ponctuelles d’un gène: - rarement, - ne se manifestent qu’au niveau du caractère contrôlé par ce gène. Si les lésions sont nombreuses, la cellule accélère la production d’enzymes réparatrices ( surtout l’endonucléase). Si la cellule est susceptible de se diviser, et le reste malgré l’irradiation, les lésions du génome sont transmises à la descendance.

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22 5- action des RI sur les protéines:
modification la structure secondaire ou tertiaire de protéines par: formation de liaisons S – S entre résidus cystéine; rupture de liaisons S – S entre résidus cystéine; rupture des liaisons polypeptidiques. Perte partielle ou totale de l’activité enzymatique.

23 II/ PHENOMENES CELLULAIRES

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25 1/ pour les cellules différenciées (qui ne se divisent plus): cellules à renouvellement lent ou nul: - Perte des fonctions spécifiques de la cellule par : * Accumulation des métabolites toxiques. * Bouleversement de l’architecture cellulaire. - dose: centaines de grays. 2/ pour les cellules qui se divisent: 3 types d’effets a/ retards de mitose: - Dose : quelques centigrays. - mécanisme: Blocage du passage de la phaseG1 à la phase S.

26 b/ Mort cellulaire: dose: 1- 2 grays. C’est la perte de la capacité de prolifération indéfinie des cellules: La cellule peut se diviser mais: * soit elle meurt pendant la mitose. * soit elle donne naissance à des cellules qui meurent après une ou plusieurs mitoses (mort différée). Ceci est important en radiothérapie: * pour l’éradication des cellules malignes: la mort différée empêche la prolifération locale et les métastases. - mécanisme: altération de l’ADN → la cellule et sa descendance ne peuvent plus synthétiser les enzymes indispensables à leur survie → la cellule irradiée doit vivre sur les réserves constituées avant l’irradiation et les partager avec les cellules filles → épuisement des réserves → mort cellulaire.

27 - Le phénomène de mort cellulaire différée est d’autant plus précoce que les cellules ont un haut pouvoir de prolifération: cellules souches de la moelle osseuse, cellules intestinales, cellules cutanées, cellules cancéreuses.

28 a/ Influence du fractionnement de la dose sur l’effet létal:
Si on compare le taux de survie de 2 populations cellulaires identiques: - une soumise à la dose D; - l’autre soumise à la même dose D administrée en 2 fois avec un intervalle libre de quelques heures. On constate une survie plus importante dans le cas de la dose fractionnée. Interprétation: c’est la conséquence de la réparation, pendant l’intervalle libre, des cibles sublétales touchées.

29 b/ Influence du débit de dose sur l’effet létal:
Pour une même dose D, l’effet des RI est plus important si le débit de dose augmente. Faible débit: Si la dose D est administrée de manière continue mais à un très faible débit de dose, les phénomènes de réparation sont assez rapides pour réparer toute cible sublétale touchée avant que les autres cibles sublétales soient atteintes à leur tour entrainant la mort cellulaire. Fort débit: Si on augmente le débit, il y’a saturation des mécanismes de réparation de l’ADN.

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31 c/ Influence du cycle cellulaire sur l’effet létal:
Le cycle cellulaire est constitué de 5 phases: G1 (6 h): synthèse des enzymes nécessaires à la synthèse d’ADN, S (10 h): synthèse de l’ADN, G2 (5 h): préparation à la mitose, M (1h): mitose, G0 (durée variable): fonctions physiologiques. Le maximum de radiosensibilité est obtenu en phase G2 et M, et le minimum en phase G1. Les cellules qui ont un haut pouvoir de prolifération sont plus radiosensibles.

32 3- La restauration cellulaire:
Dans les premières heures qui suivent une irradiation, les cellules peuvent réparer une partie des dommages causés. Les cellules saines sont capables de réparer leurs lésions beaucoup plus rapidement que les cellules cancéreuses. fractionnement des doses en radiothérapie.

33 PHENOMENES TISSULAIRES +++++++

34 À l’échelle tissulaire, les RI ont 2 types d’effets:
Les effets obligatoires ou déterministes: Secondaires aux lésions létales. Se produisent à coup sûr quand la dose reçue dépasse une dose seuil dont la valeur est généralement connue. Si la dose est inférieure au seuil, le nombre de cellules détruites est trop faibles pour que l’effet soit apparent. Au dessus du seuil, la gravité de l’effet dépend de la dose reçue.

35 Les effets aléatoires ou stochastiques:
Secondaires aux lésions non létales (mutations). Se produisent rarement, de façon aléatoire (au hasard). On ne sait pas s’il existe un effet seuil, la commission internationale de protection contre les rayonnements (CIPR) admet par prudence qu’il n’existe aucun seuil au- dessous duquel le risque serait inexistant. Peuvent être très tardifs (plusieurs années après l’irradiation). Leur gravité est d’emblée maximale. Cancers radio-induits.

36 1- Les effets obligatoires ou déterministes:
Après irradiation globale aiguë: Altération de la moelle osseuse hématopoïétique, de l’intestin et du SNC. Syndrome hématopoïétique (1 Gy): Mortel, sans traitement, pour 50%des patients pour une dose > 3 à 4 Gy. -Granulopénie → infections -Thrombopénie → hémorragies -Anémie → pâleur cutanéo-muqueuse, asthénie, dyspnée. Syndrome digestif (7 Gy): Ulcérations digestives, diarrhées profuses, troubles hydro-électrolytiques ( mort par déshydratation en quelques jours pour une dose >10 Gy). Syndrome neuro-vasculaire (40 Gy): Désorientation, détresse respiratoire, convulsions, coma ( décès en 48 h).

37 Après irradiations localisées sur les organes:
La peau: -Brulures (3 Gy). -l’épiderme disparait (12 à 20 Gy ) puis dermite exsudative qui guérit en laissant des cicatrices. Les gonades: -testicules: stérilité définitive (6 Sv) -Ovaires: stérilité (12 Sv) Les yeux: cataracte radio-induite(2 Sv) Les poumons: poumon radique (fibrose) ( 30 Gy) Les reins: radio-néphrites avec HTA et insuffisance rénale à partir de 20 Gy Les os: radionécrose ( 70 Gy) La thyroïde: hypothyroïdie chez 50% des sujets pour 200 Gy.

38 Foie: hépatite radio-induite (40 Sv)
Foie: hépatite radio-induite (40 Sv). Cœur: péricardite, myocardite ( au delà de 50 Sv). Vaisseaux lymphatiques: sclérose progressive ( qui explique l’œdème brachial radiothérapie pour cancer du sein).

39 Effets cutanés

40 Cataracte radio induite

41 Effets des RI sur l’embryon et le fœtus:
Dans les 8 premiers jours : Avortement pour une irradiation de 4 Gy → Irradiation diagnostique ou thérapeutique que les 10 jours suivant le début des règles pour les femmes en période d’activité génitale. De j9 à j60: radiosensibilité maximale Période d’organogénèse avec prolifération rapide de tous les tissus → période de radiosensibilité élevée avec apparition de malformations ou mort néonatale ou postnatale. Après j60: Période fœtale, radiosensibilité moins importante. Retard de croissance, petite taille adulte, malformations du système nerveux. Risque cancérigène (leucémie, néphroblastome,…).

42 2- Les effets aléatoires ou stochastiques: cancers radio-induits
Leucémies: Leucémie lymphoïde ou myéloïde aiguës et myéloïde chronique (LLA, LMA, LMC). Radio-cancers cutanés: autrefois très fréquents chez les radiologues et les manipulateurs de radiologie ( cette fréquence a été considérablement atténuée par les mesures de radioprotection). les cancers thyroïdiens: très fréquents après une irradiation cervicale avant l’âge de 16 ans ( par radiothérapie ou contamination accidentelle par le radio-iode). Les sarcomes osseux: après ingestion de substances radioactives à tropisme osseux (radium). Les cancers bronchiques: après inhalation de substances radioactives (mineurs d’uranium américains).

43 Leucémies

44 Cancer cutané

45 Cancer thyroïdien

46 Sarcome osseux TDM: extension de la destruction osseuse
Sarcome osseux TDM: extension de la destruction osseuse IRM: extension de la tumeur elle même.

47 Cancer bronchique

48 EFFETS SUR L’ESPECE HUMAINE

49 Les risques génétiques des RI sont liés aux mutations touchant les cellules germinales.
Ces mutations radio-induites entrainent soit: la non viabilité de l’embryon ou du fœtus la naissance d’un enfant porteur d’une anomalie génétique héréditaire récessive ou dominante. Si cette anomalie est compatible avec la survie jusqu’à l’âge de la procréation, elle peut être transmise à la descendance. Ces anomalies peuvent toucher: un organe: polydactylie. Un tissu: neurofibromatose de Recklinghausen. Une fonction métabolique: hémochromatose. Elles peuvent passer inaperçues car bénignes ou récessives.

50 Polydactylie

51 Neurofibromatose de Recklinghausen

52 Neurofibromatose de Recklinghausen

53 Neurofibromatose de Recklinghausen

54 Hémochromatose

55 Gy : gray Sv : sievert [Gy] = [Sv]= J⋅kg-1