Présentation License 3 – Sciences et Propriétés de la Matière

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1 Présentation License 3 – Sciences et Propriétés de la Matière
Mention Chimie « Synthèse de systèmes pyridine-thiophène alternés » François Loyer Le 23 juin 2011 Laboratoire de Chimie et Photonique Moléculaires UMR 6510 CNRS – Université de Rennes 1 Maître de stage : Floris Chevallier Présentation : Stage dans le cadre de la L3 Labo + maitre de stage Sujet

2 Sommaire I. Introduction II. Résultats et discussion
Synthèse du thiophène distannylé Synthèse des pyridines bromées Réaction de couplage Synthèse de composé diallylique III. Conclusion et perspectives

3 I. Introduction Hétérocycle pauvre en électrons, accepteur A
Pyridine : Hétérocycle riche en électrons, donneur D Ethylènedioxythiophène : (EDOT) alternance cycle A/D, Ces composés peuvent présenter des fonctions bifonctionnelles selon la façon dont on veut les combiner. Des recherches précédentes ont permit de synthétiser des molécules a 3 enchainement (-A-D-) par un couplage de Negishi en présence d’une base forte nBuLi. Cette addition peut se faire de facon iterative Le proton en alpha du thiophène réagit avec le nBuLi par déprotométallation afin de former le composé lithié Le lithium est piégé par ZnCl2 formant une fonction zincique, le TMEDA (ligand formant un complexe avec le zinc, permet d’être soluble dans solvant orga) favorise la solubilité dans les solvant orga. Le DA est additioné par couplage de Negishi catalysé par (dppf)PdCl2 (dppf = diphenylphosphinoferrocene, ligand bidentate type PPH3 mais mieux) Toutefois la présence de nBuLi qui est une base tres forte posait des problemes en présence de fonction de type allyl (déprotométallation du CH2) formant des composés parasites difficilement séparables. Ces composés présentes d’intéressente propriété optique du à leur structure electronique et a leur géométrie plane enroulé Il a été observé dans les recherches précédentes que le composé a 3 enchainement (-A-D-) prenait une conformation enroulée plane, on a pu imaginer a patir de cela des composé de 4 enchainements ou plus de conformation hélicoidal ou macrocyclique. F. Chevallier, M. Charlot, C. Katan, F. Mongin, M. Blanchard-Desce, Chem. Commun. 2009,

4 I. Introduction Enchaînement (-A-D-)n pour 1 ≤ n ≤ 3
Méthode utilisée : Addition itérative de composé -A-D- Déprotométallation du thiophène par nBuLi Transmétallation avec le chlorure de zinc Couplage croisé de type Negishi avec D-A-Cl F. Chevallier, M. Charlot, C. Katan, F. Mongin, M. Blanchard-Desce, Chem. Commun. 2009,

5 I. Introduction Synthèse envisagée : Enchaînements n ≥ 4 hélicoïdaux
Enchaînements n = 4 macrocycles Propriétés optiques : Structure électronique : alternance donneur / accepteur Conformation plane enroulée Propriété chélatante : doublets des azotes F. Chevallier, M. Charlot, C. Katan, F. Mongin, M. Blanchard-Desce, Chem. Commun. 2009,

6 I. Introduction Hétérocycle donneur utilisé : Éthylènedioxythiophène
Facilite solubilité Thiophène enrichi en électron Cher Thiophène Plus abordable

7 I. Introduction Voies de synthèse :
Couplage croisé de Stille : formation de composés A-D-A Métathèse d’oléfines : cyclisation de 2 composés A-D-A Réaction de Paal-Knorr : construction des thiophènes Nous avons donc décidé de chercher une voie de synthèse menant a un composé macrocyclique de 4 enchainements A-D Nous n’utiliserons pas d’EDOT (ethylenedioxythiophène) mais de simple thiophène car moins onéreux. Nous attendons pour ce composés des propriétés photophysiques du à l’alternation d’hétérocycle riche / pauvre en électrons (phénomène déjà observé dans les travaux réalisés précédemment) De plus on peut s’attendre a des propriétés chelatantes Nous avons pour synthétiser ce composé envisagé 3 voies de synthèses compatibles : Un couplage croisé de Stille afin de former des composé de type –A-D-A- Une cyclisation par métathèse d’oléfine de 2 composés –A-D-A- formation intracycle de thiophènes par réaction de Paal-Knorr D. Milstein, J. K. Stille, J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, Handbook of Metathesis (3 volumes), R. H. Grubbs (Ed), Wiley-VCH, 2003. E. Campaigne, W. O. Foye, J. Org. Chem., 1952, 17,

8 Sommaire II. Résultats et discussion I. Introduction
Synthèse du thiophène distannylé Synthèse des pyridines bromées Réaction de couplage Synthèse de composé diallylique III. Conclusion et perspectives Pour cela nous avons préparer des hétérocycles fonctionnalisés permettant ces recombinaisons En premier lieu nous avons fonctionnalisé les hétérocycles individuels avant de les combiner Nous avons d’abord synthétiser le thiophène afin qu’il soit utilisé dans toutes les réactions de couplage de Stille

9 II. 1. Synthèse du thiophène distannylé
2,5-Bis(tributylstannyl)thiophène Double échange halogène / métal entre le brome et le lithium Transmétallation avec le chlorure de tributylétain Couplage de Stille Réaction à -78 °C sinon dégradation Purification par distillation Produit pur, stable, rendement de 80% Réaction d’échange halogène / métal avec le lithium qui est ensuite piégé le chlorure d’étain On utilise 2 éq de butyllithium et de chlorure de tributyletain dans du THF à -78 °C, les réactions en presence de base tres forte comme le nBuLi dans du THF notamment demande un milieu réactionnel de l’ordre de -78 °C afin éviter sa dégradation 1- Formation de nBuBr  insoluble dans l’eau, séparable sur colonne ou par distillation (bp ~100 °C), non dangereux 2- Formationde LiCl  solide blanc, séparable par filtration, attaque le système nerveux (2 sur 4 en échelle nfpa 704 santé) Réaction qui se fait facilement (80% de rendement) qui donne un produit liquide pur Le thiophène sera utilisé comme outil de t-metal dans le couplage de Stille  2 substituants SnBu3 pour lui adjoindre 2 cycles A Y. Liu, N. Xiang, X. Feng, P. Shen, W. Zhou, C. Weng, B. Zhao, S. Tan, Chem. Commun. 2009,

10 Sommaire II. Résultats et discussion I. Introduction
Synthèse du thiophène distannylé Synthèse des pyridines bromées Réaction de couplage Synthèse de composé diallylique III. Conclusion et perspectives Nous allons synthétiser différentes sorte de pyridine bromée afin de les combiner avec le thiophene stanneux precedents dans un couplage de Stille. Pour cela nous devrons conserver au minimum une fonction brome

11 Aldéhyde précurseur d’alcool allylique
II. 2. Synthèse des pyridines bromées 6-Bromopyridine-2-carbaldéhyde Échange halogène / métal entre le brome et le lithium Piégeage avec le DMF comme électrophile Couplage de Stille Aldéhyde précurseur d’alcool allylique Produit pur, rendement de 68% pour n ≤ 1 mmol Produit souillé, rendement faible pour n > 1 mmol Réaction réalisable dans l’éther Réaction d’échange halogène / métal avec le lithium suivi d’un autre piégeage avec le DMF électrophile. Le DMF est habituellement utilisé comme solvant organique mais il réagira sur l’aromatique lithié. 1- Formation de nBuBr  insoluble dans l’eau, séparable sur colonne, non dangereux Réaction qui se fait facilement (68% de rendement) dans du THF et qui donne un solide pur dans des quantités de réactif faible (1 mmol), au dela il se forme des impuretés Cette même réaction dans de l’ether donne de meilleurs résultats pour de plus grande quantité Cette pyridine difonctionnelle est synthétisée afin de réagir dans un couplage croisé de Stille avec le brome, le CHO permettra une future allylation (voir apres) R. G. Hicks, B. D. Koivisto, M. T. Lemaire, Org. Lett. 2004, 6,

12 II. 2. Synthèse des pyridines bromées
1-(6-Bromopyridin-2-yl)prop-2-en-1-ol Addition du chlorure de vinyl magnésium sur l’aldéhyde Hydrolyse de l’alcoolate Couplage de Stille Métathèse d’oléfines Réaction en théorie facile si conditions respectées Produit souillé, non séparable Le chlorure de vinyle magnésium s’additionne sur l’aldehyde en 1,2 pour former l’alcoolate allylique puis l’alcool allylique apres hydrolyse (formation de précipité MgX2 et Mg(OH)2 filtrable) Réaction qui se fait facilement en théorie si l’on se place dans les bonnes conditions (materiel anhydre, atmosphere inerte, bain de glace, ajout lent de l’organomagnesien pour éviter un couplage de Wurtz et une monter en température trop brusque), l’alcool vinylique est obtenu mais contenant des impureté résiduel provenant de la pyridine souillé utilisé. Cette pyridine difonctionnelle pourra réagir d’abord dans un couplage de Stille puis dans une métathèse d’oléfine.

13 Sommaire II. Résultats et discussion I. Introduction
Synthèse du thiophène distannylé Synthèse des pyridines bromées Réaction de couplage Synthèse de composé diallylique III. Conclusion et perspectives Les pyridines bromés et le thiiophène stanneux peuvent être maintenant combiner par couplage de Stille

14 II. 3. Réactions de couplage
2,5-Di(6-bromo-pyridin-2-yl)thiophène Couplage de Stille entre le synthon stannylé et la dibromopyridine Catalyseur : Pd(PPh3)4 Brome pouvant conduire à une fonction allyle après échange / piégeage Excès de pyridine : limite la formation de composés autres que A-D-A Excès récupérable sur colonne Produit pur, rendement de 74% Le distannylé est combiné avec la dibromopyridine commerciale peu onéreuse selon un couplage de Stille, une pyridine bromé est ajouté de chaque coté du thiophene donnant un composé A-D-A On utilise 10 équivalent afin d’éviter un début de polymérisation menant a des enchainements A-D-A-D-… La dibromopyridine en exces peut être récuperée par purification sur colonne chromato La réaction de couplage est une réaction longue donc laisser toute la nuit, toutefois il n’y a pas de degradation possible du composé Le produit, un solide jaune pale, est obtenu pur pour un rendement satisfaisant (74%) Il pourra être réutilisé dans une allylation par échange halogene metal

15 Aldéhyde précurseur d’alcool allylique
II. 3. Réactions de couplage 2,5-Di(6-formyl-pyridin-2-yl)thiophène Couplage de Stille entre le synthon et la 6-bromopyridine-2-carbaldéhyde Catalyseur : Pd(PPh3)4 Aldéhyde précurseur d’alcool allylique Pyridine en quantité stœchiométrique : l’aldéhyde empêche le multicouplage Rendement de 15% Produit pur dans les limites de la détection RMN Le distannylé est combiné avec la bromopyridinecarbaldehyde selon un couplage de Stille, une pyridine bromé est ajouté de chaque coté du thiophene donnant un composé A-D-A L’exces de pyridine est inutile ici, la pyridine n’ayant qu’une fonction brome permettant l’addition par le couplage de Stille Un solide jaune vif est obtenu pur avec un rendement de 15%, cela peut encore une fois être expliqué par l’utilisation de la pyridine souillée. Toutefois le composé A-D-A est recuperable seul par purification Il pourra être allylé de la même facon que 1-(6-Bromopyridin-2-yl)prop-2-en-1-ol menant a un composé pouvant être combiner par RCM

16 Sommaire II. Résultats et discussion I. Introduction
Synthèse du thiophène distannylé Synthèse des pyridines bromées Réaction de couplage Synthèse de composé diallylique III. Conclusion et perspectives

17 II. 4. Synthèse de composé diallylique
2,5-Di(6-allyl-pyridin-2-yl) thiophène Double échange halogène / métal entre le brome et le complexe magnésien Piégeage du bromure d’allyle (CuCN catalyseur) Métathèse d’oléfine Essai n°1 : L’échange ne s’est pas produit Le composé dibromé est récupéré de manière quantitative Les bromes sont substitué par des lithium par échange halogène / métal Le CuCN est un catalyseur qui favorise le piégeage des allyl par les pyridine lithié, en effet les fonctions allyl sont difficile a additionné Nous avons procédé a deux essais, le 1er n’a pas permit une substitution. Nous nous étions basé sur la littérature qui décrivait l’allylation d’une dibromopyridine La 2e essai a été fait à TA afin d’augmenter le mouvement moléculaire et faciliter la réaction. Nous avons récupérer 3 produits pouvant être celui recherché, nous avons isolé 2 par colonne, le 3e n’a pas pu être séparé (différence d’éluant trop importante), il s’est averé que ce dernier est vraisemblablement le produit chercher, malgré beaucoup d’impuretés Nous n’avons pas eu le temps de refaire cette réaction, mais nous avons synthétiser un bon stock de dibromo qui permettront une future synthese en envisageant des méthodes alternatives comme remplacer le iPrMgCl LiCl par du nBuli, tBuLi ou du Bu4ZnLi2 M.Abarbri, J.Thibonnet, L.Berillon, F. Dehmel, M. Rottlander, P. Knochel, J. Org. Chem. 2000, 65, P. Knochel, A. Krasovskiy, EP A1,  

18 II. 4. Synthèse de composé diallylique
2,5-Di(6-allyl-pyridin-2-yl) thiophène Double échange halogène / métal entre le brome et le complexe magnésien Piégeage du bromure d’allyle (CuCN catalyseur) Métathèse d’oléfine Essai n°2 : Obtention d’un mélange de produits Analyses en cours Nouvelle voie envisagée : utilisation de nBuLi (2éq.), tBuLi (4 éq.) ou le zincate Bu4ZnLi2 (2/3 éq.) à la place de iPrMgCl.LiCl Bu4ZnLi2 = zincate N. T. T. T. Chau, M. Meyer, S. Komagawa, F. Chevallier, Y. Fort, M. Uchiyama, F. Mongin, P. C. Gros, Chem. Eur. J. 2010, 16,

19 Sommaire III. Conclusion et perspectives I. Introduction
II. Résultats et discussion Synthèse du thiophène distannylé Synthèse des pyridines bromées Réaction de couplage Synthèse de composé diallylique III. Conclusion et perspectives

20 III. Conclusion et perspectives
Nous avons réussi à synthétiser le dialdéhyde, le dibromo. Nous avons avancer vers la synthese de l’alcool allylique et du diallyl Le dialdéhyde et l’alcool nous permettrons respectivement par couplage de Stille et addition de vinyl de synthetiser le dialcool allylique.

21 Merci de votre attention !
III. Conclusion et perspectives Merci de votre attention !