ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E

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1 A. Bousquet-Mélou a.bousquet-melou@envt.fr
ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E Antibiorésistance chez les animaux, usages vétérinaires des antibiotiques et santé publique A. Bousquet-Mélou

2 Usages des antibiotiques
Treatment & prophylaxis Veterinary medicine Human medicine Community Animal feed additives Hospital Agriculture Plant protection Environment Industry

3 Problème actuel de santé publique
de nombreuses maladies infectieuses qui étaient jugulées resurgissent Émergence de résistances

4 Causes de mortalité (2001)

5 Causes de mortalité (WHO, 2004)
Cardiovascular diseases 29.4 Infectious and parasitic diseases 19.12 Malignant neoplasms (cancers) 12.49 Respiratory diseases 6.49 Unintentional injuries 6.23 Digestive diseases 3.45 Intentional injuries (suicide, murder, war, etc.) 2.84 Neuropsychiatric disorders 1.95

6 Causes de mortalité infectieuse (WHO 2004)
Code Groupe % mortalité B Infectious and parasitic diseases 19.12 B.1 Respiratory infections 6.95 B.1.1 Lower respiratory tract infections 6.81 B.1.2 Upper respiratory infections 0.13 B.2 HIV/AIDS 4.87 B.3 Diarrheal diseases 3.15 B.4 Tuberculosis 2.75 B.5 Malaria 2.23 B.6 Childhood diseases 1.97 B.6.1 Measles (rougeole) 1.07 B.6.2 Pertussis (coqueluche) 0.52 B.6.3 Tetanus 0.38 B.7 Sexually transmitted diseases 0.32 B.7.1 Syphilis 0.28 B.8 Meningitis 0.3 B.9 Tropical diseases 0.23 B.10 Hepatitis B 0.18 B.9.1 Leishmaniasis 0.09 B.9.2 Trypanosomiasis 0.08 B.11 Hepatitis C

7 Les conséquences de l'antibiorésistance
Individuelles échec du traitement Collectives perte d'activité de l'antibiotique ou d'une famille d'antibiotiques

8 Facteurs médicaux et non médicaux impliqués dans l'émergence d'antibiorésistance

9 Facteurs non médicaux impliqués dans l'émergence d'antibiorésistance
Mondialisation de l'agriculture (échanges, transports) Intensification de l'agriculture (usage vétérinaire) Usages industriels d’antibiotiques Usages phytosanitaires d’antibiotiques Surpopulation, urbanisation Fréquence et nature des contacts interindividuels Mobilité des populations Pauvreté Facteurs climatiques (température, humidité)

10 Usage vétérinaire des antibiotiques

11 La diversité des espèces: les espèces de rente (millions)
19 9 1.2 180 15

12 La diversité des espèces: les espèces de sport et de compagnie (millions)
9+10 1 50

13 Consommation mondiale d’antibiotiques pour les animaux
tonnes 99% : animaux de rente 60% 15-20% 1% 1% animaux de compagnie Barber and associates 1997

14 Consommation d'antibiotiques pour les animaux en Europe
L'Europe consomme 100 mg d'antibiotique par kg de viande produite

15 Implications de l’usage des antibiotiques chez les animaux
• Santé de l’Animal • Economie des Productions animales Santé Publique

16 Production d’animaux sains pour fournir des denrées animales ou d’origine animale saines, abondante et bon marché Alimentation Santé

17 Les différents types d’usage des antibiotiques en médecine collective (porc, volaille, veau…)
Maladie Santé prophylaxie prévention Facteur de croissance Thérapeutique Métaphylaxie Animaux non malades mais présence d’un facteur de risque comme le sevrage du porcelet Présence de signes cliniques sur un % donné d’animaux Certitude de l’extension de la maladie à tout le groupe Animaux sains & usages zootechniques (interdit en UE) Animaux malades

18 Les élevages industriels imposent une médecine collective (porc, volaille, veau…)

19 Consommation mondiale annuelle d’antibiotiques chez l’animal (tonnes)
Oxytétracycline 5 300 Chlortétracycline 3 900 Monensine 3 500 Bacitracine 3 200 Tylosine 2 300 Salinomycine 2 100 Lasalocide 1 800 Penicilline G 900 Narasine 700 Virginiamycine 600 Il n’y a pas de comparabilité dans la nature des principes actifs utilisés en MV et MH

20 Part des utilisations vétérinaire et humaine des principaux antibiotiques
usage vétérinaire Usage humain

21 Usages vétérinaires des antibiotiques et implications pour l’homme
Treatment & prophylaxis Veterinary medicine Human medicine Community Animal feed additives Hospital Agriculture Plant protection Environment

22 Les problèmes liés à l’usage des antibiotiques en médecine vétérinaire
Rejet d’antibiotique dans l’environnement Résidus d’antibiotique dans les aliments Diminution de la sensibilité ou résistance des pathogènes zoonotiques passant de l’animal à l’homme soit directement soit via la chaîne alimentaire Développement de résistance sur la flore commensale et passage des gènes de résistance à l’homme

23 Problème liés à l’ excrétion des antibiotiques par l’animal dans l'environnement

24 Problème de la présence des antibiotiques dans l'environnement
Certains antibiotiques sont excrétés sous leur forme active par l’animal ( fèces, urine) et persister dans les lisiers et dans l’environnement Grande stabilité de certains antibiotiques Ex:Tétracyclines : plusieurs mois dans les sols La Tiamuline reste stable dans un lisier de porc pendant plus de180 jours Le temps de demi-vie de l’érythromycine dans le lisier de porc est de 41 jours Les antibiotiques ainsi excrétés peuvent agir sur les flores environnementales (lisiers…) d’où l’analyse éco-tox réalisée lors des demandes d’AMM vétérinaires

25 Résidus d’antibiotiques dans les aliments
Issus de l’animal Non respect des délais d’attente Plan de surveillance de la DGAL Contamination Glace aux antibiotiques pour les poissons

26 Les problèmes liés à l’usage des antibiotiques en médecine vétérinaire
Rejet d’antibiotique dans l’environnement Résidus d’antibiotique dans les aliments Diminution de la sensibilité ou résistance des pathogènes zoonotiques passant de l’animal à l’homme soit directement soit via la chaîne alimentaire Développement de résistance sur la flore commensale et passage des gènes de résistance à l’homme

27 Quels sont les germes de l’animal susceptibles de faire de la résistance et de poser des problèmes à l’homme

28 Les germes susceptibles de faire de la résistance en MV
Pathogènes animaux Zoonotiques Flore commensale Efficacité des traitements vétérinaires Efficacité homme Problème écologique global Surconsommation d'antibiotiques Eradication naturelle Risque de colonisation définitive Enjeux individuels Enjeux collectifs

29 Germes zoonotiques résistants

30 Passage direct de l’animal à l’homme : risque non professionnel
immunodéprimé

31 Les animaux de compagnie

32 Les animaux de compagnie
Le cas de Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline

33 sondage BVA auprès d'un échantillon de personnes et publié dans le numéro de février 2002 du mensuel Trente Millions d'amis Près de la moitié (45 %) des propriétaires de chats dorment avec leur animal.

34 Passage direct de l’animal à l’homme : risque professionnel

35 A French studies has documented antimicrobial resistance of commensals in pigs and pig farmers,
In that study, 5 MRSA isolates were found in pigs, including one strain (ST 398 on multilocus sequence typing) that has since been associated with pigs in other countries. A small number of ‘pig associated’ strains were found in farmers across a wide geographic range in France, leading the authors to conclude that pig farming could be a risk factor of staphylococcal infection of farmers. To read the full article

36 MRSA in swine A national Dutch survey of 540 pigs slaughtered in nine slaughterhouses, found 39% of the pigs (and 44 out of 54 groups of pigs) to be positive for MRSA in their nares. 39 All the isolates belonged to a single clonal group, MLST 398, Dutch studies estimate the prevalence of the ST398 clone in people with occupational exposure to pigs to be 760 times higher than that of the general population. investigations in other European countries (Belgium, Germany, Denmark) indicate that the occurrence of MRSA in swine is not a problem limited to the Netherlands

37 MRSA: foodborne route of transmission
S aureus can frequently be isolated from pig carcasses, though generally resistant isolates have not been predominant However concerns about foodborne risk have been reinforced by the first report of a ‘life threatening’ infection with the ‘pig’ ST 398 MRSA-strain in a 63-year-old Dutch woman who was not exposed to pigs, suggesting indirect (possibly foodborne) routes of transmission.

38 SARM chez le cheval (Ontario Vet College 2002)
Transport nasal asymptomatique de SARM chez 26 chevaux hospitalisés et 16 personnels To read the full article

39 Portage de SARM : un risque professionnel pour les vétérinaires
SARM portés par 27/417 (6.5%) participants à un congrès vétérinaire international : 23/345 (7.0%) vétérinaires,4/34 (12.0%) techniciens, et 0/38 autres. To read the full article

40 Portage de SARM : un risque professionnel pour les vétérinaires
In: Clin Microbiol Infect. 2008;14 (1):29-34. SARM portés par 34/272 (12.5%) participants à un congrès international sur la filière porcine au Danemark 31/34 isolats de type ST398, d’origine porcine To read the full article

41 SA chez les animaux Un commensal ubiquitaire avec un spectre d’hôtes qui couvre tous les vertébrés Chez les animaux domestiques, SA est principalement un pathogène opportuniste associé à des infections sporadiques MAIS est un agent étiologique majeur des mammites chez les bovins

42 SARM chez les animaux Davies P; Methicillin resistant Staphylococcus aureus: people, pigs and pets In: Am Assoc Swine Vet 2008 P15-20

43 Écosystème et antibiothérapie vétérinaire : passage indirect de l’animal à l’homme via l’alimentation

44 Bactéries zoonotiques Gène de résistance (flore commensale)
Antibiorésistance : passage indirect de l’animal à l’homme via l’alimentation Oui mais gérable Flore digestive Bactéries zoonotiques Gène de résistance (flore commensale) Flore environnement Oui difficile à gérer

45 Antibiorésistance : passage indirect de l’animal à l’homme via l’alimentation
La transmission de pathogènes zoonotiques devenus résistants aux AB Salmonella Campylobacter E. coli La transmission de matériel génétique support de résistance et capable de coloniser la flore commensale digestive humaine enterococci autres enterobacteriaciae

46 Bactéries zoonotiques
Bactéries commensales

47 Transmission indirecte des germes zoonotiques résistants
Le traitement d'animaux porteurs de germes zoonotiques va transférer à l'homme via l'alimentation ou l’environnement des germes zoonotiques résistants environ 100 morts aux USA imputés à cette cause

48 How people get antibiotic-resistant bacteria from chickens
1- Chicken are infected with various bacteria, including E.coli (which is lethal to chickens) and Campylobacter (which is not) 2- Flock of infected chickens is treated with fluoroquinolone antibacterial in drinking water 3- Fluoroquinolone kills E.coli 5- Chickens with fluoroquinolone-resistant Campylobacter enter human food supply 4- Resistant Campylobacter survive fluoroquinolone treatment and multiply 8- Patients fail to recover because they carry fluoroquinolone-resistance Campylobacter 6- Eating under-cooked chicken or contact with raw poultry exposes people to fluoroquinolone-resistant Campylobacter 7- People infected with fluoroquinolone- resistant Campylobacter are treated with fluoroquinolone

49 Retrait d’une AMM aux USA en 2005 pour une fluoroquinolone destinée aux volailles

50 Emergence of quinolone resistance in Salmonella typhimurium DT104 in UK following licensing of fluoroquinolones for use in food animals Stöhr & Wegener, Drug resistance Updates, 2000, 3:

51 Diffusion de la résistance de l’animal à l’homme
Bactéries zoonotiques Bactéries commensales

52 Quels sont les écosystèmes de bactéries commensales posant des problèmes à l’antibiothérapie vétérinaire

53 Systèmes ouverts et large réservoir
Les écosystèmes de bactéries commensales posant des problèmes à l’antibiothérapie vétérinaire Systèmes ouverts et large réservoir Tube digestif Peau Système ouvert et faible réservoir Arbre respiratoire Système fermé et faible réservoir La mamelle

54 Le tube digestif comme réservoir de bactéries commensales
Le plus large des réservoirs Exposé aux antibiotiques administrés par voie orale et à biodisponibilité réduite comme les tétracyclines chez le porc Exposé aux antibiotiques administrés par voie générale et excrétés dans le tube digestif via la bile ou par sécrétion intestinale (fluoroquinolones) L’impact des antibiotiques sur la flore digestive est systématiquement évalué pour les nouveaux antibiotiques lors de la demande d’AMM

55 Biophases & antibiorésistance
G.I.T Proximal Distal AB: oral route 1-F% Gut flora Zoonotic (salmonella, campylobacter commensal ( enterococcus) F% Food chain Environmental exposure Blood Man Target biophase Bug of vet interest Résistance = public health concern Résistance = lack of efficacy

56 Biophases & antibiorésistance
G.I.T Proximal Distal Gut flora Zoonotic (salmonella, campylobacter commensal ( enterococcus) Intestinal secretion Bile Quinolones Macrolides Tétracyclines Food chain Environmental exposure Systemic administration Blood Man Biophase Bug of vet interest Résistance = public health concern Résistance = lack of efficacy

57 Les différentes bactéries surveillées
Bactéries zoonotiques Salmonella spp, Isolées dans différents écosystèmes (environnement, animaux, alimentation…) campylobacter coli and jejuni Isolés à l’abattoir pour les filières aviaire, porcine et bovine Bactéries sentinelles (Indicator bacteria) E.coli, Enterococcus faecium and faecalis Pathogènes propres aux animaux Isolés d’animaux malades (bovins, porcins, volailles)

58 Réseau salmonella Réseau de 150 labo piloté par l’AFSSA
4 secteurs : environnement, animaux, alimentation humaine et animale Plus de 3000 antibiogrammes/an Antibiogramme centralisé

59 Les bactéries commensales indicatrices
L’évaluation du niveau de sensibilité aux antibiotiques dans la flore fécale permet d’apprécier la pression de sélection des AB E. coli Utilisé comme bactérie indicatrice des Gram negatif Enterococcus faecium, faecalis Utilisées comme bactérie indicatrices des Gram positif

60 Résultats de la surveillance
Farm Rapport du programme français de surveillance de l’antibiorésistance des bactéries d’origine animale (Afssa Août 2006) Pour connaître les résultats cliquer sur: programme français de surveillance

61 L'interdiction de l'avoparcine : un exemple de gestion des risques au niveau communautaire

62 La problématique L'avoparcine (additif alimentaire utilisé chez le porc et le poulet en tant qu'additif depuis 1976) et la vancomycine appartiennent à la même famille des glycopeptides La vancomycine est utilisée en médecine humaine contre les entérocoques et les staphylocoques résistants à la methicilline (antibiotique dit de dernier "recours")

63 Découverte de la résistance à la vancomycine
1986 : découverte des premières souches d'origine humaine d’Enterococcus faecium résistantes aux glycopeptides (ERG) Le transfert de résistance aux entérocoques est obtenu in vitro et in vivo chez l'animal Étude danoise : association entre la prévalence de la résistance à la vancomycine dans des isolats de porcs et de volaille et l'usage de l'avoparcine (rien chez les bovins) avec des prévalences de : 15% : technique d'enrichissement 2% : technique classique

64 Question sociétale posée:
Avoparcine et vancomycine appartenant à la même famille, la supplémentation en avoparcine de l'alimentation animale contribue-t-elle à la présence de souches ERG chez l'homme ? La réponse n’a pas été univoque mais les additifs ont été interdits au nom du principe de précaution (gestion du danger et non du risque)

65 Relation entre utilisation des antibactériens et la resistance chez Enterococcus faecium au Danemark : Avoparcine 80 30 000 60 20 000 % isolats résistants 40 Kg substance active utilisée 10 000 20 94 95 96 97 98 99 Porc Poulet Avoparcine Stöhr & Wegener, Drug resistance Updates, 2000, 3:

66 En conclusion

67 Micro-organismes pathogènes résistants majeurs en médecine humaine
Micro-organismes Origine animale ? S. Aureus Methicilline-resistant oui Mycobacterium tuberculosis Non (interdiction de traiter la tub en véto) Streptococcus pneumoniae Non Streptococcus pyogenes Non Neisseria meningitidis Non Neisseria gonorrhoea Non Campylobacter spp Possible (peu d'évidence d'échec thérap.) Salmonella spp Possible (peu d'évidence d'échec thérap.) E coli (urogen 0157) Possible (taux de résistants très faible) Vancomycin-resistant enterococci Peut-être Pseudomonas aeruginosa Non Klebsiella spp Non Acinetobacter spp Non Enterobacter spp Non Pneumocoque Non FEDESA

68 La plupart des résistances en médecine humaine ne sont pas liées aux usages vétérinaires des antibiotiques On a estimé à environ « 4%  » les résistances humaines d’origine animale et cela concerne en général des pathogènes peu dangereux Néanmoins, il convient de minimiser les sources animales d’antibiorésistance Le cas actuel préoccupant des SARM