XIIème CNH, Hôtel Aurassi, 1-3 Octobre, 2015, Alger.

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1 XIIème CNH, Hôtel Aurassi, 1-3 Octobre, 2015, Alger.
RÉSULTATS DU TRAITEMENT DES LEUCÉMIES AIGUËS LYMPHOBLASTIQUES (LAL) DE L’ADULTE PAR LE PROTOCOLE GRAALL 2005: ÉTUDE MULTICENTRIQUE NATIONALE B BENZINEB1, N MESLI1, S TAOUSSI2, F LAMRAOUI2, MT ABAD2 , A. KRIM3 , M. BRAHIMI3, MA BEKADJA3, M ALLOUDA4, S GHERRAS4,H AIT ALI4, M ABERKANE5, A BACHIRI5 1 CHU de Tlemcen, 2 CAC de Blida, 3 EHU1er Novembre Oran ,4 CHU Tizi Ouzou, 5 HMRU Oran XIIème CNH, Hôtel Aurassi, 1-3 Octobre, 2015, Alger.

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INTRODUCTION  Hémopathies malignes représentent environ 10% des cancers en Algérie (1) Leucémies aigues représentent 18% de l’ensemble des hémopathies maligne (2011 et 2013). Les LAL de l’adulte, ont une incidence de 0,35/ /an (2), nettement inférieure aux LAM, dont l’incidence est de 0,91/ /an(3). Les données actualisées, montrent une incidence des LAL de 0,47/ ha, (Z. Zouaoui, XIIème CNH 2015) Du point de vue thérapeutique, les protocoles actuellement utilisés sont en majorité d’inspiration pédiatrique dont le protocole GRAALL du Group for Research on Adult Acute Lymphoblastic Leukemia 2005 (GRAALL 2005) (4). 1. RM. Hamladji (Rapport plan cancer 2015) 2. MA. Bekadja et al. Étude épidémiologique nationale des leucémies aiguës myéloïdes en Algérie sur une période de 5 ans (2006 – 2010) Revue Algérienne d’Hématologie 2012 n°6-7 : 6-10 3. MA. Bekadja et al. É́tude épidémiologique nationale des leucémies aigues lymphoïdes en Algérie. Revue Algérienne d’Hématologie 2012, n°6-7 : 6- 10 4. F. Huguet, T. Leguay et al. Pediatric-Inspired Therapy in Adults With Philadelphia Chromosome–Negative Acute Lymphoblastic Leukemia: The GRAALL-2003 Study. J Clin Oncol : XIIème CNH, Hôtel Aurassi, 1-3 Octobre, 2015, Alger.

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OBJECTIFS  Évaluer les résultats thérapeutiques du protocole GRAALL 2005 dans les LAL de l’adulte en termes de RC, de survie globale (SG), de survie sans rechute (SSR) et de survie sans événement (SSE). 2. Rechercher les facteurs pronostics influençant: A- la RC B- la SG C- la SSR D- la SSE XIIème CNH, Hôtel Aurassi, 1-3 Octobre, 2015, Alger.

4 PATIENTS ET MÉTHODES (I)
Étude, nationale, descriptive, multicentrique, rétrospective (01/01/ /12/2014). Patients adultes, présentant une LAL et traités par le GRAALL 05. Critères d’inclusion: Patient présente une LAL Diagnostic confirmé par la cytométrie de flux Âge entre 16 et 60 ans. Absence de contre indication au traitement Critères d’exclusion: Patients ayant reçu le protocole GRAALL 05 en 2ème ligne LAL B BCR-Abl positif (Si la biologie moléculaire a été faite) XIIème CNH, Hôtel Aurassi, 1-3 Octobre, 2015, Alger.

5 PATIENTS ET MÉTHODES (2)
Le protocole GRAALL 2005: TI MTX Pré phase Induction Consolidations Intensification Entretien Thérapie intrathécale: J1 et J8 de l’induction. J 29 dans chaque série des blocs de consolidation. J 1 de l’intensification Irradiation cranio-encéphalique: 18 Gy avant le début de l’entretien Recueil des données: Fiche de recueil des données, adressée à l’ensemble des services d’Hématologie, au niveau national. Les PDV ont été considérés comme décédés Analyses des données: saisie des données sur Excel 2010 et l’analyse par logiciel SPSS 20 (tests statistiques, courbes de survie, tests de comparaisons). PDN PDN-DNR-VCR-CPM- L ASP ARC-DXM-L ASP-MTX-VCR-6 MP-CPM-VP 16 PDN-VCR-CPM-L ASP-DNR PDN-VCR-MTX-6 MP XIIème CNH, Hôtel Aurassi, 1-3 Octobre, 2015, Alger.

6 RÉSULTATS: présentation de la cohorte
05 services ont participé à cette étude CAC de Blida (n=70 ) EHU1er Novembre Oran (n=40 ) CHU de Tlemcen (n=14 ) HMRU Oran (n=8 ) CHU de Tizi Ouzou (n=6 ) Au total: 138 patients ont été colligés 28 patients ont été exclus de l'étude, en raison absence de CMF, LA biphénotypique traitement en 2ème ligne LAL B BCR-Abl positif. XIIème CNH, Hôtel Aurassi, 1-3 Octobre, 2015, Alger.

7 RÉSULTATS: Caractéristiques des patients au diagnostic
Age médian 23 (16-56) ans Age > 35 ans 88 (81,5%) Sexe H/F 70/40 (64%/36 %) XIIème CNH, Hôtel Aurassi, 1-3 Octobre, 2015, Alger.

8 RÉSULTATS: Motif de consultation
Syndrome anémique 44 (41% ) Syndrome infectieux 9 (8%) Syndrome hémorragique 3 (3%) Signes d’insuffisance médullaires 8 (7,5%) Syndrome tumoral 29 (27%) Syndrome tumoral avec des signes d’insuffisance médullaire 7 (6,5 %) Signes neurologiques 1 (1%) Douleurs osseuses XIIème CNH, Hôtel Aurassi, 1-3 Octobre, 2015, Alger.

9 RÉSULTATS: Caractéristiques cliniques des patients au diagnostic
Signes cliniques n (%) PS < 2 ≥ 2 71 (66 %) 37 (34 %) Syndrome anémique 91 (84%) Syndrome infectieux 16 (15%) Syndrome hémorragique 39 (36%) Adénopathie 73 (68%) Splénomégalie 42 (39%) Hépatomégalie 8 (7,5%) Atteinte du SNC 5 (5 %) Douleurs osseuses 17 (16%) PS= Performance status selon ECOG. SNC= Système nerveux central XIIème CNH, Hôtel Aurassi, 1-3 Octobre, 2015, Alger.

10 RÉSULTATS: Caractéristiques biologiques des patients au diagnostic
Moyenne (min-max) N (%) Hémoglobine (g/dl) ≤ 5 5- 10 >10 8,9 (3,5-15,5) 14(13) 63(57) 33 (30) Globule blanc (µl/dl) ≤10 000 ≥ 45,000 ( ) 46(42) 25(22) 19(17,5) 20(18,5) GB> , Age> 35 ans 52 (47) Plaquette (µl/l) ≤20 000 > 85,000 ( ) 20(18) 34(31) 36(32) Blastes médullaires (%) 86 (25-100) Immunophénotypage LAL B LAL T 60 (54,5) 50 (45,5) LDH UI/l 1388 ( ) XIIème CNH, Hôtel Aurassi, 1-3 Octobre, 2015, Alger.

11 RÉSULTATS: Évaluation thérapeutique
% Rémission complète (RC) 83 75% Echec 6 5,6% Décès 21 19,4% XIIème CNH, Hôtel Aurassi, 1-3 Octobre, 2015, Alger.

12 RÉSULTATS: Survie globale des patients
Délais moyen de suivi= 15,3 mois XIIème CNH, Hôtel Aurassi, 1-3 Octobre, 2015, Alger.

13 RÉSULTATS: Survie sans rechute des patients
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14 RÉSULTATS: Survie sans évènement
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15 RÉSULTATS: Facteurs influençant la RC
Odds ratio IC 95% P Age > 35 ans 1,3120 1, ,95 0,04 Masculin 0,85 0,4- 2,12 0,72 PS ≥2 0,4252 0,15-1,16 0,097 SNC 0,1676 0,02- 1,34 0,093 Syndrome hémorragique 3,7552 0, ,45 0,0544 GB> /dl 0,7684 0,31- 1,87 0,56 GB> /dl + Age> 35 ans 1,9 0, ,63 0,14 LAL B 1,2493 0,4- 4 0,7055 XIIème CNH, Hôtel Aurassi, 1-3 Octobre, 2015, Alger.

16 RÉSULTATS: Facteurs influençant la SG
HR IC 95 % P Age> 35 ans 0,82 0, ,58 0,55 PS≥ 2 0,839 0, ,44 0,52 GB> /dl 1,187 1, ,43 < 0,001 GB> /dl + Age> 35 ans 2,88 1, ,4 0,01 LAL B 0,68 0, ,15 0,15 RC 22,65 10, ,28 RC> 28 Jours 1,52 0, ,54 0,1 XIIème CNH, Hôtel Aurassi, 1-3 Octobre, 2015, Alger.

17 RÉSULTATS: Facteurs influençant la SSR
HR IC 95 % P Age> 35 ans 1,07 0, ,55 0,88 PS≥ 2 1,47 0, ,8 0,24 GB> /dl 1,58 0, ,02 0,17 GB> /dl + Age> 35 ans 1,44 0, ,7 0,26 LAL B 0,77 0, ,46 0,43 RC> 28 Jours 2,68 1,41- 5,07 0,002 XIIème CNH, Hôtel Aurassi, 1-3 Octobre, 2015, Alger.

18 RÉSULTATS: Facteurs influençant sur la SSE
HR IC 95 % P Age> 35 ans 0,87 0,64- 1,18 0,50 PS≥ 2 1,66 0, ,76 0,68 GB> /dl 4,07 1, ,83 < 0,001 GB> /dl + Age> 35 ans 1,42 1,2- 4,9 0,025 LAL B 1,54 0,87- 2,72 0,14 RC 11,29 11,21- 20,54 RC> 28 Jours 0, ,76 0,28 XIIème CNH, Hôtel Aurassi, 1-3 Octobre, 2015, Alger.

19 DISCUSSION % %1, 2, 3, 4 Masculin 64 59-63 Syndrome infectieux 15%
3-56 Syndrome hémorragique 36% 33 Adénopathie 68% 40-57 Splénomégalie 39 % 31-56 Hépatomégalie 7,5% 24-47 Atteinte du SNC 5% 1-7 Larson RA, Dodge RK, Burns CP, et al. A five-drug remission induction regimen with intensive consolidation for adults with acute lymphoblastic leukemia: cancer and leukemia group B study Blood 1995;85: Chessells JM, Hall E, Prentice HG, et al. The impact of age on outcome in lymphoblastic leukaemia; MRC UKALL X and XA compared: a report from the MRC Paediatric and Adult Working Parties. Leukemia 1998;12: Annino L, Vegna ML, Camera A, et al. Treatment of adult acute lymphoblastic leukemia (ALL): long-term follow-up of the GIMEMA ALL 0288 randomized study. Blood 2002;99: Hoelzer D, Gokbuget N. Diagnosis and treatment of adult acute lymphoblastic leukemia. In: Wiernik PH, Goldman JM, Dutcher JP, et al., eds. Neoplastic diseases of the blood, 4th ed. Cambridge University Press, 2003: XIIème CNH, Hôtel Aurassi, 1-3 Octobre, 2015, Alger.

20 DISCUSSION: Décès en induction
Année N Décès en induction (%) Étude nationale 2015 110 19,4 GRAALL 2003* 2009 225 6,22 Linker renforcé** 2005 114 18 Linker national*** 251 20 *Françoise Huguet, Thibaut Leguay et al. Pediatric-Inspired Therapy in Adults With Philadelphia Chromosome–Negative Acute Lymphoblastic Leukemia: The GRAALL-2003 Study. J Clin Oncol : **M.Saidi , A.Trabzi et al. Résultats à long terme du traitement des LAL de l’adulte. Protocole Linker Renforcé. Congrès Maghrébin d’hématologie.Fès . Mai 2005. ***Allouda M et al, XIIème CNH, 2015 XIIème CNH, Hôtel Aurassi, 1-3 Octobre, 2015, Alger.

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DISCUSSION Année N patient Age RC % SSR % (année) SG % (année) Étude nle 2015 110 23 (16-56) 75 37,6 (5) 32,4 (5) LALA 94* 2004 922 33 (15-55) 84 30 (5 ) 33 (5) PETHEMA ALL 93** 2005 222 27 (15-50) 82 35 (5) 34 (5) GRAALL 2003*** 2009 225 (Ph-) 31 (15-60) 93,5 57 (3,5) 60 (3,5) MRC-ECOG**** 2008 1646(Ph-) NR (15-64) 90 NR 39 (5) Linker renforcé***** 114 27 (15-58) 76 65 (3,25) 39 (3,25) ****Goldstone AH, Richards SM, Lazarus HM, et al. In adults with standard-risk acute lymphoblastic leukemia, the greatest benefit is achieved from a matched sibling allogeneic transplantation in first complete remission, and an autologous transplantation is less effective than conventional consolidation/maintenance chemotherapy in all patients: final results of the International ALL Trial (MRC UKALL XII/ECOG E2993). Blood 2008;111: *Thomas X, Boiron JM, Huguet F, et al. Outcome of treatment in adults with acute lymphoblastic leukemia: analysis of the LALA-94 trial. J Clin Oncol 2004;22: **Ribera JM, Ortega JJ, Oriol A, et al. Prognostic value of karyotypic analysis in children and adults with high-risk acute lymphoblastic leukemia included in the PETHEMA ALL-93 trial. Haematologica 2002;87: ***. Franc¸oise Huguet, Thibaut Leguay et al. Pediatric-Inspired Therapy in Adults With Philadelphia Chromosome–Negative Acute Lymphoblastic Leukemia: The GRAALL-2003 Study. J Clin Oncol : *****M.Saidi , A.Trabzi et al. Résultats à long terme du traitement des LAL de l’adulte Protocole Linker Renforcé. Congrès Maghrébin d’hématologie. Fès . Mai 2005. XIIème CNH, Hôtel Aurassi, 1-3 Octobre, 2015, Alger.

22 DISCUSSION: Comparaisons GRAALL 05/LINKER au niveau national
PROTOCOLES N (patients) RC (%) SG (5ans) SSR DÉCÈS INDUCTION (%) GRAALL 05 National* (suivi médian 15,3 mois) 110 75 32,4% 37,6% 19,4 LINKER National** (suivi médian 15 mois) 251 69 34,4% 33,3% 20 XIIème CNH, Hôtel Aurassi, 1-3 Octobre, 2015, Alger. *B. Benzineb et al, XIIème CNH, 2015 **M. Allouda et al, XIIème CNH, 2015

23 DISCUSSION: Facteurs pronostics
Sur la RC: L’âge > 35 ans est un facteur de mauvais pronostic (p=0.037) Sur la SG: GB>30.000/ul (p=0.001) GB>30.000/ul + âge > 35 ans (p=0.01) La non obtention de RC (p= 0.001) Sur la SSR: RC>28 jours (p=0.002) Sur la SSE: GB>30.000/ul + âge > 35 ans (p=0.025) La non obtention de RC (p= 0.001) XIIème CNH, Hôtel Aurassi, 1-3 Octobre, 2015, Alger.

24 XIIème CNH, Hôtel Aurassi, 1-3 Octobre, 2015, Alger.
CONCLUSIONS -Taux de RC appréciable -Taux de décès en induction élevé: amélioration réanimation hématologique -SG et SSR , peuvent être améliorées par la diminution du taux de décès en induction -Adapter traitement selon facteurs pronostics retrouvés XIIème CNH, Hôtel Aurassi, 1-3 Octobre, 2015, Alger.

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Merci XIIème CNH, Hôtel Aurassi, 1-3 Octobre, 2015, Alger.