Hépatite FULMINANTE Intoxication Au Paracetamol Présentantion d’un cas clinique Septembre 2013 Philippe COHEN Interne des Urgences SAU Antoine Béclère.

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1 Hépatite FULMINANTE Intoxication Au Paracetamol Présentantion d’un cas clinique Septembre 2013 Philippe COHEN Interne des Urgences SAU Antoine Béclère

2 Clinique initiale Motif d’admission Homme de 47ans, espagnolHomme de 47ans, espagnol Douleurs abdominales aigues depuis 2 joursDouleurs abdominales aigues depuis 2 jours Nausées vomissementsNausées vomissements Tri vertTri vert Constantes TA 129 /56TA 129 /56 FC 102FC 102 Température 35.9Température 35.9 Sat02 100%Sat02 100% Dextro 6.7mmol.L-1Dextro 6.7mmol.L-1 EVA 8EVA 8 Langue: espagnolLangue: espagnol

3 Clinique initiale Antécédants AucunAucun Pas d’allergiePas d’allergie Pas de traitementPas de traitement Histoire de la maladie Depuis 48hDepuis 48h Douleurs abdominales péri-ombilicalesDouleurs abdominales péri-ombilicales Vomissements itératifs empéchant toute alimentation depuis 2joursVomissements itératifs empéchant toute alimentation depuis 2jours Diarrhée liquide quotidienneDiarrhée liquide quotidienne

4 CLINIQUE INITIALE Examen abdominal Défence abdominale peri-ombilicale et hypochondre droit. Reste de l’abdomen souple.Défence abdominale peri-ombilicale et hypochondre droit. Reste de l’abdomen souple. DiarrhéeDiarrhée Pas de vomissement actif initialementPas de vomissement actif initialement Léger ictèreLéger ictère Pas de gaz depuis 2jPas de gaz depuis 2j Pas d’HSM, pas d’ascitePas d’HSM, pas d’ascite Pas de SFUPas de SFU Reste de l’examen Hémodynamique stableHémodynamique stable Examen Cardio pneumo et neuro sans particularitéExamen Cardio pneumo et neuro sans particularité Présence d’une lésion muqueuse hémorragique de la joue gauche, 1cm, arrondiePrésence d’une lésion muqueuse hémorragique de la joue gauche, 1cm, arrondie

5 AU TOTAL Tableau Douleur abdominale aigue avec défence hypochondre droit.Douleur abdominale aigue avec défence hypochondre droit. Sub-occlusion avec Vomissement diarrhéeSub-occlusion avec Vomissement diarrhée Homme de 47ans sans atcd/tt Homme de 47ans sans atcd/tt sans fièvre, sans hématémèse, sans rectorragie, sans voyage récent ni contage, en dehors de prise alimentaire suspecte Hypothèses diagnostiques  Obstacle des voies bilio- pancrétique ?  Occlusion ?  Colique néphrétique ? Pyélonéphrite ?  Appendicite sous hépatique ?  …

6 Biologie GB 10 200 GB 10 200 Pnn 9900 Lymphocyte 200 Hb 15,5 Hb 15,5 Hématocrite 47% Hématocrite 47% PLAQUETTES 10 000 PLAQUETTES 10 000 TP 15% TP 15% INR 7,6 INR 7,6 Facteur V 6% Facteur V 6% Facteur II 41% Facteur II 41% Fibrinogène 1,3g/L Fibrinogène 1,3g/L TCA ratio 1,57 TCA ratio 1,57 D-Dimère > 10 000 D-Dimère > 10 000 Na 127 Na 127 K 5,2 K 5,2 RA 22 RA 22 Protides 85 Protides 85 Urée 10,8 Urée 10,8 Créatinine 266 Créatinine 266 Ca 2,22 Ca 2,22 ASAT 52 000 (1000N) ALAT 13 000 (200N) GGT 143 (3N) PAL 170 (2N) Bili totale 167 (10N) Conjuguée 96 Non conjuguée 71 LIPASE 196 (3N) PARACÉTAMOLÉMIE négative < 11mg/L BU impossible, n’urine pas, sans globe Hémocultures: negatives

7 Interprétation Biologie HEPATIQUE AIGUE CYTOLYTIQUE SEVERE HEPATIQUE AIGUE CYTOLYTIQUE SEVERE Et cholestatique avec élévation de la lipase avec Insuffisance hépato-cellulaire Thrombopénie sévère avec hémorragie muqueuse Insuffisance rénale aigue, probablement fonctionelle avec hyperkaliémie modérée 5,2 sans acidose Insuffisance rénale aigue, probablement fonctionelle avec hyperkaliémie modérée 5,2 sans acidose

8 Echographie ABDOMINALE Recherche d’obstacle des voies biliaires et urinaires pour éliminer urgence chirurgicaleRecherche d’obstacle des voies biliaires et urinaires pour éliminer urgence chirurgicale FOIE : morphologie normale, contour réguliers, parenchyme homogène FOIE : morphologie normale, contour réguliers, parenchyme homogène Veines sus hépatiques bin visualisées, perméables, ainsi que la veine porte et ses branchesVeines sus hépatiques bin visualisées, perméables, ainsi que la veine porte et ses branches VESICULE BILIAIRE : alithiasique, paroies fines VESICULE BILIAIRE : alithiasique, paroies fines Pas de dilatation des voies biliaires intra-hépatiques ni de la voie biliaire principalePas de dilatation des voies biliaires intra-hépatiques ni de la voie biliaire principale PANCREAS morphologie normale, homogène, pas de dilatation du canal de wirsung PANCREAS morphologie normale, homogène, pas de dilatation du canal de wirsung RATE et REINS normaux, voies urinaires libres RATE et REINS normaux, voies urinaires libres Pas d’épanchement intra-abdominal visiblePas d’épanchement intra-abdominal visible  ECHOGRAPHIE ABDOMINALE NORMALE  PAS D’OBSTACLES DES VOIES BILIAIRES OU URINAIRES

9 Conclusion du S.A.U. Homme de 47ans sans atcd ou tttHomme de 47ans sans atcd ou ttt HÉPATITE AIGUE SEVERE COMPLIQUÉE HÉPATITE AIGUE SEVERE COMPLIQUÉE - Insuffisance hépato cellulaire TP 15% -Insuffisance rénale aigue créat 266 et hyperkaliémie 5,2 -Thrombopénie sévère 10000 avec bulle hémorragie intrabucale et 1 épisode d’hématémèse au s.a.u. -Probable intoxication paracétamol vue tardivement car la repris (paracétamolémie négative mais reprise de l’interrogatoire : prise de 16g de paracétamol pour soulager les douleurs) -Stabilité hémodynamique -Pas de signe d’encéphalopathie hépatique

10 Prise en charge Début N acétyl cystéine IV (bolus)Début N acétyl cystéine IV (bolus) Devant vomissements et hématémèse SNG + IPPivseDevant vomissements et hématémèse SNG + IPPivse Appel du centre hépato billiaire de Paul brousseAppel du centre hépato billiaire de Paul brousse Transplantation + réa hépatique Transplantation + réa hépatique Avis réanimateur + transfert SAMUAvis réanimateur + transfert SAMU

11 RéA Hépato initial Contole biologie et paracétamolémie 15mg/LContole biologie et paracétamolémie 15mg/L Alcoolémie 0,46g/L + interogatoire de la femme qui déclare son mari alcoolique chroniqueAlcoolémie 0,46g/L + interogatoire de la femme qui déclare son mari alcoolique chronique Recherche de toxiques et médicamentsRecherche de toxiques et médicaments Sérologies VHB VHC VHE / EBV CMV HSV VIHSérologies VHB VHC VHE / EBV CMV HSV VIH Devant l’HDM douleurs abdominales, vomissements : TDM abdopelvien et thoracique (N)Devant l’HDM douleurs abdominales, vomissements : TDM abdopelvien et thoracique (N) 20/8/13 Plusieurs épisodes d’hématèmèse et de méléna avec déglobulisation20/8/13 Plusieurs épisodes d’hématèmèse et de méléna avec déglobulisation  fibroscopie : oesophagite sévère 1/3 moyen et inférieur  IPP doubles doses, multiples transfusions 11CG, 9PFC, 4CUP + fibrinogène 21/8/13 toujours Anurie, majoration IRA nécessitant dialyse à 24h (avec hématome lors de la pose du KT)21/8/13 toujours Anurie, majoration IRA nécessitant dialyse à 24h (avec hématome lors de la pose du KT) 21/8/13 PM : Encéphalopathie de grade II avec flapping, désorientation puis trouble de conscience nécessitant intubation21/8/13 PM : Encéphalopathie de grade II avec flapping, désorientation puis trouble de conscience nécessitant intubation 21/8/13: clinique + absence d’amélioration fonction hépatique : inscription en super urgence pour transplantation hépatique21/8/13: clinique + absence d’amélioration fonction hépatique : inscription en super urgence pour transplantation hépatique

12 TRANSPLANTATION  Transplantation hépatique Orthoptique dans la nuit du 21 au 22  Transplantation hépatique Orthoptique dans la nuit du 21 au 22 Durée 7h45Durée 7h45 Transfusion 7CG 18PFCTransfusion 7CG 18PFC Histologie du foie natif : hépatite aigue avec nécrose submassive de 60% don’t les caractéristiques topographiques et morphomogiques sont tout à fait compatible avec le diagnostique d’hépatite au paracétamolHistologie du foie natif : hépatite aigue avec nécrose submassive de 60% don’t les caractéristiques topographiques et morphomogiques sont tout à fait compatible avec le diagnostique d’hépatite au paracétamol Post transplantation: bon fonctionnement du greffon (doppler et bio) -Hémodynamique instable, noradrénaline 5,5mg/h à la sortie du bloc -SDRAA avec hypoxémie réfractaire à tout traitement: NO, iot en décubitus ventral pour recrutement alvéolaire, puis vectarion, puis reprise de la dialyse, appel de la pitié-salpétrière pour pose d’ecmo (refusé car hémodynamique très instable) -Choc septique de point de départ indéterminé, noradré 32mg/h + adré 3,7mg/h sans réponse hd -Hémoc sur Kta Klebsiellea pneumoniae // liquide d’ascite peropératoire à positif 11000leuco (98%pnn) + enterobacter Tazocilline + mycamine + rovalcyte

13 Post transplantation Bon fonctionnement du greffon (doppler et bio) -Hémodynamique instable, noradrénaline 5,5mg/h à la sortie du bloc -SDRAA avec hypoxémie réfractaire à tout traitement: NO, iot en décubitus ventral pour recrutement alvéolaire, puis vectarion, puis reprise de la dialyse, appel de la pitié-salpétrière pour pose d’ecmo (refusé car hémodynamique très instable) -Choc septique de point de départ indéterminé (Noradré 32mg/h + Adré 3,7mg/h sans réponse hd) -Hémoc sur Kta Klebsiellea pneumoniae -Liquide d’ascite peropératoire à positif 11000leuco (98%pnn) + enterobacter -Aspiration bronchique positive à BGN -Liquide de transport du foie : positif à cocci gram + en amas et cocci gram + en chainette (identification en cours -Tazocilline + mycamine + rovalcyte puis tienam zyvoxid ciflox cancidas zovirax

14 Post transplantation Décès à J2 d’une transplantation hépatique en superUrgenceDécès à J2 d’une transplantation hépatique en superUrgence Pour Hépatite fulminantePour Hépatite fulminante Plurifactorielle : paracétamol, deshydratation, alcoolPlurifactorielle : paracétamol, deshydratation, alcool Défaillance multi-viscérale sur choc septique à probable point de départ abdominal.Défaillance multi-viscérale sur choc septique à probable point de départ abdominal. Lors de l’entretien post-mortem la famille informe que la prise de paracétamol était à but suicidaire.Lors de l’entretien post-mortem la famille informe que la prise de paracétamol était à but suicidaire.

15 HEPATITES Définitions HÉPATITE AIGUE, définition biologique (clinique pauvre anorexie, asthéénie, douleur abdo, ictère…) HÉPATITE AIGUE, définition biologique (clinique pauvre anorexie, asthéénie, douleur abdo, ictère…)  Cytolytique si ALAT >2N ou  alat +  PAL avec ALAT/PAL>5  Cholestatique: PAL >2N ou Bili conjuguée > 2N ou  ALAT et  PAL avec ALAT/PAL 2N ou Bili conjuguée > 2N ou  ALAT et  PAL avec ALAT/PAL<2 HÉPATITE AIGUE SÉVÈRE : TP 1,7 HÉPATITE AIGUE SÉVÈRE : TP 1,7 HÉPATITE FULMINANTE si encéphalopathie hépatique HÉPATITE FULMINANTE si encéphalopathie hépatique ( sub-fulminante si délai compris entre 15jours et 3 mois) ( sub-fulminante si délai compris entre 15jours et 3 mois) Encéphalopathie Hépatique Encéphalopathie Hépatique grade 1 : ralentissemt idéomoteur grade 1 : ralentissemt idéomoteur grade 2 : flapping grade 2 : flapping grade 3 : confusion grade 3 : confusion grade 4 : coma grade 4 : coma Coma Coma stade 1 : réactif à la stimulation vocale stade 1 : réactif à la stimulation vocale stade 2 : absence de réactivité aux stimuli vocaux mais réactions adaptées aux stimuli nociceptifs stade 2 : absence de réactivité aux stimuli vocaux mais réactions adaptées aux stimuli nociceptifs stade 3 : absence de réactions aux stimuli vocaux et réponse non adaptée aux stimuli nociceptifs stade 3 : absence de réactions aux stimuli vocaux et réponse non adaptée aux stimuli nociceptifs stade 4 : mort encéphalique stade 4 : mort encéphalique

16 CAUSES d’Hépatite fulminante

17 ETIOLOGIES Enquète terrain et facteurs de risques : Tout les traitements pris : heure de prise dose, hépatotoxicité connue Prise d’ALCOOL et de drogues (champignons, cannabis, cocaïne, ecstasie) HEPATOPATHIE CHRONIQUE INDUCTEUR ENZYMATIQUE DESHYDRATATION, jeun

18 PRONOSTIQUE Mortalité spontanée Hépatite fulminante: 80%Mortalité spontanée Hépatite fulminante: 80% Distinguer ceux qui vont guerrir de ceux qui vont s’agraver pour poser l’indication de transplantation hépatique.Distinguer ceux qui vont guerrir de ceux qui vont s’agraver pour poser l’indication de transplantation hépatique. CRITERES DE TRANSPLANTATION Critères Clichy-BeaujonCritères du King’s College  ENCÉPHALOPATHIE HÉPATIQUE grade 3 ou 4 (Confusion ou coma ) Et  FACTEUR V < 20 % si âge < 30 ans ou Facteur V 30 ans Hépatite fulminante au paracétamol pH artériel < 7,3 après remplissage Ou Lactate > 3 mmol/l Ou Les critères suivants : -Encéphalopathie grade 3 ou 4 -INR > 6,5 -Créatinine > 300 mol/l Hépatite fulminante non liée au paracétamol INR > 6,5 (soit TP<10%) Ou 3 des critères suivants INR > 3,5 Étiologie de mauvais pronostic : hépatit non A, non B, hépatite médicamenteuse Âge 40 ans Délai ictère-encéphalopathie > 7 jours Bilirubine > 300 mol/l

19 complications NEURO: encéphalopathie hépatique, Œdème cérébral, engagement cérébral NEURO: encéphalopathie hépatique, Œdème cérébral, engagement cérébral 1 ère cause de décès, clinique: bradycardie, HTA, hyperventilation, anomalies reflexe pupillaire  Manitol, hypothermie provoquée, serum salé hypertonique, dialyse a l’albu NEPHRO IRA multifactorielle: NTA, sd hépatorénal, toxicité directe paracétamol NEPHRO IRA multifactorielle: NTA, sd hépatorénal, toxicité directe paracétamol  dialyse INFECTION: INFECTION: diminution de la synthèse du complémént,altération de la phagocytose. diminution de la synthèse du complémént,altération de la phagocytose. Fièvre et hyperleucocytose inconstantes. Fièvre et hyperleucocytose inconstantes. Infections bactériennes plus fréquentes : 80 % Infections bactériennes plus fréquentes : 80 % Prédominance des BG+ les 2 premières semaines Prédominance des BG+ les 2 premières semaines METABO: METABO: Hypoglycémie : surveillance rapprochée de la glycémie Hypoglycémie : surveillance rapprochée de la glycémie Hypophosphorémie, hypomagnésemie, hyponatrémie, hypokaliémie,hypocalcémie. Hypophosphorémie, hypomagnésemie, hyponatrémie, hypokaliémie,hypocalcémie. PNEUMO : Infectieuse, SDRA, OAP hémodynamique PNEUMO : Infectieuse, SDRA, OAP hémodynamique Complications cardiovasculaires Complications cardiovasculaires

20 COMPLICATIONS

21 TRAITEMENTS SPECIFIQUES +++ ARRET DE TOUT MEDICAMENT HEPATOTOXIQUE +++

22 TRANSPLANTATION HEPATIQUE Le traitement de référence de l’hépatite fulminanteLe traitement de référence de l’hépatite fulminante Transplantation en super urgenceTransplantation en super urgence Survie à 1 an 69% / survie à 5 ans 63%Survie à 1 an 69% / survie à 5 ans 63% Autres thérapeutique spécialiséeAutres thérapeutique spécialisée - MARS Dialyse hépatique a l’albumine -Monitoring PIC -…

23 INTOXICATION AU PARACÉTAMOL La plus fréquente des hépatites fulminantes La plus fréquente des hépatites fulminantes Hépatotoxicité dose dépendante, mais aussi à doses moindres (4 g/j à 6 g/j ) Hépatotoxicité dose dépendante, mais aussi à doses moindres (4 g/j à 6 g/j ) si doses répétées et facteurs favorisant l’hépatotoxicité du paracétamol : Jeûne, la dénutrition (déficit en glutathion) Jeûne, la dénutrition (déficit en glutathion) Consommation excessive d’alcool Consommation excessive d’alcool Prise d’inducteurs enzymatiques ou ayant une toxicité hépatique directe Prise d’inducteurs enzymatiques ou ayant une toxicité hépatique directe Hépatopathie chronique (diminution des doses a 3g/j @ cirrhotique) Hépatopathie chronique (diminution des doses a 3g/j @ cirrhotique) Paracétamol65kg85kgHEPATO-TOXICITE 125mg/kg/j 8g10gDébut de la toxicité 250mg/kg/j 16g21g50% hépatotoxicité >300mg/kg/j19g26g100% hépatotoxicité

24 Prise en charge EN PRATIQUE Prise en charge très précoce LAVAGE GASTRIQUE sans interetLAVAGE GASTRIQUE sans interet CHARBON ACTIVÉ 50g siCHARBON ACTIVÉ 50g si o dans les 1 à 2h suivant ingestion, inutile après o Patient conscient sans trouble de déglutition Disponibilité Parécétamolémie immédiate 4 -10hNormogramme 10-24hNAC d’emblée ± poursuite fct° normogramme >24hNormogramme NONutilisable NAC indiquée si - Paracétamol détectable - Cytolyse hépatique - Acidose métabo reliée au P. Heure intox inconnue NAC d’emblée Normogramme non utilisable  ½ vie Poursuivre NAC si ½ vie > 4h Doses répétées (pas de recommandations) Doses >10g sur 24h ou 6g/j pdt48h ou+ Recommandations d’experts SRLF 2006  Hospi ASAT/ALAT si anormales NAC Si doses inférieures et 0FDR  pas d’hospitalisation

25 Intoxication au paracetamol Normograme de Rumack et Matthew -Hépatotox fct° paracétamolémie, tps -Guide la descision thérapeutique -ATTENTION interprétable si Une seule prise massive Heure de la prise connue Paracétamolémie dosée entre 4 et 20h Interrétation en fonction des fdr + Modèle de sivilotti Risque fct°( paracéamolémie + délai ttt) + Calcul de la ½ vie paracétamol 2eme prélèvement à H4 Si ½ vie > 4h alors atteinte hépatique Cad si C2 > 0,5 x C1

26 NAC = Fluimucil N-ACETYL-cysteine Débuté le plus précocément possible Effet maximal dans les 10 premières heuresDébuté le plus précocément possible Effet maximal dans les 10 premières heures Doit être administré devant toute intoxication paracétamol,Doit être administré devant toute intoxication paracétamol, sans attendre résultats de la paracétamolémie. Même si patient vu tardivement, ou signes d’hépatite déjà présentsMême si patient vu tardivement, ou signes d’hépatite déjà présents Jusqu’a la 36eme heure diminue la gravité de l’atteinte hépatique Dose de charge initiale IV : 150mg/kg en 1h dans 250 ml de G5%Dose de charge initiale IV : 150mg/kg en 1h dans 250 ml de G5% Puis IV 50mg/kg en 4h dans 500mlG5% puis 100mg/kg sur 16h dans 1000mlG5% Poursuivre 300mg/kg/j jusqu’a normalisat° bilan hépatique et Paracétamolémie indétectable Mégarbane et al, Recommandations d’experts SRLF + Kennon et al, NEJM, juillet 2008 Principal effet IIr: réaction anaphylactoïde par débit trop rapide de la dose de charge Régressant lors de la diminution de la vitesse d’injectionPrincipal effet IIr: réaction anaphylactoïde par débit trop rapide de la dose de charge Régressant lors de la diminution de la vitesse d’injection IV si risque vomissement ou graveIV si risque vomissement ou grave PO, mucomyst, hors AMM mais efficacité similairePO, mucomyst, hors AMM mais efficacité similaireINDICATIONS -Paracétamolémie à risque sur normogramme interprétable -D’emblée si Heure d’ingestion inconnue +dose supposée toxique // prise en charge tardive // paracétamolémie non disponible

27 ORIENTATION Orientation vers réanimation hépatobilliare en rapport avec unité de transplantation hépatiqueOrientation vers réanimation hépatobilliare en rapport avec unité de transplantation hépatique En l’absence de traitement cytolyse max entre J2 et J4 et IHC entre J2 et J6.En l’absence de traitement cytolyse max entre J2 et J4 et IHC entre J2 et J6.

28 Cas cliniqueS Jeune femme 20ansJeune femme 20ans IMV vue a H2 d’une prise de 8g paracétamol IMV vue a H2 d’une prise de 8g paracétamol quand doser paracétamolémie ? Faut-il donner NAC ? PO ou IV ? Jeune femme 25ans Jeune femme 25ans Prise supraThérapeutique 20g répartis sur 48h Interet du dosage paracétamol ? Indication d’un traitement ? Sur paracétamolémie ? Sur cytolyse ?

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30 Bibliographie Urgences 1 clic, 2012, Dr Philippe SAVIUC, toxicovigilance, GrenobleUrgences 1 clic, 2012, Dr Philippe SAVIUC, toxicovigilance, GrenobleUrgences 1 clic, 2012, Dr Philippe SAVIUC, toxicovigilance, GrenobleUrgences 1 clic, 2012, Dr Philippe SAVIUC, toxicovigilance, Grenoble http://www.jle.com/e-docs/00/02/C0/C3/article.phtmlhttp://www.jle.com/e-docs/00/02/C0/C3/article.phtmlhttp://www.jle.com/e-docs/00/02/C0/C3/article.phtml http://revue.medhyg.ch/article.php3?sid=32629http://revue.medhyg.ch/article.php3?sid=32629http://revue.medhyg.ch/article.php3?sid=32629 http://www.em-consulte.com/article/225011/alertePMhttp://www.em-consulte.com/article/225011/alertePMhttp://www.em-consulte.com/article/225011/alertePM http://www.snfge.asso.fr/02-Connaitre-maladie/0F-foie-et- voie/faq/foie_medicament.htmhttp://www.snfge.asso.fr/02-Connaitre-maladie/0F-foie-et- voie/faq/foie_medicament.htmhttp://www.snfge.asso.fr/02-Connaitre-maladie/0F-foie-et- voie/faq/foie_medicament.htmhttp://www.snfge.asso.fr/02-Connaitre-maladie/0F-foie-et- voie/faq/foie_medicament.htm http://revue.medhyg.ch/article.php3?sid=32629http://revue.medhyg.ch/article.php3?sid=32629http://revue.medhyg.ch/article.php3?sid=32629