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Variations de nombre de copies dans le génome humain Richard Redon

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Présentation au sujet: "Variations de nombre de copies dans le génome humain Richard Redon"— Transcription de la présentation:

1 Variations de nombre de copies dans le génome humain Richard Redon

2 Hybridation Génomique Comparative sur puces à ADN (Array-CGH) ADN testADN de référence Ratio Position de Séquence ADN Cot-1 clones génomiques déposés sur lame de verre Gain dADN Perte dADN

3 Fiegler et al. (2003) Genes Chromosomes Cancer 36: BAC ou PAC déposés en double Clones validés par séquençage des extrémités La puce 1-Mb : couverture de lensemble du génome avec une résolution moyenne dun clone par Mb

4 1 délétion et 4 duplications sont héritées 50 patients 6 délétions et 1 duplication sont de novo 12 avec un déséquilibre

5 Identification de nouveaux syndromes (Genomic disorders)

6 Utilisation de CNV « atypiques » pour identifier les gènes responsables de maladies

7 Les CNV à lorigine de maladies à caractère… Les CNV à lorigine de maladies à caractère… dominant dominant récessif récessif complexe complexe CNV absents dans la population non atteinte CNV présents dans la population non atteinte

8 Nov. 2006

9 Profil génomique tiling path : ADN masculin anonyme vs. ADN masculin de référence ~ 27,000 clones du Golden Path couvrant la totalité du génome humain validés par fingerprinting / séquençage des extrémités

10 Deux plateformes pour la détection de CNV Hybridation Génomique Comparative - puce WGTP - Analyse Comparative dIntensités - puces Affymetrix SNP 500k EA -

11 Détection de CNV pour 1447 régions le long du génome

12 Un individu (vs. référence); 27,000 clones Un clone; 270 individus (référence: log2 ratio = 0)

13 Types de CNV Délétion Duplication Délétion & Duplication Multi-allélique Complexe WGTP 500K EA (% associés à des SegDup) (23.6)(14.9) (41.4)(37.2) 9865 (81.6)(66.2) 1912 (94.7)(91.7) (70.2)(79.5)

14 Taille en Mb « Polymorphismes » de nombre de copies Variations de nombre de copies: - prédisposant à des maladies ? - causant des phénotypes plus légers ? CNV et phénotypes CNV causant une pathologie

15 Gene Ontology: fonctions biologiques surreprésentées dans les CNV Response to stimulus: immune response response to biotic stimulus defense response Sensory perception of chemical stimulus sensory perception of smell Keratinisation Cell-cell adhesion Adaptation à lenvironnement

16 immune response (GO: )

17 V ST =(V T -V S )/V T YRI:CHB+JPT CEU:YRI CEU:CHB+JTP CCL3L1 CEU:CHB+JPT UGT2B17 J Clin Endocrinol Metab 91(2): Large Differences in Testosterone Excretion in Korean and Swedish Men Are Strongly Associated with a UDP-Glucuronosyl Transferase 2B17 Polymorphism Jenny Jakobsson, Lena Ekström, Nobuo Inotsume, Mats Garle, Mattias Lorentzon, Claes Ohlsson, Hyung-Keun Roh, Kjell Carlström and Anders Rane Différenciation des Populations

18 Nouvelles avancées sur les CNV Plus de populations 410 individus de 20 différentes ethnies sur puce WGTP

19 Populations CEPH analysées sur puces WGTP Population Origine géographiqueTotal AdygeiRussie (Caucase) 15 Bantu N.E. Kenya 12 Pygmées Biaka République Centrafricaine 25 BrahuiPakistan 23 CEU**Utah, US 27 DruzeIsraël (Carmel) 29 FrançaisFrance (Différentes régions) 27 Chinois Han *Beijing, Chine 23 KaritianaBrésil 21 MayaMexique 23 Pygmées Mbuti Rép. Démocratique du Congo14 MiaozuChine 10 MozabiteAlgérie (Mzab) 30 NAN MelanesianBougainville 19 PapuanNouvelle Guinée 17 PimaMexique 7 SanNamibie 7 SindhiPakistan 24 YakutSibérie 22 Yoruba**Nigeria 24 Excepté: * HapMap plaque I ** HapMap plaque II TOTAL = 410 individus 20 populations Référence: NA10851

20 Chromosome 1Chromosome 2Chromosome 3Chromosome 4 Chromosome 5Chromosome 6Chromosome 7Chromosome 8 Chromosome 9Chromosome 10Chromosome 11Chromosome 12 Chromosome 13Chromosome 14Chromosome 15Chromosome 16 Chromosome 17Chromosome 18Chromosome 19Chromosome 20 Chromosome 21Chromosome 22Chromosome XChromosome Y Différences de profils CNV entre 20 groupes ethniques humains Chromosome 12 Chromosome 17

21 Plus de populations 410 individus de 20 différentes ethnies sur puce WGTP Plus despèces Différences de nombres de copies et CNV chez les grands singes Nouvelles avancées sur les CNV

22 GORILLE HOMME CHIMPANZEBONOBO ORANG-OUTAN Recherche des Différences de Nombre de Copies entre les Grands Singes Référence (NA10851) n = 3 n = 4 n = 5 Comparaisons sur puces WGTP (humaines) Fengtang Yang Chris Tyler-Smith

23 CHIMPANZEE BONOBO GORILLA ORANG-UTAN Moyennes de profils WGTP par espèce Mieux comprendre le rôle des CNV pendant lévolution des Hominidés Recherche des Différences de Nombre de Copies entre les Grands Singes

24 Orang-outanGorilleChimpanzéBonobo Classification hiérarchique des primates selon leurs profils génomiques (individu de référence humain) Gain dADN Perte dADN

25 CNV chez 30 chimpanzés Différences de nombre de copies entre homme et chimpanzé CNV chez 30 humains 29 dAfrique Occidentale 1 dAfrique Orientale 10 Yoruba (HapMap) 10 Pygmées Biaka 10 Pygmées Mbuti Variations de Nombre de Copies chez le Chimpanzé dans le contexte du Génome Humain WGTP 29k référence: Clintréférence: NA10851 PJ Perry

26 Variations de nombre de copies chez lhomme et le chimpanzé

27 Plus de populations 410 individus de 20 différentes ethnies sur puce WGTP Plus despèces Différences de nombres de copies et CNV chez les grands singes Meilleure résolution De 27,000 clones à 42M oligos (20 puces 2.1M NimbleGen) Nouvelles avancées sur les CNV

28 500kb locus CCL3L1 (17q12) Design du set de 20 puces NimbleGen 2.1M 42 millions doligonucléotides pour couvrir le génome humain

29 distribution de taille des intervalles de 10 oligonucléotides (chromosome 17) 10kb 500bp1kb locus CCL3L1 (17q12) Design du set de 20 puces NimbleGen 2.1M 42 millions doligonucléotides pour couvrir le génome humain

30 NA15510 vs. NA10851 SW-array: 131 CNV sur le chromosome 1

31 NA15510 vs. NA10851 Extrapolation => ~1500 CNV par comparaison de génomes

32 CNV intra-géniques 2kb, intron MUC1 <1kb, intron/exons ACTN2

33 Séquençage des bordures de délétions Ni Huang

34 Plus de populations 410 individus de 20 différentes ethnies sur puce WGTP Plus despèces Différences de nombres de copies et CNV chez les grands singes Meilleure résolution 40 individus sur NimbleGen 42M (20 CEU + 20 Yoruba) Nouvelles technologies de séquençage: méthodes en développement Nouvelles avancées sur les CNV Meilleure résolution 40 individus sur NimbleGen 42M (20 CEU + 20 Yoruba) Nouvelles technologies de séquençage: méthodes en développement Etudes dassociation WTCCC 2 - étude pilote: vers une plateforme CGH dédiée au génotypage des CNV

35 Team 70 Nigel Carter (Heike Fiegler) (Dimitrios Kalaitzopoulos) Diane Rigler Arizona State University PJ Perry A Stone Microarray Facility Peter Ellis Cordelia Langford Merci ! The CNV project Nigel Carter Matthew Hurles Chris Tyler-Smith (Dan Andrews) Chris Barnes Don Conrad Tomas Fitzgerald Ni Huang (Lyndal Montgomery) N elo Onyiah (Armand Valsesia) Klaudia Walter Fengtang Yang Yujun Zhang Team 16 Stephen Montgomery Manolis Dermitzakis Charles Lee Boston Lars Feuk Steve Scherer Toronto Genome Structural Variation Consortium


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