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1 Et si la mort pouvait guérir ? Joël Plumas Laboratoire R&D Etablissement Français du Sang Equipe « Immunobiologie et Immunothérapie des cancers » UJF.

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1 1 Et si la mort pouvait guérir ? Joël Plumas Laboratoire R&D Etablissement Français du Sang Equipe « Immunobiologie et Immunothérapie des cancers » UJF INSERM U823 – Institut Albert Bonniot

2 2 Les cellules meurent de deux façons principales : Nécrose ou Apoptose Nécrose Apoptose Lapoptose est un processus actif

3 3 La mort cellulaire : lapoptose Annexin-V FITC Propidium iodide Annexin-V FITC Propidium iodide

4 4 La mort cellulaire : il y a aussi … Okada, Nat. Rev. Cancer 2004

5 5 Apoptose : mort cellulaire sous contrôle Mort cellulaire est nécessaire Moyen de contrôler le fonctionnement de lorganisme Embryogenèse (format dorgane, système nerveux) Système immunitaire Mort cellulaire est dérégulée Défaut : Cancers Maladies du système immunitaire Excès Maladies neurodégénératives (Alzheimer) Maladies virales (HIV)

6 6 Et si la mort pouvait guérir ? La mort cellulaire … Un objectif à atteindre dans le traitement du cancer Un outil thérapeutique pour le contrôle du système immunitaire

7 7 La mort cellulaire : un objectif à atteindre pour guérir le cancer Traitements non spécifiques Chimiothérapie Radiothérapie Nouvelles molécules interagissant avec les mécanismes de mort cellulaire

8 8 Traitements spécifiques Anticorps monoclonaux (Rituximab et lymphome) Immunothérapie : Adoptive : lymphocytes cytotoxiques Active : cellules dendritiques La mort cellulaire : un objectif à atteindre pour guérir le cancer

9 9 Les cellules dendritiques au cœur des réponses immunitaires Iwasaki A. et al, Nat Immunol 2004 DC myéloïdes (mDC) DC plasmacytoïdes (pDC)

10 10 Les DC plasmacytoïdes sont au voisinage des cellules tumorales La présence de PDC dans certains cancers est associée à leffet de certaines molécules thérapeutiques Coupe de mélanome

11 11 Est-ce que les PDC jouent un rôle direct sur la tumeur : sont-elles cytotoxiques ? Immunité innée Immunité adaptative Tumeur infiltrée de PDC ?

12 12 Les PDC activées expriment un ligand de mort : TRAIL TRAIL Récepteur TRAIL 030min2h4h8h24h 030min2h4h8h24h Virus TRAIL Témoin actine Imiquimod Cellule cible PDC cytotoxique

13 13 Les PDC activées sont cytotoxiques vis à vis de cellules tumorales % de lyse Virus TRAILContrôle Cellule cible : cellules de mélanome Imiquimod Rapport effecteur/cibleng/ml

14 14 Est-ce que les PDC jouent un rôle direct sur la tumeur : Elles sont cytotoxiques Tumeur infiltrée de PDC TRAIL Chaperot et al, 2006 Journal of Immunology Imiquimod Immunité innée Immunité adaptative

15 15 Traitement des carcinomes basocellulaires par l Imiquimod : rôle des PDC cytotoxiques Stary, 2007 J. Exp.Med Les PDC expriment TRAIL Les cellules tumorales expriment le récepteur à TRAIL Les PDC sont au contact des cellules tumorales

16 16 La mort cellulaire : un objectif à atteindre pour guérir le cancer Traitements spécifiques Adjuvant de limmunité : Imiquimod et autres TLR- ligands TLR-ligands PDC

17 17 Et si la mort pouvait guérir ? La mort cellulaire … Un objectif à atteindre dans le traitement du cancer Un outil thérapeutique pour le contrôle du système immunitaire

18 18 La mort cellulaire : un outil thérapeutique pour le contrôle du système immunitaire La photochimiothérapie extracorporelle ou PCE Thérapie - Photo – Chimio - extracorporelle Technique de thérapie cellulaire Utilisée pour traiter des pathologies du système immunitaire Maladie du greffon contre lhôte Lymphomes T cutanés Maladie autoimmune En France, plus dune dizaine de centres, plus de 2000 patients traités

19 19 La PCE : la procédure 1-Les leucocytes sont collectés 2-Ajout dun intercalent de lADN : 8-MOP 3-Photoactivation 4-Injection des cellules traitées

20 20 Le traitement PCE induit la mort cellulaire ContrôlePCE FSC Annexin-V % de cellules mortes Jours de culture

21 21 La PCE : les effets cellulaires 1-Les leucocytes sont collectés 2-Addition dun intercalent de lADN : 8-MOP 2-Photoactivation 4-Injection des cellules traitées Mort cellulaire

22 22 La PCE : les mécanismes daction ? 1-Les leucocytes sont collectés 2-Addition dun intercalent de lADN : 8-MOP 2-Photoactivation 4-Injection des cellules traitées Mort cellulaire ?

23 23 La PCE : les mécanismes daction Ce que lon sait : Mort cellulaire lente Modifications chimiques Présence de cellules « pathogènes » nécessaires Une faible proportion des cellules est traitée Hypothèse : « vaccination » cellulaire PCE

24 24 La PCE chez lanimal : les mécanismes daction Signal pathogène Animal 1 PCE Les cellules sont altérées Animal 3 Animal 2 PBS Pas de Pathologie Signal pathogène Animal 3 Animal 2

25 25 La PCE chez lanimal : lhypothèse de « vaccination » Traitement de greffe de peau Traitement de greffe dorgane Maladie du greffon contre lhôte Maladie autoimmune Efficacité Signal pathogène « Vaccination »

26 26 La PCE : les mécanismes daction ? 1-Les leucocytes sont collectés 2-Addition dun intercalent de lADN : 8-MOP 2-Photoactivation 4-Injection des cellules traitées Mort cellulaire ?

27 27 La PCE chez lhomme : Les cellules activées et traitées par PCE meurent plus rapidement % de cellules mortes Jours de culture % de cellules mortes Jours de culture Cellules au repos Cellules activées

28 28 Les cellules activées et traitées pas PCE activent les DC Cellules + PCE +/- Activation 24h Te-Te+PCE N.Act PCE Act

29 29 La PCE chez lhomme : Hypothèse de « vaccination » cellules régulatrices Organe lymphoïde Cellules pathogènes NON traitées PCE Cellules pathogènes traitées

30 30 Et si la mort pouvait guérir ? La mort cellulaire … Un objectif à atteindre dans le traitement du cancer Un outil thérapeutique pour le contrôle du système immunitaire

31 31 UMTCT CIC Biothérapie... L Chaperot C Aspord F Gabert D Laurin MT Leccia MJ Richard J Molens D Hannani J Di Domizio J Charles D Salameire


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