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UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunoprevention of HPV infections Prof. Margaret Stanley PhD UICC HPV and CERVICAL CANCER CURRICULUM.

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1 UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunoprevention of HPV infections Prof. Margaret Stanley PhD UICC HPV and CERVICAL CANCER CURRICULUM

2 UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunoprevention of HPV infections Prof. Margaret Stanley PhD Slide 01 Chapitre 4. Immuno-prévention des infections à HPV Prof. Margaret Stanley PhD Director of Research, Department of Pathology University of Cambridge, UK

3 UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunoprevention of HPV infections Prof. Margaret Stanley PhD Slide 02 Réponse Immunologique et HPV Création des réponses immunitaires Comment les HPV infectent les cellules et évitent une reconnaissance immunologique Pourquoi les vaccins anti HPV sont efficaces

4 UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunoprevention of HPV infections Prof. Margaret Stanley PhD Slide 03 LImmunité, une coopération entre deux systèmes Antigène spécifique Cytotoxicité neutralisation par anticorps mémorisation longue Signaux de Danger: i.e. mort cellulaire, virus Activation des réponses induites immunité innée immunité secondaire CellulaireHumorale antigène cellulaire TLR Pas de mémorisation Pas dantigène spécifique Activée par la mort cellulaire

5 UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunoprevention of HPV infections Prof. Margaret Stanley PhD Slide 04 Réponse immunitaire secondaire Médiation cellulaireHumorale Cytokines (IFN-gamma) CD4 Th1 CD8 CTL NK* * Ies effecteurs innés induisent et activent une réponse adaptée Macrophage activé* CD4 Th2 Y Y Y Y Y BCR TLR B cell CC40/CD40L IgM IgG IgA IgE Cytokines (IL-4, IL-13)

6 UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunoprevention of HPV infections Prof. Margaret Stanley PhD Slide 05 Les Cellules contenant des antigènes (Antigen Presenting Cells ou APC) À partir dune fraction de protéine chargée sur un complexe majeur dhistocompatibilité (CMH) et transferrée à la surface cellulaire pour être reconnu par les lymphocytes du système immunitaire Des récepteurs aident à identifier la nature du pathogène. Endophagocytose de lantigène Cellule de Langerhans (épithéliale) Cellule Dendriticue (stroma récepteur Cellule type B CMH peptide Y

7 UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunology and vaccinology of HPV Prof. Margaret Stanley PhD Slide 06 Les Fonctions des APC Détruisent les pathogènes Présentent des récepteurs dalerte en cas dinfection Construisent des complexes peptide-MHC pour activer les cellules T Envoient des signaux pour déterminer la différenciation des cellules T MHC II APC TLR

8 UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunology and vaccinology of HPV Prof. Margaret Stanley PhD Slide 07 Les cellules T helper: activatrices de la réponse immunitaire La différenciation des cellules T dépend des signaux reçu des APC par la sécrétion de cytokines Les cellules T helper naïves portent le marqueur CD4, un récepteur monoclonal T mais ne sont pas encore de type T helper Naïve T cell CD4 TCR Réponse cellulaire Réponse humotale Th1 IFN- CD4 Th2 IL-4 IL-10 IL-13 Cellules Cyto- toxiques Y Cellule B CD4 TCR CD4 TCR

9 UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunology and vaccinology of HPV Prof. Margaret Stanley PhD Slide 08 Activation et différenciation des cellules T helper Signature moléculaire pathogènes Activation des CD4 T et différenciation des CD4 T helper Naïve T cell Th1 IFN- MHC II TCR Th2 Il-4 IL-10 IL-13 Endocytose dun pathogène TLR APC CD4 Th1 cytokines cytokines Th2 et chemokines

10 UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunology and vaccinology of HPV Prof. Margaret Stanley PhD Slide 09 Dans les ganglions lymphatiques Cellules B naïves initiées, cellules T helper et génération danticorps secrétés par les cellules plasmatiques Y Th2 B cell Y BCRTLR Antigène Y Y Y CC40/CD40L Anticorps secrétés par les cellules plasmatiques Cellule T sensibilisées à lAntigène BCR = B cell receptor TLR = Toll like receptor cellulle B à mémoire

11 UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunology and vaccinology of HPV Prof. Margaret Stanley PhD Slide 10 Réponse immunitaire secondaire Laide des cellules Th2 aux cellules B est cruciale Elles déterminent le type danticorps (IgG, …) La quantité danticorps secrété, ceci grâce aux cytokines des TH2, qui elles mêmes sont régulées par: Le type dantigène La quantité Ladjuvant La voie dadministration (systémique ou muqueuse) La génération de cellules B à mémoire et lefficacité à se rappeler de la réponse à un antigène est sous le contrôle de la mémoire des cellules Th2

12 UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunology and vaccinology of HPV Prof. Margaret Stanley PhD Slide 11 Réponse immunitaire secondaire : les cellules B Deux types de cellules B Cellules B à mémoire: responsable du rappel de la réponse vis à vis de lexposition à lantigène Cellules B plasmatiques: secrètent en permanence des anticorps pendant au moins 10 ans Une seule cellule B exposée à un antigène spécifique produira beaucoup de cellules B Cellule B à mémoire Y Y Y Y Cellules plasmatiques à longue vie B cell

13 UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunology and vaccinology of HPV Prof. Margaret Stanley PhD Slide 12 Cycle Infectieux des HPV amplification du DNA viral dans des cellules quiescentes Le Virus infecte une cellule basale (kératinocyte) avec un petit nombre de copies(<10) par cellule Le Virus et les cellules se multiplient Cellules contenant un millier de génomes viraux Cellules en division Seuls les gènes E sont exprimés Niveau très bas de fabrication de protéines Cellules différenciées Gènes viraux E et L exprimés Particules virales assemblées Des cellules contenant le virus complet desquament et peuvent infecter un sujet vierge dinfection Pas de virémie, pas de cytolyse ou de mort, cycle infectieux long

14 UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunology and vaccinology of HPV Prof. Margaret Stanley PhD Slide 13 Cycle infectieux des HPV à haut risque Les gènes E6 et E7 de lHPV réduisent la réponse des interférons Taux très bas de protéines exprimées et pas de virémie Pas de mort cellulaire, pas dinflammation En absence dinflammation Les Kératinocytes ne relachent pas de cytokines pro-inflammatoire Les cellules de Langerhans (LC) et/ou les cellules APC et les cellules dendritiques du stroma (DC) ne sont pas activées pas de stimulus : pas de migration, pas de fabrication dantigène LC Stromal DC LHPV évite la réponse immunitaire innée et retarde lactivation de limmunité secondaire

15 UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunology and vaccinology of HPV Prof. Margaret Stanley PhD Slide 14 Déroulement de lInfection génitale à HPV Première lésion Réponse Immunitaire cellulaire Incubation Très variable (1-6-? mois) Rémission clinique HPV-DNA- Maladie Persistante ou récidivante DNA positive Séroconversion Temps moyen 9 mois Lésion régression HPV-DNA négatif HPV- DNA positif Les HPV à Haut risque persiste plus lontemps que les HPV à bas risque Infection

16 UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunology and vaccinology of HPV Prof. Margaret Stanley PhD Slide 15 Infections Génitale à HPV LInfection est fréquente mais disparaît spontanément dans la plupart des cas Cette régression est due à une réponse immunitaire de type cellulaire vis à vis des protéines virales précoces Une bonne réponse immunitaire peut être accompagnée dune séroconversion et par la production danticorps vis à vis de la protéine de capside L1 le niveau danticorps est bas parce que les particules virales sont éjectées à partir des cellules épithéliales superficielles et ont peu daccès aux petits vaisseaux sanguins et lymphatiques

17 UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunology and vaccinology of HPV Prof. Margaret Stanley PhD Slide 16 Lésions Cervicales et infection Des Micro traumas de lépithélium mettent à nu la membrane basale à laquelle les HPV saccolent avant dentrer dans le kératinocyte Cette érosion de lépithélium entraîne une exsudation séreuse et un accès rapide des IgG sériques aux virus. Jonction épidermoglandulairecol/vagin normaux métaplasie épidermoide

18 UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunology and vaccinology of HPV Prof. Margaret Stanley PhD Slide 17 Vaccins anti HPV (Virus Like Particules) Ils génèrent des niveaux élevés danticorps Les VLP sont injectées en intramusculaire ce qui donne un bon accès aux lymphatiques et aux ganglions où la réponse immunitaire est activée et les cellules à mémoire sinitient. Les VLP sont très immunogéniques, et activent les APC et les cellules B et T. Les principaux anticorps sont neutralisant et spécifiques du type dHPV Cependant des réactions croisées pour dautres types dHPV proches sont possibles Les anticorps persistent au moins 6 années après immunisation

19 UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunology and vaccinology of HPV Prof. Margaret Stanley PhD Slide 18 Anticorps totaux chez des jeunes femmes vaccinées par le vaccin bivalent Titres determinés sur HP V-16/18 utilisant un essai de pseudo-neutralisation sur des sujets ELISA positif/DNA négatif Adapté de Dessy F et al. Oral presentation IPC 2007: abstract 5B-01 HPV 18 1, 0 10, 0 100, , , , Durée de suivi (Mois) ED 50 HPV 16 1, 0 10, 0 100, , , , Durée de suivi(Mois) ED 50 Seropositivité98% Infection naturelle infection naturelle

20 UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunology and vaccinology of HPV Prof. Margaret Stanley PhD Slide 19 Titres danticorps neutralisant chez des filles, des garçons et des femmes vaccinés par le vaccin quadrivalent Fillles 10–15 ans garçons 10–15 ans Femmes 16–23 ans Séroprévalence % *GMT = geometric mean titers Block S, Nolan T, Sattler C et al. Pediatrics. 2006;118(5): GARDASIL Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA.

21 UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunology and vaccinology of HPV Prof. Margaret Stanley PhD Slide 20 Niveaux danticorps anti HPV 16 chez les femmes vaccinées par le vaccin bi-valent Adapté dHarper DM et al. Lancet 2006; Presentations: Gall S. AACR, 2007; Schwarz TF Eurogin, 2007; Wheeler C, ESPID, 2008 Cervarix Glaxo SmithKline, Rixensart Belgium Essai cut-off: 8 EU/ml Infection naturelle –4451–5663–64 Mois GMT (EU/ml) 15–25 ars Etude defficacité 15–25 ans 26–35 ans 36–45 ans Au moins 8-fois plus haut que dans linfection naturelle 46–55 ans 75–76

22 UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunoprevention of HPV infections Prof. Margaret Stanley PhD Slide 21 Merci Cette présentation est disponible sur


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