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Présenté par: ALLAM Karima CHOUKRANE Thilelli MASTER 1 GD, GROUPE 1 Etude dun article scientifique.

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1 Présenté par: ALLAM Karima CHOUKRANE Thilelli MASTER 1 GD, GROUPE 1 Etude dun article scientifique

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3 Titre: « Autoimmunity and the pathogenesis of type 1 diabetes = lauto-immunité et la pathogénicité du diabète de type 1 Auteurs: Thomas R. Csorba1, Andrew W. Lyon1,3, et Morley D. Hollenberg2 Revue :« Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences Date de publication: 2010

4 Le Diabète du type1 « T1D » est une maladie génétique auto-immune censé résulter d'une interaction complexe entre la susceptibilité génétique (une sensibilité latente à une maladie au niveau génétique) et facteurs environnementaux encore non identifiés Différentes appellations: Le diabète sucré, diabète insulinodépendant ou encore diabète juvénile.

5 Résumer les facteurs qui sont impliqués dans le développement du diabète de type 1, Présenter les différentes hypothèses qui peuvent montrer la régulation du développement de la maladie, Fournir un point de vue thérapeutique pour s'attaquer à ce problème clinique important à l'avenir. Les principales questions qui n'ont pas encore reçues de réponse sont : Quel est l'élément déclencheur de la maladie? Quelles sont les mécanismes de contre-régulation qui gouvernent le développement de la maladie? À quels moments dans le processus pathogène on pourraient faire une intervention?

6 Animaux: Souris transgéniques « NOD » et « BB » développant un diabète spontané

7 Le système immunitaire est composé d'un système inné et un système adaptatif, Composé du thymus, la rate et les ganglions lymphatiques périphériques. Le système immunitaire inné répond à une grande variété d'agents pathogènes et stimule son homologue adaptatif lors dun défi (par exemple une infection) et active ses cellules présentatrices d'antigène (CPA), puis s'engage dans les auto- antigènes(Constituant normal de lorganisme, auquel le système immunitaire va sattaquer en cas de maladie auto-immune). Les différentes cellules qui interviennent: polynucléaires (phagocytes ),LB et LT, les basophiles et les plaquettes. les résultats des réponses immunitaires sont déterminés par les interactions entre le système inné et adaptatif qui se traduisent par la réponse humorale et cellulaire

8 Implique des composants cellulaires et solubles de la réponse du système immunitaire. Provoque la destruction et la disparition des productrices d'insuline cellule β du pancréas. Déterminée par l'interaction des gènes du CMH et non- CHM dans le thymus (locus IDDM1) Dérégulation des cellules Th1 en sécrétant des cytokines inflammatoires favorisant une cascade auto- immune qui conduit à la maladie déclarée

9 phagocytose Fait passer des antigènes aux CPA sécrètent des cytokines pour activer cellules T naïves les premières a sinfiltrer dans les îlots pancréatiques chez des souris NOD, BB

10 Déchargent des cytokines inflammatoires qui conduisent à lactivation des lymphocytes T: soit une réponse Th1 ou Th2. La voie Th1 est induite par : TNF- α, IL-1 et IL-12 = une maladie inflammatoire = diminution des macrophages chez les souris NOD. Les effets cytotoxiques des macrophages sont: Des rejets d'anions superoxydés, Des radicaux hydroxyles, les premières a sinfiltrer les îlots pancréatiques chez des souris T1D

11 CPA Ag peptidiques PED BIND Stimulation des LB CMH de classe II + TCR (LT)

12 Possède CMH II Rôle de CPA 5-15 % des cellules circulantes Chez NOD présentent les Ag aux LTc qui agissent contre Acide Glutamique Décarboxylase « GAD »

13 TCR CMH (HLA) Lt CD4 CMH II Lt CD8 CMH I Maturation dans le Thymus Dirigées contre les auto- antigenes Chez NOD: déficience fonctionnelle dans CD4 et CD25 favorise le développement du diabète

14 Chez un sujet DT1 Les LT CD8 présents chez les patients diabétiques et absentes chez les sujets sains, Fréquence des cellules CD8 + chez les patients DT1 diminue un an après le 1 er diagnostic Destruction des cellules β par apoptose (contact direct avec les macrophages activés et les cellules T)

15 Effecteurs de l'immunité innée Impliquées dans: l'activité anti- virale et anti – tumorale Régulation de lauto-immunité Libération des cytokines pro- inflammatoires TNF-γ Chez les patients T1D on constate une diminution du rôle anti- virales et anti -tumorale des cellules NK

16 Les cytokines produites par les cellules T, Jouent un rôle clé dans les processus inflammatoires. Chez l'homme, l'IFN-α, IFN-γ, IL-2 et IL-12 sont des cytokines pro-inflammatoires, et de l'IL-4, IL-5 et IL-10 sont des cytokines anti-inflammatoires Les cytokines agissent via la liaison à leurs récepteurs sur des types cellulaires spécifiques, initiant une cascade de signalisation, que ce soit pour induire ou inhiber la transcription des gènes liés. L interaction avec le récepteur active des voies de transduction du signal qui, à son tour, régulent la fonction cellulaire. La production de cytokines est de courte durée et strictement réglementé, et ils agissent soit en synergie ou antagoniste. Actions des cytokines peuvent également réguler le nombre de leurs récepteurs. Chez un patient atteint du T1D, il ya plusieurs défauts immunorégulatoires, à la fois dans le cellules T cytotoxiques et dans la régulation des fonctions des cytokines

17 Le phénomène « d'épitope spreading » peut se rendre compte des différentes réactivités T observées. Un petit nombre de cellules auto- réactives = capable de reconnaître un auto-antigène, sont essentielles pour l'intégrité de la fonction immunitaire.

18 Auto-Ag donnent lieu à des auto-AC dans le serume des patients T1D Les auto-anticorps sont considérés comme significatifs « biomarqueurs cliniques » pour prédire la maladie du T1D Les auto-C sont iblés contre des épitopes spécifiques à la pro-insuline présents dans l'insuline


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