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La coopération cellulaire Pharma II Professeur Monique Capron Novembre 2008.

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1 La coopération cellulaire Pharma II Professeur Monique Capron Novembre 2008

2 Les différents objectifs de la coopération cellulaire Permettre le développement dune réponse immunitaire adaptative Rendre efficace la réponse immunitaire Assurer le contrôle de la réponse immunitaire Cosignaux membranaires =molécules de co-stimulation Cosignaux solubles =cytokines, chimiokines (migration cellulaire)

3 CD8 CD4 Antigène intact CMH classe I Cellule présentatrice dantigène CMH classe II Lymphocyte T CD 8 Lymphocyte T CD 4 TCR Lymphocyte B BCR Y Y Y Y TCR 2ème signal

4 I. Rôle du contact cellulaire Molécules dadhérence - SuperFamille des Ig ICAM = CD54 - Famille des intégrines LFA=CD11a - Famille des sélectines (Ligands = sucres) L-sel CD62L = Molécules de co-stimulation B7-1 = CD80 B7-2 = CD86 - Famille B7 - Ligands B7 - CD40 - CD40 ligand CD40L = CD154 Cellules présentatrices dantigènes Lymphocyte T CD28 (activation) CTLA-4 (inhibition) B7

5 Formation de la "synapse" immunologique - réception de signaux et transduction intracellulaire - mobilisation des récepteurs de surface dans la zone de contact Changements morphologiques des LcT Zone de contact entre Lc T et CPAg : "synapse immunologique" stable

6 CD 4 LFA - 3 ICAM - 1 CD 40 B7 (CD80 et CD86) LFA - 1 CD 2 CD 40 L - S – S - CD 28 - S – S - TCR - CD 3 LcT CD4 Cellule présentatrice dantigène Antigène Molécule de classe II du CMH Peptide

7 II. Rôle des cytokines - CoopérationCPAgLc T IL-1, IL-6, TNF-, IL-12, IFN- - CoopérationLc TLc B CD4 IL-4, IL-6AC voie Th2: IL-4, IL-5 : IgG IL-5,TGF- : IgA IL-4, IL-13: IgE Voie Th1: IFN ( Ig G2a souris) - CoopérationLc T CD4LcT CD8 IFN IL-2

8 Coopération cellulaire Réponse immunitaire «adaptative» 1- Phase dinduction 2- Phase dactivation ou tolérance (anergie) 3- Phase effectrice Dynamique de la réponse immunitaire

9 Migration et maturation des cellules dendritiques (Rôle CCR7 et ICAM-1) Zone T Ganglions lymphatiques Molécule CMH II Molécule CMH I B7 Capture de lAg et endocytose peau Immature Cellule dendritique interdigitée 1-phase dinduction

10 Coopération cellulaire: voies Th1 et Th2 Réponse associée à lallergie et à la protection contre infections par helminthes Réponse associée à la 'protection' contre pathogènes intracellulaires Th0 Voie Th2 Allergènes Parasites (extracellulaires) TNF IFN Voie Th1 Motifs microbiens et viraux (intracellulaires) IFN IL - 2 IFN macrophage Th1 CTL IL-12 IFN B cell Th2 Eosino Mast cell IgE IL-4 IL-5 IL- 4 IL- 6 IL-13 IL-9 ADCC IgG2a

11 Caractéristiques fonctionnelles des sous-populations de Lc T Th1Th2 IFN IL - 4 TGF / T.Reg et Tr1 IL NKT T effecteurs Trégulatrices

12 Nouvelle population de cellules T effectrices : Th 17 - Différentes de Th1, Th2 et Treg - Sécrétent IL 17, IL-21, IL- 22 IL-6, TNF -Stabilisées par cellules dendritiques produisant IL-23 (chaine p40 commune entre IL-12 et IL-23) -Fonctions: activation neutrophiles et macrophages proinflammatoires

13 APC= Les Lc T CD4 auxiliaires vont assister les Lc B pour la production danticorps (réponse humorale Thymo-dépendante) Lc B cytokines 2. endocytose + Signal 1 CD40 CD40L 3. Signal 2 zone paracorticale des ganglions Capture de lantigène Lc T CD4 CD4 TCR CMH classe II Cellules dendritiques interdigitées x 1. Activation + prolifération 2-phase dactivation

14 Coopération cellulaire T-B : production AC exception: Ag thymo-indépendants: Lipopolysaccharides (LPS /lipoprotéines): activateurs polyclonaux des Lc B; réponse IgM Ag thymo- dépendants : AG protéiques - capture AG par récepteur Ig des LcB - présentation via CMH II (rôle des motifs ITAM des chaînes Ig et Igβ associées au BCR) - ligation CD40 (LcB) et CD40 ligand (LcT) - rôle des cytokines: Ag parasitaires ou allergènes: IL-4;IL-5 Ag bactériens ou viraux : IFN- ;IL-2

15 CMH classe II CD4 TCR Lc T CD4 APC cytokines CMH classe I cytokines CD8 Lc T CD8 cytotoxique ThTh TcTc Coopération entre Lc T CD4 auxiliaires et les Lc T CD8: Réponse cytotoxique signal 1 + signal2 IL-2, IFN-

16 LFA - 3 ICAM - 1 LFA - 1 CD 2 - S – S - TCR - CD 3 LcT CD8 Cellule cible Antigène CD 8 Molécule de classe I du CMH Peptide

17 Formation de la "synapse" immunologique "effectrice" ou "sécrétoire" Apoptose de la cellule - cible Rôle des granules contenant des facteurs lytiques (granzymes, perforines) et polarisation de la tubuline à la zone de contact Contact entre les Lc T cytotoxiques (ou les cellules NK) et leurs cibles

18 Reconnaissance de l Ag ActivationExpansion clonaleDifférenciation Fonctions effectrices Activation des macrophages, cellules B.. Activité cytotoxique sur les cellules cibles Organes lymphoïdes secondairesTissus périphériques (BARAS, LICHTMAN, Cellular and Molecular Immunology, Saunders ed., 5e ed., 2003) 3-phase effectrice

19 Th1 Th2Th17 TGF- Contact (CTLA-4) IL-10 LT CD4+ naïf LT CD4+ précurseur thymique Lymphocytes T effecteurs Lymphocytes T régulateurs IFN- IL4 IL-5 IL-17 IL-6 T reg i Tr1Treg naturelles inductibles Les Lc T support dune information

20 Lymphocytes T régulateurs: Diminution des mécanismes effecteurs - favorise persistance - protection/ pathologie AutoimmunitéAllogreffe Allergie Contrôle/amélioration de la pathologie Infections Rôle des cellules régulatrices = contrôler la réponse immunitaire


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