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Lymphocytes T et réponses à médiation cellulaire.

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2 Lymphocytes T et réponses à médiation cellulaire

3 TCR Hétérodimères (le plus souvent) ou plus rarement) membres de la superfamille des immunoglobulines Monovalent Un domaine variable V sur chaque chaîne avec quatre régions hypervariables

4 Superfamille des immunoglobulines Vaste famille de protéines (possédant ou non des domaines variables) qui ont un commun des doubles feuillets comme on en trouve dans les immunoglobulinesVaste famille de protéines (possédant ou non des domaines variables) qui ont un commun des doubles feuillets comme on en trouve dans les immunoglobulines

5 Régions hypervariables du TCR

6 Rôle essentiel des CDR3 dans la reconnaissance du peptide, des CDR1 dans lancrage à la molécule CMH Plus grande variabilité des CDR3 que des CDR1 et CDR2

7 Interaction du TCR avec le complexe peptide-CMH CDR3

8 Une autre interaction TCR-ligand peu orthodoxe : la reconnaissance des superantigènes

9 Superantigènes

10 Superantigènes Les superantigènes sont des molécules capables de se lier directement à certaines chaînes V du TCR (en dehors des régions CDR et du site de fixation du complexe peptide-CMH) et de stimuler de façon polyclonale lensemble des cellules T exprimant ce segment V indépendamment de leur spécificité pour lantigène peptidiqueLes superantigènes sont des molécules capables de se lier directement à certaines chaînes V du TCR (en dehors des régions CDR et du site de fixation du complexe peptide-CMH) et de stimuler de façon polyclonale lensemble des cellules T exprimant ce segment V indépendamment de leur spécificité pour lantigène peptidique

11 Superantigènes Spécifiques dune ou de quelques segments Vb génomiques Chaque superantigène est capable dactiver de 5-10% des lymphocytes T

12 Superantigènes Les superantigènes ont aussi une affinité pour les molécules CMH de classe II (en dehors de la zone de fixation du peptide)Les superantigènes ont aussi une affinité pour les molécules CMH de classe II (en dehors de la zone de fixation du peptide) Certaines toxines bactériennes sont des superantigènes (entérotoxines staphylococciques, toxines du TSS,...)Certaines toxines bactériennes sont des superantigènes (entérotoxines staphylococciques, toxines du TSS,...)

13 Toxic shock syndrome

14 Superantigènes bactériens La présence de superantigène provoque une activation non spécifique du système immunitaire avec libération massive de cytokines La réponse spécifique est généralement inhibée

15 Les lymphocytes T et les lympho- cytes T correspondent en fait à des lignées cellulaires différentes et possèdent des propriétés différentes. Les données classiquement admises au sujet du lymphocyte T concernent essentiellement le lymphocyte T Les lymphocytes T et les lympho- cytes T correspondent en fait à des lignées cellulaires différentes et possèdent des propriétés différentes. Les données classiquement admises au sujet du lymphocyte T concernent essentiellement le lymphocyte T

16 Organisation des gènes du TCR Similaire à celle des gènes du BCR et des IgSimilaire à celle des gènes du BCR et des Ig Deux types de TCR mutuellement exclusifsDeux types de TCR mutuellement exclusifs – ( : équivalent de chaîne légère; : équivalent de chaîne lourde) Un même clone de lymphocyte T nexprime irréversiblement quun seul type de TCR ( ou )Un même clone de lymphocyte T nexprime irréversiblement quun seul type de TCR ( ou )

17 Organisation des gènes du TCR

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19 Réarrangement des gènes du TCR

20 rôle des enzymes RAG-1 et RAG-2 (comme pour le réarrangement des gènes dimmunoglobulines)rôle des enzymes RAG-1 et RAG-2 (comme pour le réarrangement des gènes dimmunoglobulines) mais pas de réarrangement des gènes dimmunoglobulines dans les lymphocytes T ni de réarrangement des gènes du TCR dans les lymphocytes Bmais pas de réarrangement des gènes dimmunoglobulines dans les lymphocytes T ni de réarrangement des gènes du TCR dans les lymphocytes B

21 Réarrangement des gènes du TCR Exclusion allélique (comme pour les Ig, bien quun peu moins stricte pour la chaîne du TCR)Exclusion allélique (comme pour les Ig, bien quun peu moins stricte pour la chaîne du TCR) Diversité résulte de trois mécanismes (comme pour les gènes dIg)Diversité résulte de trois mécanismes (comme pour les gènes dIg) –réarrangement proprement dit –flexibilité jonctionnelle –addition de nucléotides –PAS DHYPERMUTATION SOMATIQUE!

22 Pas dhypermutation somatique pour le TCR Pas dhypervariabilité des CDR1 et CDR2 des TCR Lhypervariabilité (liée au réarrangement et à la diversité jonctionnelle) est limitée aux CDR3 Lhypermutation somatique est lapanage des lymphocytes B –Nécessaire pour produire des anticorps de haute affinité (neutralisants) –Inutile voire dangereux pour les lymphocytes T (autoréactivité, perte de la reconnaissance des CMH)

23 CD3 : le module de transduction de signal du TCR

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25 CD3 Ensemble de trois dimères qui ninterviennent pas dans la reconnaissance du peptide (ne pas confondre CD3 et CDR3) et qui participent à la transduction du signalEnsemble de trois dimères qui ninterviennent pas dans la reconnaissance du peptide (ne pas confondre CD3 et CDR3) et qui participent à la transduction du signal Certains anticorps dirigés contre le CD3 court-circuitent le TCR et déclenchent lactivation cellulaireCertains anticorps dirigés contre le CD3 court-circuitent le TCR et déclenchent lactivation cellulaire

26 ITAM : point commun des molécules des modules de transduction des immunorécepteurs (immunoreceptor tyrosine-based activation motif) YXX[L/V]X 6 9 YXX[L/V]...

27 Bref retour au lymphocyte B… BCR : Ig de membrane + protéine de transduction du signal (Ig et Ig ) avec ITAM

28 Les corécepteurs Laffinité de linteraction du TCR avec le complexe peptide-CMH est faible. Des corécepteurs sont nécessairesLaffinité de linteraction du TCR avec le complexe peptide-CMH est faible. Des corécepteurs sont nécessaires Interviennent dans lactivation cellulaire soit en augmentant lavidité globale de linteraction du TCR pour le complexe CMH-peptide et/ou en envoyant des signaux vers lintérieur de la celluleInterviennent dans lactivation cellulaire soit en augmentant lavidité globale de linteraction du TCR pour le complexe CMH-peptide et/ou en envoyant des signaux vers lintérieur de la cellule

29 CD4 et CD8 Membres de la superfa- mille des IgMembres de la superfa- mille des Ig CD4 : monomèreCD4 : monomère CD8 : homo- ou hétérodimèreCD8 : homo- ou hétérodimère CD4 : lymphocytes T h ; interaction avec CMH IICD4 : lymphocytes T h ; interaction avec CMH II CD8 : lymphocytes T c ; interaction avec CMH ICD8 : lymphocytes T c ; interaction avec CMH I

30 CD4 et CMH II Le CD4 se lie à une portion non polymorphique de la chaîne du CMH II à distance du site dinteraction avec le TCR

31 CD8 et CMH I Le CD8 se lie à une portion non polymorphique de la chaîne du CMH I à distance du site dinteraction avec le TCR

32 Double rôle de CD4 et CD8 CD4 et CD8 augmentent jusquà 100 fois laffinité globale de linteraction entre le TCR et le complexe peptide-CMHCD4 et CD8 augmentent jusquà 100 fois laffinité globale de linteraction entre le TCR et le complexe peptide-CMH En outre, via leur domaine intracytoplasmique ils activent directement des systèmes de transduction de signal à lintérieur de la celluleEn outre, via leur domaine intracytoplasmique ils activent directement des systèmes de transduction de signal à lintérieur de la cellule

33 Affinité des interactions récepteur/ligand dans le système immunitaire

34 Rôle des corécepteurs dans lactivation lymphocytaire

35 Thymus

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37 Thymus Lymphocytes T du thymus = thymocytesLymphocytes T du thymus = thymocytes Différenciation précurseurs hématopoïétiques lymphoïdes en lymphocytes T matures CD4 ou CD8 (3 stades : CD4 - CD8 -, CD4 + CD8 +, CD4 + CD8 - ou CD4 - CD8 + )Différenciation précurseurs hématopoïétiques lymphoïdes en lymphocytes T matures CD4 ou CD8 (3 stades : CD4 - CD8 -, CD4 + CD8 +, CD4 + CD8 - ou CD4 - CD8 + ) Génération de la diversité (réarrangements des gènes de la chaîne puis de la chaîne )Génération de la diversité (réarrangements des gènes de la chaîne puis de la chaîne ) Double sélectionDouble sélection –positive : TCR qui possèdent une affinité suffisante pour les molécules CMH du soi –négative : TCR qui possèdent trop daffinité pour les complexes CMH-peptides du soi (ou CMH sans peptide)

38 Thymus

39 CMH et différenciation CD4 ou CD8

40 Cest la sélection positive sur la base de laffinité pour les molécules du CMH qui détermine si le thymocyte sera CD4 ou CD8

41 Alloréactivité Les molécules du CMH sont « conçues » pour avoir une bonne affinité pour les TCR (qui sont dailleurs sélectionnés positivement sur cette base).Les molécules du CMH sont « conçues » pour avoir une bonne affinité pour les TCR (qui sont dailleurs sélectionnés positivement sur cette base). Pour ces raisons de structure et de sélection, il y a un risque majeur pour un TCR davoir une affinité trop grande pour le CMH « sans peptide » : les cellules qui portent ces TCR sont éliminées par apoptosePour ces raisons de structure et de sélection, il y a un risque majeur pour un TCR davoir une affinité trop grande pour le CMH « sans peptide » : les cellules qui portent ces TCR sont éliminées par apoptose

42 Alloréactivité La sélection négative des lymphocytes T dont le TCR présente trop daffinité pour le CMH sans peptide implique la présence dans le thymus de ces molécules de CMHLa sélection négative des lymphocytes T dont le TCR présente trop daffinité pour le CMH sans peptide implique la présence dans le thymus de ces molécules de CMH Par définition, ce sont les molécules CMH du soiPar définition, ce sont les molécules CMH du soi Donc, il ny a pas de sélection négative des lymphocytes T dont le TCR présenterait une trop forte affinité pour des molécules CMH nappartenant pas au soi.Donc, il ny a pas de sélection négative des lymphocytes T dont le TCR présenterait une trop forte affinité pour des molécules CMH nappartenant pas au soi.

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44 98% des thymocytes échouent aux épreuves de sélection positive ou négative et meurent par apoptose dans le thymus

45 Le thymus laisse passer certains lymphocytes T qui ont une affinité pour le soi Tolérance périphériqueTolérance périphérique Réactivité croiséeRéactivité croisée Mimétisme moléculaireMimétisme moléculaire Infections et rupture de toléranceInfections et rupture de tolérance

46 Trois stades dans la vie dun clone de lymphocytes T ThymocytesThymocytes Lymphocytes T matures mais naïfs (nont pas encore rencontré lantigène et lattendent dans les organes lymphoïdes)Lymphocytes T matures mais naïfs (nont pas encore rencontré lantigène et lattendent dans les organes lymphoïdes) Lymphocytes T matures et expérimentés (mémoires) : modifications phénotypiques irréversibles (il existe des « marqueurs » de létat expérimenté dun lymphocyte T)Lymphocytes T matures et expérimentés (mémoires) : modifications phénotypiques irréversibles (il existe des « marqueurs » de létat expérimenté dun lymphocyte T)

47 Mort cellulaire Prolifération périphérique (naïfs et expérimentés) Lymphopoïèse thymique Lymphocytes périphériques Steady state

48 CD45 RA : marqueur de cellules naïves CD45 RO : marqueur de cellules mémoires seul le pool des cellules mémoires est autoentretenu

49 Thymectomie Une fois le pool de lymphocytes T matures établis en périphérie, la thymectomie na plus deffet sur le nombre de lymphocytes T dans le sang ou dans les organes lymphoïdesUne fois le pool de lymphocytes T matures établis en périphérie, la thymectomie na plus deffet sur le nombre de lymphocytes T dans le sang ou dans les organes lymphoïdes La thymectomie chez ladulte ou le grand enfant ne provoque pas dimmunodéficience grave sauf si lindividu subit par la suite une déplétion lymphocytaire sévère (chimiothérapie, radiothérapie, infection virale) qui ne pourra plus être compensée par un apport de nouvelles cellulesLa thymectomie chez ladulte ou le grand enfant ne provoque pas dimmunodéficience grave sauf si lindividu subit par la suite une déplétion lymphocytaire sévère (chimiothérapie, radiothérapie, infection virale) qui ne pourra plus être compensée par un apport de nouvelles cellules

50 Lymphopoïèse thymique Bien que non essentielle au maintien dun nombre normal de lymphocytes T, la lymphopoïèse thymique joue un rôle dans le renouvellement du répertoire et le maintien de la diversitéBien que non essentielle au maintien dun nombre normal de lymphocytes T, la lymphopoïèse thymique joue un rôle dans le renouvellement du répertoire et le maintien de la diversité Le répertoire dun sujet thymectomisé sappauvrit en cellules naïves et devient monotoneLe répertoire dun sujet thymectomisé sappauvrit en cellules naïves et devient monotone La lymphopoïèse thymique diminue fortement avec lâge mais ne se tarit jamaisLa lymphopoïèse thymique diminue fortement avec lâge mais ne se tarit jamais

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52 Involution thymique Le thymus involue avec lâgeLe thymus involue avec lâge –la thymectomie chez ladulte voire chez le grand enfant ne provoque pas de lymphopénie T (abaissement du nombre de lymphocytes T) car les lymphocytes T mémoires se divisent continuellement et maintiennent un nombre cellulaire constant –la lymphopoïèse thymique nest toutefois jamais abolie, même chez des sujets âgés

53 Réponses lymphocytaires T Deux types de réponses après interaction avec lantigène en périphérieDeux types de réponses après interaction avec lantigène en périphérie –différenciation auxiliaire (lymphocytes CD4 + ) sécrétion de cytokines et expression membranaire de ligands favorisant lactivation dautres types cellulairessécrétion de cytokines et expression membranaire de ligands favorisant lactivation dautres types cellulaires –lymphocytes B, lymphocytes T cytotoxiques, macrophages, cellules NK, etc. –différenciation cytotoxique (lymphocytes CD8 + )

54 Réponses auxiliaires Après activation par lantigène, le lymphocyte auxilaire CD4 + subit une « superspécialisation » selon le type de cellule quil va « aider »Après activation par lantigène, le lymphocyte auxilaire CD4 + subit une « superspécialisation » selon le type de cellule quil va « aider » –aide aux lymphocytes B et à la production danticorps : lymphocytes auxiliaires Th2 –aide aux lymphocytes T cytotoxiques, aux NK et aux macrophages : lymphocytes auxiliaires Th1

55 Lymphocytes CD4 + Th1 et Th2 Ils se distinguent fondamentalement par le type de cytokines quils sécrètentIls se distinguent fondamentalement par le type de cytokines quils sécrètent

56 Cytokines Th1 et Th2

57 Polarisation de certaines réponses immunitaires Dans certains cas, la réponse immunitaire est polarisée, cest-à-dire quelle va se caractériser surtout par une production danticorps avec peu dactivation de cellules cytototoxiques et de macrophages ou vice- versaDans certains cas, la réponse immunitaire est polarisée, cest-à-dire quelle va se caractériser surtout par une production danticorps avec peu dactivation de cellules cytototoxiques et de macrophages ou vice- versa Cest le type de lymphocyte T auxiliaire qui va déterminer la polarisation de la réponseCest le type de lymphocyte T auxiliaire qui va déterminer la polarisation de la réponse

58 Contrôle réciproque des réponses Th1 et Th2 Les cytokines de type Th1 (IFN- ) inhibent le développement de réponses de type Th2 et les réponses humorales elles-mêmes et les cytokines de type Th2 (IL-4, IL-10, IL- 13) inhibent le développement des réponses de type Th1 et les cellules cytotoxiques elles-mêmesLes cytokines de type Th1 (IFN- ) inhibent le développement de réponses de type Th2 et les réponses humorales elles-mêmes et les cytokines de type Th2 (IL-4, IL-10, IL- 13) inhibent le développement des réponses de type Th1 et les cellules cytotoxiques elles-mêmes

59 Quest ce qui détermine que le lymphocyte T CD4+ va devenir Th1 ou Th2? Le « climat » cytokinique au moment de la première interaction avec lantigèneLe « climat » cytokinique au moment de la première interaction avec lantigène Le type de cellule présentatrice dantigène responsable de la première activationLe type de cellule présentatrice dantigène responsable de la première activation –cellule dendritique : svt Th1 –lymphocyte B : svt Th2

60 Mais la fonction auxiliaire des lymphocytes T CD4 passe aussi par lexpression de certains ligands membranaires CD40 est une protéine de surface des lymphocytes B, des macrophages et des cellules dendritiquesCD40 est une protéine de surface des lymphocytes B, des macrophages et des cellules dendritiques La stimulation de CD40 est essentielle à lactivation de ces cellulesLa stimulation de CD40 est essentielle à lactivation de ces cellules Le ligand de CD40 est exprimé à la surface des lymphocytes T auxiliaires (Th1 ou Th2)Le ligand de CD40 est exprimé à la surface des lymphocytes T auxiliaires (Th1 ou Th2)

61 CD40L Lexpression du ligand de CD40 est essentielle aux fonctions auxiliairesLexpression du ligand de CD40 est essentielle aux fonctions auxiliaires –exemple : le déficit génétique du ligand de CD40 provoque une incapacité à faire une commutation isotypique, cest le syndrome dhyperIgM

62 DTH : hypersensibilité cutanée retardée Manifestation macroscopique dune réponse à médiation cellulaire (participation de lymphocytes T auxiliaires de type Th1)Manifestation macroscopique dune réponse à médiation cellulaire (participation de lymphocytes T auxiliaires de type Th1) Par opposition aux réponses immédiates (liées à des mastocytes chargés dIgE)Par opposition aux réponses immédiates (liées à des mastocytes chargés dIgE) Initiée par des lymphocytes T CD4 + et des macrophages, elle saccompagne dune réponse inflammatoire localeInitiée par des lymphocytes T CD4 + et des macrophages, elle saccompagne dune réponse inflammatoire locale Dans les tissus : équivalent du granulomeDans les tissus : équivalent du granulome

63 Les lymphocytes T et les lympho- cytes T correspondent en fait à des lignées cellulaires différentes et possèdent des propriétés différentes. Les données classiquement admises au sujet du lymphocyte T concernent essentiellement le lymphocyte T Les lymphocytes T et les lympho- cytes T correspondent en fait à des lignées cellulaires différentes et possèdent des propriétés différentes. Les données classiquement admises au sujet du lymphocyte T concernent essentiellement le lymphocyte T

64 Lymphocytes T Lymphocytes T Echappent aux phénomènes de sélection

65 Peu nombreux dans le sang et les organes lymphoïdesPeu nombreux dans le sang et les organes lymphoïdes Majoritaires au niveau des épithéliasMajoritaires au niveau des épithélias Peu de diversité, reconnaissance directe des antigènes sans intervention du CMHPeu de diversité, reconnaissance directe des antigènes sans intervention du CMH Sont souvent CD4 - CD8 -Sont souvent CD4 - CD8 - Fonction inconnueFonction inconnue –reconnaissance des heat shock proteins? Lymphocytes T Lymphocytes T

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