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Immunopathologie Mr. FODIL Mostefa USTO.. 2008 - 2009 COURS N° 3 Homing des cellules Immunitaires.

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1 Immunopathologie Mr. FODIL Mostefa USTO COURS N° 3 Homing des cellules Immunitaires

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3 Inflammation réponse complexe à une agression locale ou un traumatisme, et/ou à une réponse immunitaire douleur, tuméfaction, rougeur, chaleur implique la participation de systèmes nappartenant pas sensu stricto au système immunitaire les quatre types dhypersensibilité provoquent une inflammation

4 Inflammation Implique la migration de cellules de limmunité naturelle ou adaptative au sein de lorgane agressé (quelle que soit la cause de lagression-physique, chimique, réaction dhypersensibilité)

5 Trafic des cellules de limmunité

6 Recirculation des lymphocytes

7 Rôle de lendothélium vasculaire dans la migration des cellules immunitaires Molécules dadhésion des endothéliums vasculaires – pour que la migration vers le tissu agressé se produise, il faut que la cellule immunitaire puisse adhérer à lendothélium vasculaire – les cellules immunitaires et les cellules endothéliales possèdent des récepteurs à cet effet : les CAMs (leucocyte specific Cell-Adhesion Molecules)

8 Les CAMs les CAMs interviennent aussi pour stabiliser les interactions entre cellules immunitaires (par exemple pour augmenter laffinité de linteraction TCR/peptide-CMH lexpression des CAMS nest généralement pas constitutive (elle est du moins modulable) et dépend de lactivation cellulaire

9 la synapse immunologique

10 Quatre familles de CAMs Sélectines Molécules de type mucine Intégrines Superfamille des immunoglobulines Il y a des interactions entre CAMs de familles différentes! Certaines CAMs sont présentes sur les cellules immmunitaires, dautres sur les endothéliums Chimiotactisme et adhésion cellulaire

11 Sélectines et adressines Rôle des sélectines dans le homing des lymphocytes T vers certains tissus – P.ex. L-sélectine nest exprimée que sur les lymphocytes T naïfs et les aide à rejoindre les ganglions lymphatiques via des adressines spécifiques – Il y a dautres sélectines impliquées dans le homing dautres cellules (la sélectine peut être soit sur la cellule immunitaire soit sur lendothélium vasculaire)

12 Linteraction de la sélectine avec son ligand est assez lâche et permet uniquement darrêter (voire seulement de ralentir) la cellule immunitaire Ladhésion proprement dite et éventuellement la diapédèse nécessitent lintervention des intégrines Sélectines

13 Certaines sur les cellules immunitaires (L), dautres sur les endothéliums Glycoprotéines membranaires qui possèdent un domaine terminal de type lectine Interaction initiale avec lendothélium Reconnaissance sélective de résidus polysaccharidiques présents au niveau de certains endothéliums vasculaires : choix de lorgane dans lequel la cellule va aller

14 Molécules de type mucine molécules fortement glycosylées (notamment sialylées) qui interagissent avec les sélectines Ligands des sélectines

15 Intégrines Les intégrines jouent un rôle fondamental dans ladhésion (aux endothélium mais aussi entre lymphocytes T et cellules présentatrices dantigènes)

16 Intégrines Les intégrines sont des hétérodimères Le type de chaîne détermine la classe de lintégrine Leurs ligands sont des molécules appartenant à la superfamille des immunoglobulines Une intégrine très importante pour ladhésion des cellules immunitaire est LFA-1 (une intégrine de la famille 2)

17 Intégrines présentes sur tous les leucocytes (lymphocytes, polynucléaires, macrophages) interactions avec endothélium et interactions intercellulaires interactions avec les molécules de la superfamille des immunoglobulines plusieurs familles dintégrine partagent la même chaîne labsence génétique de certaines chaînes b provoque un déficit immunitaire

18 Changement de conformation des intégrines et stabilisation de linteraction

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20 Superfamille des immunoglobulines domaines de type immunoglobulines présentes sur endothéliums vasculaires ligands des intégrines ICAM-1, -2, -3 et V-CAM

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23 Les quatre phases de lextravasation

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25 Rôle des sélectines dans linteraction initiale avec lendothélium (rolling) Pendant le rolling, exposition du neutrophiles à des facteurs solubles qui lactivent : les chimioattractants – chimiokines : IL-8,... – produits du complément (C3a et C5a), produits bactériens

26 Les quatre phases de lextravasation Lactivation provoque un changement conformationnel des intégrines du polynucléaire une interaction de forte affinité avec certaines molécules de la superfamille des immunoglobulines sur lendothélium vasculaire : la cellule sarrête et est prête pour lextravasation

27 Une différence entre la migration des lymphocytes et des neutrophiles neutrophiles : migration vers tous les organes enflammés lymphocytes : migration sélective vers certains tissus ou organes lymphoïdes (selon le type de lymphocytes considérés) : Homing

28 Le homing Phénomène dextravasation qui permet aux lymphocytes de retourner dans un tissu lymphoïde donné Les HEV (high endothelial venules) des ganglions lymphatiques

29 HEV

30 Rôle essentiel des sélectines et de leur ligands (de type mucine) dans le homing des lymphocytes on parle aussi dadressines vasculaires

31 Homing des lymphocytes T naïfs et activés/mémoires les lymphocytes T naïfs et activés/mémoires recirculent différemment ils possèdent des molécules dadhésion et des récepteurs chimiokiniques différents lymphocytes T naïfs : organes lymphoïdes secondaires lymphocytes T activés ou mémoires : tissus (organes lymphoïdes tertiaires)

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33 Les chimiokines large famille de petits polypeptides ( aa) contrôlent la migration des cellules immunitaires dans les tissus (lymphocytes ou polynucléaires, organes lymphoïdes ou tissus inflammatoires) deux sous-groupes – C-C – C-X-C Récepteurs de chimiokines (CCR ou CXCR) : protéines à sept domaines transmembranaires couplés à une protéine G

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36 Les différentes cellules immunitaires (neutrophiles, éosinophiles, macrophages, LB, T h1, T h2, cytotoxiques, NK) ont des jeux de récepteurs chimiokiniques différents

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38 Les quatre systèmes enzymatiques du plasma et leurs médiateurs Le système des kinines – formation de bradykinine peptide vasoactif puissant Le système de la coagulation – rôle chémoattractant des fibrinopeptides Le système de la fibrinolyse Le système du complément

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40 Les kinines, la coagulation, la fibrinolyse initient linflammation en cas dagression non antigénique (p.ex. physique, chimique,...), ils participent en outre à lamplification des phénomènes inflammatoires dorigine immunitaire

41 La phase aiguë de linflammation rôle central du neutrophile – la première cellule « sur le terrain » – sécrétion de chimiokines par le neutrophile pour attirer dautres types cellulaires (macrophages) recrutement secondaire des macrophages (5-6h) – sécrétion dIL-1, dIL-6, de TNF-a expression accrue de molécules dadhésion (intégrines) par les endothéliums réponses systémiques

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