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La circulation des lymphocytes. 1964 : Gowans et Knight 1673 : Description des Globules sanguins par Leeuwenhoek 1983 : Gallatin, Weissman et Butcher.

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1 La circulation des lymphocytes

2 1964 : Gowans et Knight 1673 : Description des Globules sanguins par Leeuwenhoek 1983 : Gallatin, Weissman et Butcher

3 issue Blood Naive Lymphocytes Memory Lymphocytes Naive Lymphocytes Ag presentation Pre T Memory Lymphocytes Afferent lymphatic

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6 Fig.2 : les différentes étapes conduisant au passage des lymphocytes du sang vers les tissus.

7 Les molécules impliquées Sélectines et leurs ligands Intégrines ( 2 and 4) et leurs ligands Chimiokines et leurs récepteurs

8 Selectins L-selectin (CD62L)All leukocytes (except effector and memory subgroups) E-selectin (CD62E)Endothelial cells P-selectin (CD62P)Endothelial cells, platelets Adhesion MoleculeDistribution

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10 Selectins L-selectin (CD62L)homing toLN andPP E-selectin (CD62E)homing of memory and effector cells to skin and sites of inflammation P-selectin (CD62P)homing of memory and effector cells (Th1) to sites of inflammation Adhesion MoleculeRole inT-cell migration

11 Les molécules impliquées Sélectines et leurs ligands Intégrines ( 2 and 4) et leurs ligands Chimiokines et leurs récepteurs

12 Intégrine inactive à active

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14 Integrin Receptor Family SubunitsLigands and counter-receptors 1 1collagens (I, IV), laminin 4 6laminin 2collagens (I, IV), laminin 3fibronectin, laminin, collagens, epiligrin 5 vvitronectin 4fibronectin (V25), VCAM-1, thrombospondin 5fibronectin (RGD), thrombospondin, L1 6 vfibronectin 6laminin 7laminin 7 4 MAdCAM-1, fibronectin (V25), VCAM-1 8 IELE-Cadherin 9 vvitronectin, fibronectin (RGD) 8 v 2 LICAM-1, 2, 3, 4, 5 MC3bi, fibrinogen, factor X, ICAM-1 Xfibrinogen, C3bi dVCAM-1, ICAM-1 and 3 3 IIbfibrinogen, fibronectin, von Willebrand factor, vitronectin, thrombospondin vvitronectin, fibrinogen, VWF, thrombospondin, fibronectin, osteopontin, collagen, entactin

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17 2Integrins LFA-1 ( L 2) homing of all lymphocytes toLN andPP and most sites of inflammation. adhesion toAPC. Immunoglobulinsuperfamily ICAM criticalendothelial ligand for 2integrins VCAMhoming of memory and effector cells to sites of inflammation MadCAMhoming of all lymphocytes to gut and associated lymphoid tissues Adhesion MoleculeRole inT-cell migration Integrins VLA-4 ( 4 1) homing of memory and effector lymphocytes to sites of inflammation. 4 homing of all lymphocytes to gut and associated lymphoid tissues

18 Les molécules impliquées Sélectines et leurs ligands Intégrines ( 2 and 4) et leurs ligands Chimiokines et leurs récepteurs

19 Les Chimiokines (ou cytokines chimiotactiques) Initialement identifiées comme une famille de petites molécules induites par l'inflammation et capables d'attirer les leucocytes au cours de l'inflammation. Plus de 50 identifiées à ce jour protéines de 8 à 10 kDa avec % homologie

20 Les Chimiokines (ou cytokines chimiotactiques) Elles permettent dactiver les intégrines et dinduire une adhérence forte Elles permettent de contrôler la circulation des leucocytes dans les tissus (par exemple létude des souris déficientes en SDF-1 montrent son rôle critique dans la migration des précurseurs myéloïdes du foie foetal vers la moelle osseuse) Au cours de linflammation la sécrétion de chimiokines est augmentée considérablement et permet lafflux des leucocytes dans les tissus inflammatoires. Dans les maladies inflammatoires la sécrétion de chimiokines est impliquée dans la migration et lactivation des leucocytes et pourrait constituer de nouvelles cibles thérapeutiques. Récepteurs dagents infectieux (HIV, paludisme)

21 Les Chimiokines (ou cytokines chimiotactiques) subdivisées en 4 familles (NH2-terminal cysteine motifs) dont les 2 principales contiennent 4 cystéines - chemokines (CXC) - chemokines (CC) - lymphotactin (2 cystéines) - fractaline (CXXXC) classification physiologique - inflammatoires (ou inductibles) - homéostatiques (ou constitutives, lymphoïdes, housekeeping)

22 Les Chimiokines (ou cytokines chimiotactiques) Chimiokines inflammatoires (ou inductibles) Leur source majeure sont les cellules endothéliales activées, les cellules épithéliales, les leucocytes Mais après activation (LPS) pratiquement nimporte quelle cellule peut en produire Chimiokines homéostatiques (ou constitutives, lymphoïdes, housekeeping) produites principalement dans les tissus lymphoides maintiennent lintégrité et la compartimentalisation dans ces organes

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24 Les récepteurs des chimiokines Molécules heptaspanes. 19 récepteurs connus actuellement. 6 CXCR (récepteur des chemokines) ; 11 CCR (récepteur des chemokines) ; 1 CX3CR ; 1 XCR. Sont également exprimés sur dautres types cellulaires (neurones, cellules épithéliales, endothéliales...) suggérant dautres rôles que le chémotactisme

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27 Les récepteurs des chimiokines certains sont dexpression restreinte (CXCR1 prédominant sur PN) dautres sont dexpression plus large (CCR2 ou CXCR4 monocytes, lymphocytes T, NK, cellules dendritiques, basophiles) certains sont constitutivement exprimés (CCR1 et CCR2 sur les monocytes) dautres napparaissent quaprès activation (CCR1 et CCR2 sur les lymphocytes T activés par lIL-2) dautres sont down-modulés (CCR2 par le LPS) certains sont exprimés à un stade précis de lactivation : CCR3 est exprimé sur les lymphocytes T de type Th2, les basophiles, les éosinophiles : favorise les réponses allergiques de type Th2 CXCR3 est exprimé sur les Th1 activés (favorise une réponse de type cellulaire)

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29 Les récepteurs des chimiokines récepteurs couplés aux protéines G (classe Gi). Lactivation induit de nombreux phénomènes intracellulaires dont la génération dIP3, le relargage de Ca++, lactivation de la PKC, lactivation des petites protéines de la famille Ras et Rho (impliquées dans le ruffling, la formation de pseudopodes et de plaques dadhésion focales) Elles sont capables de se fixer sur les protéoglycans.

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32 Lymphocytes naïfs (T+B) L-selectin/PNAd CCR7/SLC LFA-1/ICAM-1 CCR7/ELC CCR7/ELC ou CXCR5/BLC

33 Lymphocytes mémoire à tropisme digestif 4 7/MAdCAM-1 CCR9/TECK LFA-1/ICAM-1 4 7/MAdCAM-1 CCR9/TECK

34 Lymphocytes mémoire à tropisme cutané CLA/E-sélectine 4 1/VCAM-1 CCR4/TARC CCR10/CTACK LFA-1/ICAM-1 4 1/VCAM-1 CCR10/CTACK

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