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Cytokines FCB 2A, Oct 2008. Lymphocyte T activé Lymphocyte B activé Lymphocyte B Monocyte macrophage Mastocyte Polynucléaire Cellule souche Cellule endothéliale.

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1 Cytokines FCB 2A, Oct 2008

2 Lymphocyte T activé Lymphocyte B activé Lymphocyte B Monocyte macrophage Mastocyte Polynucléaire Cellule souche Cellule endothéliale Fibroblaste LAK NK Systéme nerveux central Hépatocyte Adipocyte Cellule de Langerhans de la peau Cellule epithéliale Chondrocyte Ostéocyte Myoblaste IL-2, IL-3 IL-4, IL-6 INF INF TNF GM-CSF IL-1, IL-6 TNF GM-CSF IL-6 TNF INF IL-3, IL-4 IL-5, IL-6 IL-7 GM-CSF IL-1, IL-6 GM-CSF TNF MCP-1 MIP-1 IL-2, IL-4 IL-6, INF TNF GM- CSF IL-1 IL-6 TNF IL-2 INF INF TNF GM-CSF IL-1 TNF IL-1 IL-6 IL-1, IL-6, TNF IL-1 IL-6 TNF INF IL-1 IL-3 IL-6 IL-2, IL-4 IL-5, IL-6 INF IL-2 TNF IL-6 TNF INF IL-4 IL-6 IL-1 IL-6 IL-8 TNF GM-CSF IL-2, IL-3, GM-CSF IL-1, IL-8 TNF GM-CSF IL-1 IL-1, IL-6, GM-CSF IL-1, IL-6 TNF TGF

3 Caractéristiques générales protéines ou gp de petit PM se fixent sur des récepteurs cellules cibles : variées ou restreintes sources cellulaires : variées ou restreintes sécrétionsynthèse inductible cytokines = molécules de la communication localisation chromosomique variées - Rôledans la réponse immunitaire innée dans lhématopoïèse dans la réponse immunitaire adaptative action brève et locale

4 I. Mode daction des cytokines autocrine endocrine paracrine juxtacrine

5 II. Classification Classification en « familles » : Interférons : IFN,,

6 Les interférons et leur mode daction Interféron de type IInterféron de type II Cytokine Source IFN leucocytes IFN nombreuses cellules (fibroblastes) Nombres LT CD4+ Th1 LT CD8+ NK Activation des macrophages Activation de la voie Th1 Augmentation de lexpression de CMH I et CMH II Induction état anti-viral sur toutes les cellules macrophage Cellules cibles Inhibition de la réplication virale Augmentation de lexpression de CMH 1 Effets biologiques Activation des cellules NK

7 II. Classification 1. Classification en « familles » : Interférons : IFN,, « Colony Stimulating Factors » (CSF) et facteurs de croissance Interleukines : IL-1 à IL-35 Tumor Necrosis Factor : TNF (TNF et Lymphotoxine LT TNF Chimiokines (> 50)

8 cellule émettrice de chimiokine gradient de chimiokines cellule réceptrice impliquées dans linflammation et la lymphopoïèse Les chimiokines : principaux régulateurs du trafic des leucocytes

9 4 familles distinctes de chimiokines (20 à 45% d homologie) CCR CC chimiokines (CCL) (chimiokines ) (MIP, RANTES..) Récepteur CXC chimiokines (CXCL) (chimiokines ) (SDF-1, IL-8) CXCR CX3C chimiokines (CX3CL) (chimiokines ) (fractalkine) CX3CR C chimiokines (CL) (chimiokines ) (lymphotactine) XCR ~ 50 chimiokines différentes, ~ 20 récepteurs différents Source variée, pas uniquement les cellules du SI petite taille (90 à 130 aa) 4 résidus cystéines conservés -> classification en fonction des résidus en région N-terminale Les chimiokines

10 Cytokines inflammatoires TNF, IL-1, IL-6, chimiokines Classification selon lactivité biologique

11 Cytokines amplificatrices IL-2, IFN, IL Cytokines inflammatoires TNF, IL-1, IL-6, chimiokines Classification selon lactivité biologique

12 Cytokines amplificatrices IL-2, IFN, IL Cytokines anti-inflammatoires IL-10, TGF, IL-4, IL Cytokines inflammatoires TNF, IL-1, IL-6, chimiokines Classification selon lactivité biologique

13 III. Propriétés des cytokines Pléiotropisme Redondance Synergie ou antagonisme Réseau des cytokines

14 Prolifération Activation Prolifération Différenciation Pléiotropie Cellules Th activées IL - 4 Cellule B Y Y Y Y Y Y Y Y Mastocyte Thymocyte 1 même cytokineEffets différents sur des cibles cellulaires variées

15 Redondance IL - 2 IL - 4 IL - 5 Cellules Th activées 2 cytokines de structure différenteActivité biologique voisine sur une cellule IL – 4IL – 13 IL – 2IL – 15 IL – 1IL – 6 Cellule B Y Y Y Y Y Y Y Y Prolifération

16 Synergie Antagonisme Induit une commutation de classe vers lIgE Bloque la commutation de classe vers lIgE induite par lIl-4 Cellule B Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y IL IL - 5 Cellules Th activées IFN - IL - 4 Cellules Th activées

17 IV. Rôles des cytokines - dans limmunité innée - dans limmunité adaptative - dans lhématopoïèse

18 Rôles des cytokines dans limmunité innée et dans linflammation cellular and molecular immunology, Ed:Abbas, Lichtman, SAUNDERS Cellules endothéliales Chimiokines, selectines Recrutement leucocytes NK, LT IFN Activation des macrophages

19 Th0 IL - 2 TNF IFN IL - 4 IL - 5 IL – 6 IL - 10 Thp IL - 2 Cellule dendritique Macrophage IL IL IFN IL - 2 IFN LT Immunité cellulaire Th1 + + Th2 IL - 13 IL - 10 IL - 6 IL - 5 IL - 4 Immunité humorale EosinophileBasophile Lymphocyte NK T IL - 4 NK IFN NK T Rôles des cytokines dans limmunité adaptative

20 Th1 Th2 LT CD4+ naïf Lymphocytes T effecteursLymphocytes T régulateurs IFN- IL-4 IL-5 Th17 IL-17 IL-6 TGF- Th3 IL-10 Tr1 Contact (CTLA-4) LT CD4+ précurseur thymique Treg naturel Les cytokines produites par les sous-populations lymphocytaires

21 IL-7 IL-3 GM-CSF, IL-3 Cellule souche myéloide Cellule souche lymphoïde Cellule souche IL-7…. IL-7, 3 IL-7, 2, 4. Progéniteur T Progéniteur B LB LT thymus thymocytes T IL-5 EPO GM-CSF, M-CSF GM-CSF, G-CSF basophile Erythrocytes Plaquettes mastocyte PMNmonocyte Eosinophile Progéniteur Basophile Progéniteur éosinophile Progéniteur granulocyte monocyte Mégacaryocyte Progéniteur érythroïde Rôles des cytokines dans lhématopoïèse IL-11 EPO IL-6 GM-CSF, IL-3

22 V. Les récepteurs des cytokines Lactivité dune cytokine passe par son interaction avec un récepteur Fixation des cytokines à leur récepteur avec une forte affinité Cytokine / Récepteur => Kd = Anticorps / Antigène => Kd = CMH / peptide => Kd ~10 -6 => Faible quantité de cytokine nécessaire

23 récepteurs des hématopoïétines (récepteur des cytokines de type I) récepteurs des interférons (récepteur des cytokines de type II) - 4 résidus Cys conservés - un motif WSXWS conservé - pas dactivité tyrosine kinase intracellulaire - oligomérisation fréquente résidus cystéines WSXWS - 4 résidus Cys conservés - pas de motif WSXWS conservé - pas dactivité tyrosine kinase intracellulaire résidus cystéines IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9, IL-11, IL-15, GM-CSF, IFNa, IFNb, IFNg, IL-10 cinq familles de récepteurs aux cytokines

24 récepteurs de la superfamille des Immunoglobulines (type IV) récepteurs des TNF (type III) récepteurs des chimiokines - formés de domaines de type Immunoglobuline IL-1, M-CSF, C-Kit IL-8, Rantes, MIP-1, PF4.… nouvelle nomenclature: CXCR, CCR, CX3CR, CR TNF, LT, CD40, NGF, FAS... - domaines répétitifs riches en cystéines (3 à 6) - des membres de cette famille sont impliqués dans les phénomènes dapoptose - formation de trimères - contiennent 7 domaines transmembranaires NH2 COOH

25 IL-2R Les récepteurs de cytokines sont majoritairement multimériques. ex: Récepteur de la famille IL-2 IL-4R IL-15R Chaîne commune avec IL-7, IL-9. Si mutation => déficit combiné sévère lié au X (XSCID) Chaîne de lIL2R = marqueur dactivation CD25 Récepteurs de la famille GM-CSF => chaîne commune pour IL-3, IL-5, GM-CSF

26 ck Chaîne spécifique du ligand (chaîne Chaîne indispensable à la transmission du signal (chaîne Composition multimériques des récepteurs des cytokines Signal X intracellulaire extracellulaire (cas des récepteurs de cytokines de type I) VI. La transduction du signal

27 ck Chaîne spécifique du ligand (chaîne Chaîne indispensable à la transmission du signal (chaîne Signal X intracellulaire extracellulaire Composition multimériques des récepteurs des cytokines

28 ck Chaîne spécifique du ligand (chaîne Chaîne indispensable à la transmission du signal (chaîne JAK2 JAK1

29 ck Chaîne spécifique du ligand (chaîne Chaîne indispensable à la transmission du signal (chaîne JAK2 JAK1 STAT Dimérisation Noyau Interaction avec ADN STAT

30 IFN JAK1 et JAK2STAT1 IL-2JAK1 et JAK3STAT5 IL-3JAK2STAT5 IL-4JAK1 et JAK3STAT6 IL-10JAK1 et Tyk-2STAT3 …. Interactions JAK et STAT Pour les récepteurs au TNF: TRAFF et les death domains (DD)

31 VII. Les cytokines en thérapeutique IL-2 (PROLEUKIN) indication: traitement anti-cancéreux IFN (INTRONA, VIRAFERON, ROFERON-A, LAROFERON) IFN pégylé (PEGASYS VIRAFERON-PEG) indication: Hep B, Hep C, leucémies, mélanomes, cancer du rein (stade avancé)... IFN (BETAFERON AVONEX REBIF) indication: traitement des crises de sclérose en plaque IFN (IMUKIN) indication: granulomatose septique chronique, fibrose pulmonaire idiopathique G-CSF (NEUPOGEN inj, GRANOCYTE inj) indication: neutropénie GM-CSF (LEUCOMAX inj) indication : récupération du système myéloïde après transplantation de moelle osseuse leucopénie après chimiothérapie

32 VIII. Les antagonistes de cytokines Les antagonistes naturels IL-1 ra récepteurs solubles de lIL-2, IL-4, IL-6….; Antagonistes non naturels Protéines virales poxvirus -> récepteur soluble à lIFN EBV -> homologue de lIL-10 virus variole -> récepteur IL-1R soluble Protéine de fusion récepteur TNF (Ethanercept Lenercept) indication: maladie inflammatoire Anticorps anti-TNF Infliximab) Fixation un récepteur => blocage activation Fixation à cytokine => blocage interaction avec récepteur Anticorps anti-récepteur IL-2 (CD25) (Simulect, Zenapax) indication: prophylaxie greffe rénale


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