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Utilisation des cytokines et antagonistes en thérapeutique UE Bio, avril 2009.

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1 Utilisation des cytokines et antagonistes en thérapeutique UE Bio, avril 2009

2 Les cytokines en thérapeutique

3 IL-2, la première cytokine utilisée en thérapeutique IL-2 = facteur de croissance pour cellules T et cellules NK, induit la production de cytokines (IL-2, GM CSF, IFN, TNF…) Découverte de leffet thérapeutique de lIL-2 par Rosenberg (année 1980)

4 IL-2 (IL-2 recombinante (r-IL2) = Aldesleukine) PROLEUKIN voie iv (ex carcinome rénal 150 M d unité (10mg d IL-2) / jour en 3x, 3-5j. Nouveau traitement dans les 6/8 semaines si nécessaire) Réservé à usage hospitalier (unité de soin intensif) Effets secondaires importants (troubles cardiaques, syndrome de fuite capillaire avec hypotension, syndrome pseudogrippal…...) « Les sévères effets secondaires sont nécessaires pour une réponse anti-tumorale » (Rosenberg) Cible: adéno-carcinome rénal, mélanome Mécanisme daction de lIL-2: activation des cellules T et des cellules NK (LAK) 15 ans de thérapie IL-2 ( ) : rémission au long terme (> 5ans) 9% des patients rémission partielle (avec diminution de 50% de la masse tumorale) 10% des patients => Même si résultats limités, démonstration quune immunothérapie peut avoir un effet

5 - adenovirus-IL2 (TG1024), injection directe dans les tumeurs solides (mélanomes…) - 2 programmes dimmunothérapie vaccinale du cancer: human papilloma virus E6 and E7 proteins epithelial cancer-associated antigen MUC1. Dans un vecteur de type vaccine atténué + co expression de IL2 Utilisation de lIL2 comme adjuvant - Utilisation de l IL 2 dans les immunotoxines (ONTAK) - PBMC + IL2 => LAK (lymphokine activated killer) 90% de cellules NK - Cellules tumorales (biopsie) + IL2 => TIL (tumor infiltrating lymphocytes) proche des LAK mais avec plus de cellules cytotoxiques tx d IL2 100x plus faible régression partielles (23-30%) Injection aux patients

6 Les interférons et leur mode daction Interféron de type IInterféron de type II Cytokine Source IFN leucocytes IFN nombreuses cellules (fibroblastes) Nombres LT CD4+ Th1 LT CD8+ NK Induction état anti-viral sur toutes les cellules macrophage Cellules cibles

7 Les interférons de type I et leur mode daction 2 types dinterférons type I: IFN ~ 20 isotypes), IFN (1 isotype, IFN interféron trophoblastique type II: IFN IFN, IFN produits par un grand nombre de cellules gène sous le contrôle dun promoteur inductible. Les inducteurs: virus ARN > virus ADN ARN double brin autres inducteurs: organismes intracellulaires (rickettsie, mycoplasmes), cytokines (IL-2, CSF-1) Mécanisme: phosphorylation de facteurs IRFs (Interferon regulatory factor) et fixation sur des sites au niveau des promoteurs. NF B intervient aussi dans la régulation de IFN IFN, IFN ont le même récepteur Activité biologique: Modulation expression CMH I (pour le CMH II cest surtout IFN ) Inhibition synthèse protéique Stimulation des cellules NK Effet sur lhypersensibilité retardée Activité antitumorale (inhibition de la réplication de certaines cellules)

8 IFN INTRONA (IFN -2b) ROFERON-A (IFN -2a) (voie SC, 3 millions dunités, 3x /semaine) IFN pégylé PEGASYS VIRAFERON-PEG (voie SC) IFN alfacon ( consensus) INFERGEN (retiré en mai 2006) (voie SC) triple action : action anti-virale (inhibition de la réplication virale) action immuno-régulatrice (augmentation activité des cellules NK et macrophages) action anti-proliférative (allongement de toutes les phases du cycle cellulaire) Thérapie anti-virale Indication cancéreuses : leucémies, lymphomes, myélomes, mélanomes, cancer du rein (stade avancé)... Indication infectieuses: Hep B (malades chroniques), HepC,

9 Depuis début 2001 utilisation de lIFN pégylé: IFN-PEG 2b (VIRAFERON-PEG, Schering-Plough, AMM limitée)1,5 g/kg/sem IFN-PEG 2a (PEGASYS, Roche,) IFN LAROFERON (IFN -2a), VIRAFERON (IFN -2b) (prescription hospitalière initiale) INTRONA (IFN -2b), ROFERON-A (IFN -2a) (réservé aux hôpitaux) (3 millions dunités, 3x /semaine) Le traitement de référence dune hépatite C chronique: la bi-thérapie IFN + ribavirine Ribavirine est tératogène -> éviter toute grossesse. rémission complète prolongée chez 40% des patients après bi-thérapie (15% en monothérapie IFN seul) ribavirine (REBETOL, Schering-Plough); COPEGUS (Roche), voie orale poids 1g/jour en 2 prises pendant les repas poids > 75 kg -> 1,2g/jour en 2 prises pendant les repas +

10 La durée du traitement le lhépatite C dépend du génotype viral et de la virémie génotype 2 et 3 -> 6 mois (quel que soit la virémie) toujours poursuivre le traitement même si la virémie est positive à 3 mois génotype 1 et 4 : Si virémie 9 mois Si virémie > 1,2 millions IU /ml -> 12 mois Détection de lARN viral après 2 mois si négatif (sujet répondeur) traitement poursuivis encore 6 mois si positif (patient non répondeur) traitement poursuivi pendant 12 mois évaluation du traitement: ARN viral / PCR + dosage des transaminases à 6 mois (600 UI / ml = 1000 copies / ml)

11 IFN BETAFERON (IFN -1b) AVONEX (IFN -1a) REBIF (IFN -1a) I.M. traitement des crises de sclérose en plaque IFN réduit la fréquence des crises de sclérose en plaque mais sans modifier lévolution à long terme -> blocage de la production de l IFN qui intervient dans le déclenchement des poussées de scléroses Traitement de la sclérose en plaque IFN IMUKIN interféron de type II - prescrit pour réduire la fréquence des infections chez les patients ayant une granulomatose septique chronique ou atteints d'ostéopétrose maligne sévère - améliore état des patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique Traitement anti-infectieux

12 Cytokines agissant sur lhématopoièse G-CSF Filgrastim G-CSF (NEUPOGEN inj); pegfilgrastim (NEULASTA ) Lenograstim G-CSF (GRANOCYTE inj) (GM-CSF, Molgramostim GM-CSF (LEUCOMAX inj) (pas dispo en France)) indications : - récupération du système myéloïde après transplantation de moelle osseuse - donneurs sains dallogreffe - leucopénie (neutropénie) après chimiothérapie anti-cancéreuse Cellule souche myéloide Prog.-Baso Prog.-Eo Prog.-GEMM Prog.-G Prog.- MEG Prog.- E Erythrocytes Plaquettes Prog.- GM Prog.-M Basophile, mastocyte Eosinophile PMN monocyte G G GM

13 Les antagonistes de cytokines en thérapeutique

14 Etanercept (ENBREL) sc protéine de fusion TNFR (p75):Fc molécule recombinante Indication: larthrite rhumatoïde, psoriasis Les chimères récepteur / Fc CH 2 CH 3 CH 2 Fc fragment dIgG1 Domaine extracellulaire du récepteur au TNF p75 TNF Les anticorps monoclonaux Anti-TNF (REMICADE, HUMIRA), anti-integrin, anti-IL-12….. Indication: MICI, PAR, SEP…. (voir cours Ac en thérapeutique)

15 Les chimiokines et leurs récepteurs, nouvelles cibles thérapeutiques ?

16 cellule émettrice de chimiokine gradient de chimiokines cellule réceptrice impliquées dans linflammation et la lymphopoïèse Les chimiokines : principaux régulateurs du trafic des leucocytes

17 4 familles distinctes de chimiokines (20 à 45% d homologie) CCR CC chimiokines (CCL) (chimiokines ) (MIP, RANTES..) Récepteur CXC chimiokines (CXCL) (chimiokines ) (SDF-1, IL-8) CXCR CX3C chimiokines (CX3CL) (chimiokines ) (fractalkine) CX3CR C chimiokines (CL) (chimiokines ) (lymphotactine) XCR ~ 50 chimiokines différentes, ~ 20 récepteurs différents Source variée, pas uniquement les cellules du SI petite taille (90 à 130 aa) 4 résidus cystéines conservés -> classification en fonction des résidus en région N-terminale Les chimiokines

18 Implications pathologiques des chimiokines Auto-immunité CCL2 -/- ou CCR2 -/- -> amélioration de EAE modèle animaux de sclérose en plaque (encéphalopathie allergique expérimentale (EAE)) absence de recrutement de macrophage CCR2+ augmentation de CXCL9, 10 et CCL5 dans LCR de patients Sclérose en plaque Arthrite rhumatoïde CCL2 -/- ou CCR2 -/- -> réduction de la formation de plaques lipidiques réduction du nombre de macrophage dans la paroi artérielle modèle murin dhypercholestérolémie Auto-immunité / pathologie vasculaires concentration élevée de CCL2, 3, 5 et CXCL8, 10 dans le tissu synovial patients 32CCR5 présentent une évolution plus lente de la maladie

19 Allergie / Asthme recrutement par les chimiokines CCL2, 7, 8, 13, et 5 des macrophages, basophiles, éosinophiles vCCI = Inhibiteur dorigine viral (poxvirus) des chimiokines CC par voie i.n. -> diminution inflammation et amélioration des fonctions respiratoires -> Thérapie anti-asthme? Réaction dallogreffe souris CCR1 -/-, CCR2 -/- ou CCR5 -/- -> prolongation dallogreffes chez la souris rejet de greffe de peau et de coeur se caractérise par une production précoce de CCL2, CCL3 et CXCL1-3 puis des ligands de CXCR3 et CCR5 -> Thérapie anti-rejet? Ac anti-CCR5 ou CXCL9 (ligand de CXCR3) -> atténuation du rejet

20 Cancer implication de CXCR4 (sur-exprimé à la surface des cellules du cancer du sein) dans lapparition de métastase sur-expression aussi de CCR7 dont le ligand CCL21 est exprimé dans les ganglions

21 Les récepteurs aux chimiokines = porte dentrée du VIH GP 120 récepteur CCR5 CXCR4 co-récepteurs CD4 VIH R5 -> CCR5 : tropisme pour les macrophages VIH X4 -> CXCR4 : tropisme pour les lymphocytes VIH R5X4 -> CCR5 + CXCR4 : double tropisme cellules transfectées avec VIH pas suffisant pour infection mutation 32CCR5 -> résistance à l infection précoce tardif

22 Mimétisme moléculaire des virus > 30 équivalents de chimiokine ou de récepteurs de chimiokines analogues viraux de chimiokine analogues viraux de récepteurs aux chimiokine absence dhomologie mais activité biologique de chimiokine ou de récepteur HHV8 (KSHV)vMIP-I, -II, -III chimiokines CCagoniste/ antagoniste CMV humainUS28 CCR3, CX3CR3séquestration HIVTat CC et CXCagoniste HIVGp120 CC et CXCporte d entrée CMV humainvCXC-1, 2 chimiokines CXCagoniste VRS G-glycoprotein CX3C (fractalkine)porte entrée HHV6U12, U51 CCRagoniste virus protéine viralehomologuefonction

23 Les antagonistes de CCR5 Les dérivés de CCL5 Dérivés N-terminaux de RANTES nonakine AC monoclonal humanisé anti CCR5 (PRO 140) petite molécules synthétiques (TAK-779, TAK-220, SCH-D, UK-427,857….) Des antagonistes de chimiokines

24 Les antagonistes de chemokines, une nouvelle classe de molécules anti-inflammatoires? TAK-779 (composé non peptidique) antagoniste de la fixation de RANTES sur CCR5 -> Thérapie anti-VIH? Baba et al. PNAS, 1999, 96, 5698 CCR5 CCR1

25 Aplaviroc (cible CCR5) (GlaxoSmithKline) arrêt phase III en Oct 2005 pour hépatotoxicité Maraviroc (cible CCR5) (Pfizer) autorisation européenne Vicriviroc (cible CCR5) (Schering-Plough) en essai clinique phase III Les molécules les plus avancées

26 Les antagonistes de CXCR4 Antagonistes peptidiques et protéiques (T22, 18-mer; T mer; ALX40-4C…) petite molécules synthétiques (AMD3100, KRH-1636….) Emergence de mutants utilisant dautres co-récepteurs? Les antagonistes de CCR5 Les dérivés de CCL5 Dérivés N-terminaux de RANTES nonakine AC monoclonal humanisé anti CCR5 (PRO 140) petite molécules synthétiques (TAK-779, TAK-220, SCH-D, UK-427,857….)


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