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Nouveautés thérapeutiques dans les maladies inflammatoires chroniques de lintestin (MICI) Laurent PEYRIN-BIROULET et Marc-André BIGARD (Nancy) Congrès.

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1 Nouveautés thérapeutiques dans les maladies inflammatoires chroniques de lintestin (MICI) Laurent PEYRIN-BIROULET et Marc-André BIGARD (Nancy) Congrès National de la SNFMI 16 juin 2006

2 53 ème Congrès National de la Société Nationale Française de la Médecine Interne Nancy, juin 2006 Nouveautés thérapeutiques des MICI Dr L. Peyrin-Biroulet, M.A. Bigard (Nancy) OBJECTIFS PEDAGOGIQUES - Comment prescrire un anti-TNF dans les MICI ? - Quel anti-TNF choisir en 2006 dans la maladie de Crohn - Quel est le rapport bénéfice/risques pour les anti-TNF dans les MICI ?

3 Nouveautés thérapeutiques des MICI OBJECTIFS PEDAGOGIQUES Comment prescrire un anti-TNF dans les MICI ? Quel anti-TNF choisir en 2006 dans la maladie de Crohn Quel est le rapport bénéfice/risques pour les anti-TNF dans les MICI ?

4 Linfliximab (Rémicade®) et la révolution des biothérapies… 5-ASA, corticoïdes, azathioprine, méthotrexate < 1999

5 Linfliximab (Rémicade®) et la révolution des biothérapies… Maladie de Crohn active sévère réfractaire et fistulisée réfractaire : traitement dinduction (S0, 2 et 6) puis perfusions à la demande Maladie de Crohn active sévère réfractaire et fistulisée réfractaire : traitement dinduction (S0, 2 et 6) puis traitement dentretien (perfusions toutes les 8 semaines) 2006 Rectocolite Hémorragique (RCH) active, modérée à sévère réfractaire (AMM européenne du 28 février 2006) 5-ASA, corticoïdes, azathioprine, méthotrexate < 1999

6 Linfliximab (Rémicade®) et la révolution des biothérapies… Maladie de Crohn active sévère réfractaire et fistulisée réfractaire : traitement dinduction (S0, 2 et 6) puis perfusions à la demande Maladie de Crohn active sévère réfractaire et fistulisée réfractaire : traitement dinduction (S0, 2 et 6) puis traitement dentretien (perfusions toutes les 8 semaines) 2006 Rectocolite Hémorragique (RCH) active, modérée à sévère réfractaire (AMM européenne du 28 février 2006) ? 5-ASA, corticoïdes, azathioprine, méthotrexate Autres anti-TNF : adalimumab, certolizumab (Natalizumab, visilizumab…) < 1999

7 Anti-TNF Infliximab Adalimumab Certolizumab Autres biothérapies Natalizumab Visilizumab Crohn RCH

8 Anti-TNF Infliximab Adalimumab Certolizumab Crohn RCH

9 Ac monoclonal chimérique Infliximab mAb Ac monoclonal humain Adalimumab mAb Fc IgG1 PEG VLVH CH1 C Fragment Fab humanisé Certolizumab (CDP870) Fab 3 anti-TNF sont efficaces dans la maladie de Crohn Rémicade® Isotype IgG 1 75% humain Humira® Isotype IgG 1 100% humain Cimzia® Isotype IgG 4 95% humain

10 Modes daction Mode dadmi nistrati on Demi -vie (jours) Intervalle entre les injections (semaines) Neutralisation du TNF ApoptoseAutres* Infliximab++ CD40/ CD40L *, ADCC, CDC ** i.v Adalimumab++ ADCC, CDC ** sc Certolizumab+No (?)Nosc144 Caractéristiques des anti-TNF * Blocage de la voie CD40/CD40L impliquée dans linflammation et limmunité innée ** ** Antibody dependent cell mediated cytotoxicity (ADCC) and complement dependent cytotoxicity (CDC)

11 Anti-TNF et maladie de Crohn: 11 larges essais randomisés contrôlés ! Nom de lessaiRéférenceBut principal Infliximab Targan et al. NEJM 1997Induction (MC luminale) Rutgeerts et al. Gastroenterology 1999 Maintien (MC luminale) ACCENT IHanauer et al. Lancet 2002 Maintien (MC luminale) Present et al. NEJM 1999Induction (MC fistulisante) ACCENT IISands et al. NEJM 2004Maintien (MC fistulisante) Adalimumab CLASSIC IHanauer et al. Gastroenterology 2006 Induction CLASSIC IISandborn et al. UEGW 2005 Maintien CHARMColombel et al. DDW 2006 Maintien Certolizumab Schreiber et al. Gastroenterology 2005 Induction Precise 1Sandborn et al. DDW 2006Induction et maintien Precise 2Sandborn et al. UEGW 2005 Maintien

12 Nouveautés dans la maladie de Crohn: Adalimumab et certolizumab Nom de lessaiRéférenceBut principal Infliximab Targan et al. NEJM 1997Induction (MC luminale) Rutgeerts et al. Gastroenterology 1999 Maintien (MC luminale) ACCENT IHanauer et al. Lancet 2002 Maintien (MC luminale) Present et al. NEJM 1999Induction (MC fistulisante) ACCENT IISands et al. NEJM 2004Maintien (MC fistulisante) Adalimumab CLASSIC I Hanauer et al. Gastroenterology 2006 Induction CLASSIC IISandborn et al. UEGW 2005 Maintien CHARM Colombel et al. DDW 2006 Maintien Certolizumab Schreiber et al. Gastroenterology 2005 Induction Precise 1 Sandborn et al. DDW 2006 Induction et maintien Precise 2 Sandborn et al. UEGW 2005 Maintien

13 Quels objectifs thérapeutiques dans les MICI ? - Mise en rémission de la maladie (induction) - Maintien de la rémission - Sevrage en corticoïdes - Cicatrisation muqueuse endoscopique - Amélioration de la qualité de vie - Réduction du recours à la chirurgie et du taux dhospitalisations - Rapport bénéfices > risques

14 Peut-on comparer ces 3 anti-TNF dans la maladie de Crohn ? Induction (mise en rémission) Essai randomisé contre placebo Objectif :4 ou 12 semaines Randomisation 1:1:1:1 (3 doses pour lanti-TNF) Réponse ( 70 ou 100 points du CDAI) Rémission (CDAI < 150) Maintien de la rémission Essai ouvert puis randomisation des répondeurs contre placebo Objectif:6 ou 12 mois Réponse ( 70 ou 100 points du CDAI) Rémission (CDAI < 150) ACCENT I, CHARM, PRECISE 2 Targan, CLASSIC I, Schreiber

15 Peut-on comparer ces 3 anti-TNF dans la maladie de Crohn ? Maintien de la rémission Essai ouvert puis randomisation des répondeurs contre placebo Objectif:6 ou 12 mois Réponse ( 70 ou 100 points du CDAI) Rémission (CDAI < 150) ACCENT I, CHARM, PRECISE 2 Induction (mise en rémission) Essai randomisé contre placebo Objectif :4 ou 12 semaines Randomisation 1:1:1:1 (3 doses pour lanti-TNF) Réponse ( 70 ou 100 points du CDAI) Rémission (CDAI < 150) Targan, CLASSIC I, Schreiber

16 Targan et al. N Engl J Med 1997 Schreiber et al. Gastroenterology 2005 Hanauer et al. Gastroenterology 2006 (CLASSIC I) InfliximabCertolizumabAdalimumab Patients en Rémission (%) N=25N=73N=27N=74N=28 N=74N=72N=70 10 mg/ kg5mg/kg 80/40mg160/80mg 20 mg/ kg 40/20mg 100 mg 200 mg 400 mg N=28N=72 N= mg p= mg/kg p< /80 mg p= mg p= mg p= Mise en rémission à 1 mois avec les anti-TNF Placebo

17 Targan et al. N Engl J Med 1997 Schreiber et al. Gastroenterology InfliximabCertolizumabAdalimumab Patients en Rémission (%) N=25N=73N=27N=74N=28 N=74N=72N=70 10 mg/ kg5mg/kg 80/40mg160/80mg 20 mg/ kg 40/20mg 100 mg 200 mg 400 mg N=28N=72 N= mg p= mg/kg p< /80 mg p= mg p= mg p= Mise en rémission à 1 mois avec les anti-TNF Placebo 18-35% Hanauer et al. Gastroenterology 2006 (CLASSIC I)

18 Peut-on comparer ces 3 anti-TNF dans la maladie de Crohn ? Induction (mise en rémission) Essai randomisé contre placebo Objectif :4 ou 12 semaines Randomisation 1:1:1:1 (3 doses pour lanti-TNF) Réponse ( 70 ou 100 points du CDAI) Rémission (CDAI < 150) Maintien de la rémission Essai ouvert puis randomisation des répondeurs contre placebo Objectif:6 ou 12 mois Réponse ( 70 ou 100 points du CDAI) Rémission (CDAI < 150) ACCENT I, CHARM, PRECISE 2 Targan, CLASSIC I, Schreiber

19 Maintien de la rémission à 1 mois avec les anti-TNF 64,1% 47,9% 30,7% 0% 20% 40% 60% 80% Réponse à S6 Rémission à S26 Tx rémission global à S26 58,5% 39,0% 22,8% 0% 20% 40% 60% 80% Precise 2 (certolizumab) ACCENT I (infliximab) 58,0% 23,2% 40,0% 0% 20% 40% 60% 80% CHARM (adalimumab) * * Résultats pour 40 mg tous les 15 j Tx rémission global = Tx rémission chez les répondeurs x Tx réponse initial Peyrin-Biroulet L, Sandborn WJ, Colombel JF. UEGW 2006 (soumis) Réponse à S2 Rémission à S30 Tx rémission global à S30 Réponse à S4 Rémission à S26 Tx rémission global à S26 Anti-TNF

20 Infliximab Adalimumab Certolizumab Crohn RCH

21 Infliximab et RCH: ACT 1 / ACT2

22 Malades inclus dans les essais ACT 1 et malades dans chaque étude (ACT1 et ACT2) Malades avec RCH active : –Mayo score de 6 à 12 points –Sous-score endoscopique 2 Malgré un traitement par, ou un échec à, ou une intolérance à: –ACT1: Corticoïdes ou azathioprine/6-MP –ACT2: Corticoïdes ou azathioprine/6-MP, ou aminosalicylés Rutgeerts P et al. N Engl J Med 2005

23 Essai ACT 1 : Schéma de lessai Sem. 0 Sem. 2 Sem. 6 Sem. 8 Sem. 14 Sem. 22 Sem. 30 Visites Sem. 46 Sem. 38 Sem. 54 Randomisation des malades (n=364) (RCH modérée à sévère) 5 mg/kg Infliximab (n=121) 5 mg/kg Infliximab (n=121) Placebo (n=121) 10 mg/kg Infliximab (n=122) Perfusions Critère principal (Réponse clinique à S8) Critères secondaires majeurs Evaluation finale

24 Rémission Clinique à S8, S30 et S % Patients en rémission clinique Week 8Week 30Week 54 Rémission Clinique Placebo Infliximab 5 mg/kg (n=121) Infliximab 10 mg/kg (n=122) *P < 0.001; P = 0.002; P < vs placebo 39* 37* ACT 1

25 Rémission clinique sans corticostéroïdes à S54 8, Semaine 54 Placebo Infliximab P = % Patients (Sujets sous corticoïdes à lentrée dans létude, n=222) ACT 1

26 Cicatrisation endoscopique à S8, S30 et S S 8S 30S 54 Placebo Infliximab 5 mg/kg (n=121) Infliximab 10 mg/kg (n=122) * P < vs placebo 62* 50* 59* 49* 46* 47* % Patients ACT 1

27 Amélioration de la qualité de vie : * 27* 36* S 8S 30S 54 Placebo Combined Infliximab Modification médiane vs valeur à linclusion *P < Evolution du score IBDQ jusquà la semaine 54 ACT 1

28 Réduction du nombre dhospitalisations ACT 1 & 2

29 En dehors du risque infectieux (3-4 % dinfections sévères) et du risque de tuberculose qui est à présent bien « maîtrisé », le risque de lymphomes doit faire lobjet dune attention particulière: Rapport bénéfices/risques des anti-TNF dans les MICI Centocor on file. 6 cas de lymphome T hépato-splénique chez des jeunes patients avec une maladie de Crohn (âge:12-31 ans); tous recevaient également un traitement par azathioprine ou 6-mercaptopurine Pronostic effroyable: 5/6 décès 120 cas reportés dans la littérature mais aucun cas chez les sujets avec PR, SPA, psoriasis, RCH

30 Autres biothérapies Natalizumab Visilizumab

31 Natalizumab (Tysabri TM ): anticorps monoclonal humanisé dirigé contre les intégrines 4 (molécule dadhésion) Fraction constante IgG4 humaine Fraction variable 5% murine

32 ENACT-1 et -2: Schémas des essais 1:1 Natalizumab 300 mg : Placebo ENACT-2 Phase de traitement (12 mois) Mois W10 153R3R MC en poussée (CDAI 220, 450) Répondeurs avec MC modérément active (70 pt & CDAI <220, 150) Ou en rémission (<150) Perfusion R Randomisation 4:1 Natalizumab 300 mg : Placebo ENACT-1 Semaine: 0R0R Phase de traitement (3 mois) Sandborn WJ et al. NEJM 2005

33 ENACT-2: Maintien de la rémission clinique Début ENACT-2 39% 15% 26% 44% p=0.217 p<0.001 p<0.05 Critère secondaire Temps (mois) Malades avec maintien de la rémission (%) Natalizumab 300mg (n=130) Placebo (n=120) Sandborn WJ et al. NEJM 2005

34 Le natalizumab en traitement dattaque de la maladie de Crohn en cas de PCR élevée : essai ENCORE 509 maladies de Crohn (MC) actives (CDAI : ) avec PCR > 2,87 mg/l Randomisation natalizumab [300 mg à S0, S4, S8] versus placebo Targan SR et al. DDW 2006 Efficacité: Taux de réponse (baisse du CDAI dau moins 70 points) *p < 0,001 S Natalizumab Placebo S8S12S8 et S12 * * * * 51 % 37 % 56 % 40 % 60 % 44 % 48 % 33 %

35 Réévaluation du risque de LEMP induit par le natalizumab Natalizumab (Nat) :3 cas sur cas de leucoencéphalite multifocale progressive (LEMP), dont 2 fatals, observés sous Nat (2SEP, 1 MC) ont conduit à larrêt du développement de la molécule But –recherche systématique de nouveaux cas de LEMP chez tous les patients traités à ce jour (+ de 7 000) examen neurologique, IRM, PL avec recherche virus JC validation par un comité dexperts patients examinés, 396 PL Aucun nouveau cas identifié Conclusion: En labsence de nouveau cas identifié, risque de LEMP sous Nat estimé à 1/1 000 (1/ dans la population générale) Sandborn W J. DDW 2006

36 Le visilizumab en traitement dattaque de la maladie de Crohn : essai de phase 1 Le visilizumab (Vis) [Ac anti-CD3] a démontré une efficacité et une tolérance acceptables dans la poussée sévère de RCH ( mg/kg à J1-J2) But –tolérance et efficacité du Vis (10 mg/kg à J1 et J2) dans la maladie de Crohn (MC) 14 MC luminales sévères (médiane CDAI : 400), dont 13 avaient déjà reçu de linfliximab avec PCR élevée et signes dactivité endoscopique Hommes D et al. DDW 2006 Tolérance : acceptable –Syndrome de relargage cytokinique « cytokine releasing syndrome » de J1 à J3 –pas dinfection sévère Efficacité CDAI Suivi du patient en jours après linclusion jours

37 Linfliximab (Rémicade®) est efficace pour la mise et le maintien en rémission des formes modérées à sévères réfractaires et/ou corticodépendantes de maladie de Crohn et de RCH (Cf AMM) CONCLUSION : anti-TNF et MICI

38 Infliximab (Rémicade®) Adalimumab (Humira®) Certolizumab (Cimzia®) Quel est le meilleur anti-TNF dans la maladie de Crohn ? Efficacité proche pour la mise en rémission et son maintien Mode dadministration (i.v. versus ss-cut.), immunogénicité, coût, tolérance à prendre en compte Seul linfliximab (Rémicade®) a une AMM dans les MICI

39 Natalizumab: efficacité prouvée, innocuité à démontrer Visilizumab: tolérance à long terme (lymphomes à EBV ?) et efficacité à confirmer dans des essais de phase III Probiotiques: utiles dans la « pochite » réfractaire (et dans la récidive post-opératoire ?) Charbon adsorbant sphérique par voie orale et maladie de Crohn ano-périnéale fistulisante : essai contrôlé randomisé prometteur Le curcuma pourrait être une solution davenir dans le traitement dentretien de la RCH… CONCLUSION : pistes thérapeutiques dans les MICI


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