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Les anticorps monoclonaux et protéines de fusion thérapeutiques Pr Renato MONTEIRO Service dImmunologie Hôpital Bichat.

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1 Les anticorps monoclonaux et protéines de fusion thérapeutiques Pr Renato MONTEIRO Service dImmunologie Hôpital Bichat

2 G. Köhler ( ) et C. Milstein ( ) Travaux sur les myélomes – Protéine de Bence Jones Publication en 1975 – Les hybridomes Prix Nobel de médecine en 1984 avec N.K. Jernes – "for theories concerning the specificity in development and control of the immune system and the discovery of the principle for production of monoclonal antibodies"

3 Définition Anticorps monoclonal – Population homogène d anticorps issus d un « seul et unique » clone de cellules B Avantage – Spécificité – Affinité – Production massive et constante

4 Différence entre sérum polyclonal et anticorps monoclonal

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7 Voie de synthèse des bases puriques et pyrimidiques Hypoxanthine Orotic acid Orotidine MP Uridine MP Cytidine MP Cytidine DP UPD CTPdCTPUTPdUMP PRPP Inosine-5 P Guanosine MPAdénosine MP Guanine AICR FICR GDPADP GTPdGTPATPdATP RNADNAdTTPdTDP TK HGPRT DHFR Aminoptérine

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9 Les hybridomes

10 Synopsis Primo immunisation Rappel Saignée Tests Développer et tester la méthode de cribblage 2 semaines 10 jours mois

11 La production Dernier rappel Fusion Cribblage Expandre et congeler Clonage en cellule unique Cribblage et expansion des clones positifs 3 jours 1 semaine

12 Production des anticorps monoclonaux L'immunisation – Les sources d'antigènes degré de pureté:élimination des contaminants haptènes, protéines porteuses – L'immunisation de l'animal dose et forme de l antigène adjuvants voie et nombre d injection

13 Dose antigène Immunogen AntigenQuantity of immunogen per injection & per mouse Proteinlyophilized protein µg in solution µg included in polyacrylamide gel slices µg HaptenPeptide µg Nucleotide Carbohydrate and related compounds Chemicals (natural and synthetic compounds)

14 Adjuvants Augmentation de l intensité de la réponse immunitaire Accroissement de l effet mémoire Stimulants non spécifiques de la réponse immunitaire 3 composantes principales: – huile minérale/eau : protection de l antigène, transport de l antigène – particules : agrégation de l antigène, dépôt antigénique – parois de bactéries : réaction inflammatoire

15 Les animaux

16 Nombre dinjections day Fusion injection1st2nd3rd5th 4th serapre-immune Lapin : 120 à 200 µg Poulet : 40 à 80 µg Souris : 8 à 200 µg 6th Exemple : Immunisation dune souris pour la fusion des lymphocytes des ganglions

17 Exemple de calendrier de production General Procedure StepTime (month) Develop and test screening method Immunisation Fusion, selection and screening Cloning and isotyping Delivery of clones

18 Technique d'hybridation cellulaire ou hybridome Les partenaires de fusion – cellules B extraites d organes lymphoïdes secondaires (rate, ganglions) – cellules myélomateuses : cellules MOPC de souris Balb/c HGPRT- Méthode de fusion – Chimique – Physique Sélection, clonage Expansion

19 Lignées cellulaires (myélomes)

20 Technique d'hybridation cellulaire ou hybridome (2) Fusion chimique: Poly Ethylène Glycol (PEG) – fusion des membranes cytoplasmiques – rendement de fusion de l ordre du % (1/10 -5 cellules) – DMSO renforce la viabilité cellulaire – utilisation de facteurs de « rencontre » Fusion physique : Electrofusion – Ouverture de pores dans la cellule par des pulses électriques – technique onéreuse – moins destructrice

21 Technique d'hybridation cellulaire ou hybridome (3) Sélection sur milieu sélectif HAT – Hypoxanthine Aminopterine Thymidine – facteurs de croissance : IL 6 mercaptoethanol – sérum de veau fœtal – fibroblastes – sous atmosphère CO 2 – seuls les hybridomes se développent – 1 x 10 5 cellules/ml

22 Méthodes de criblage ou screening Reproductible Fiable Rapide Bon marché Automatisable Versatile

23 Méthodes de criblage ou screening Immuno précipitation – Ouchterlony, Mancini Réactions d agglutination – Hématies – Particules de latex Radio immunologie (RIA) – radio isotope Immuno enzymologie (EIA) – enzyme (ELISA) Compteur de cellules (Cell sorter) Western Blot

24 Immuno Analyse Enzymatique 2 techniques – Compétition – Sandwich : la plus utilisée pour ce propos « l antigène » est pris en sandwich entre deux anticorps: – l anticorps de capture immobilisé en excès sur la plaque solide – le conjugué enzymatique Utilisé pour le dosage d antigènes multivalents Poids moléculaire élevé de l antigène étapes de séparations nécessaires

25 ELISA sandwich 1ère étape d incubation immunologique Anticorps de capture immobilisés Antigènes à doser Elimination des antigènes non retenus

26 ELISA sandwich 2ème étape d incubation immunologique Conjugué immuno-enzymatique

27 ELISA sandwich S P S P Produit coloré

28 Enzymes et substrats Phosphatase alcaline P-nitrophényl Phosphate ELISA 5-bromo-4-chloro-3-indolyl phosphate nitro blue tetrazolium Naphtol AS-TR phosphate Fast red RC Blotting Histologie Blotting Histologie

29 Peroxidase 2,2 -azino-bis (3-ethylbenz thiazoline-6-sulfonic acid) ELISA Blotting Histologie 3,3 -5,5 teramethylbenzidine base or dihydrochloride (TMB) O-phenylenediamine ELISA 4-chloro-1-naphtol (4ClN) 3-amino-9-ethylcarbazole (AEC)3,3 -diaminobenzidine Blotting Histologie Blotting Histologie

30 Sélection du clone producteur Sélection d une seule cellules et mise en culture. – Clonage dans lAgar, dans lAgarose – Clonage sur méthyle cellulose – par dilution limite – par micromanipulation – par trieur de cellules

31 Technique d'hybridation cellulaire ou hybridome Clonage dans lAgar, dans lAgarose – on visualise directement les colonies cellulaires dans l agar, que l on remet en culture après dilution. Clonage par dilution limite – la plus utilisée dans les laboratoires. – Réalisée directement dans une plaque de microtitration – peu onéreuse – longue, fastidieuse, laborieuse.

32 Production des anticorps monoclonaux en grande quantité Production en en batch – flacons, ou plaques de cultures cellulaires – 40 à 100ml – rendement de de l ordre du µg/ml – production relativement pure – contaminant par les substituts de sérum Techniques de microencapsulation – flacons – rendement de de l ordre de 0,1g/ml – exemple du procédé de la société DAMON corporation

33 Production en micro particules Capture des hydridomes dans des billes d alginate pas de contamination purification simplifiée

34 Production en micro particules (2) 100 mg à 1g/ml Production industrielle possible

35 Production en ascites Injection des hybridomes dans le péritoine de souris Développement d une tumeur : ascite Prélèvement des anticorps par ponction de liquide d ascite Purification du liquide d ascite nécessaire Rendement élevé 20 g/l Cest la souris qui régule les conditions de culture !

36 Production par les bio réacteurs Basé sur la technologie des fibres creuses. Diminution des coûts, du temps. Augmentation de la production 3 à 5 g/l, de la pureté Éthiquement acceptable Pas ou peu de contaminant (6 x moins)

37 Réacteur à fibres creuses : principe Capillaire qui forme des fibres avec un seuil de dialyse bien calibré. Circulation du milieu nutritif les cellules se développent dans le milieu extra capillaire Seuls les nutriments peuvent passer d un milieu à l autre.

38 Réacteur à fibres creuses Métabolites Nutriments Oxygène Cellules Anticorps

39 Tec No Mouse 200 mg à qq g/mois

40 Biovest Primer HF Production de petite quantité danticorps XCell De 60 à 200 g/mois

41 Cellex Biosciences Maximizer production de lordre de 5 g/mois

42 Production in vitro Avantages – Pas dutilisation d animal – Production de grandes quantité danticorps – Pas de contraintes légales à lutilisation danimaux – Pas de personnel danimalerie – Pas de contaminant Inconvénients – Tous les hybridomes ne prolifèrent pas en réacteur – Nécessite lutilisation de sérum de veau fœtal – Problèmes lorsque les glycosylations sont nécessaires – Productions moins concentrées. – Contamination par les hybridomes morts – Mab de plus faible affinité – Plus chère pour de petites production

43 Production in vivo Avantages – Concentration élevée en Mab – Pas dintermédiaire industriels Inconvénients – Utilisation de lanimal – Présence de protéines murines – Contaminants – Stress de la souris

44 Purification des liquides contenant les anticorps. Préparation de léchantillon Purification principale – Chromatographie daffinité Affinité immunologiques – spécifique du Fc. – spécifique de lantigène. – Chromatographie échangeuses dions Chromatographie échangeuse danion. – Léchange de cation Hydroxylapatite Ligand Analyte Impuretés

45 Chromatographie daffinité Fixation Elution

46 Chromatographie daffinité Elution par déplacement avec lantigène libre Elution par déplacement avec un analogue

47 Critères de qualité Spécificité – Reconnaissance d un seul motif épitopique – Réactions croisées, non-spécifiques. – Maintient de l activité après modification chimique L'affinité – Élevée – Constante et contrôlée Avantages de ce type de production – Constante – reproductible – Utilisation de la souris

48 Limites de ce type de production La souris ne reconnaît pas tous les motifs antigéniques Répertoire immunologique limité Manifestations secondaires – Inflammation – Nécrose tissulaire … Difficulté pour obtenir des anticorps monoclonaux humains – Immortalisation des cellules B humaines très difficile – Volet éthique de la manipulation de cellules humaines Qualité des plasmocytes humains très variable – 10 9 cellules B par immunisation

49 Les anticorps recombinants Anticorps coliclonaux

50 Les moyens actuels Immunologie fondamentale – Connaissance du génome des immunoglobulines Génie génétique, clonage, systèmes d expression – E.coli sécrétion périplasmique – Levure Pichia pastoris – Cellules dinsectes Création de banques de données de gènes dimmunoglobulines – Phage display Library Développement de techniques dindentification performantes Industries pharmaceutiques et sociétés biotechnologies – Sanofi Aventis, Genovac, FDA, AFFSAPS

51 Production des anticorps monoclonaux. Nouvelles technologies dans la production d'anticorps monoclonaux – Système danticorps à partir de phage recombinant – exemple du kit Pharmacia (Voir cours sur les anticorps recombinants)

52 Principe dobtention dune « Phage Display Library »

53 Méthode Extraction de lARNm dun plasmocyte ou dune cellule B : matrice – Hybridomes pour des anticorps murins – Cellules de la rate chez des souris immunisées – Cellules du sang, Tissus lymphoïdes humains Obtention du cDNA par action de la transcriptase reverse Amplification du cDNA par Polymerase Chain Reaction (PCR) Sélection des gènes codant pour les chaines lourdes et légères. Construction dun plasmide avec les deux gènes Intégration dans un phage pour expression Sélection du bactériophage pour introduction dans le système dexpression Mise en culture Extraction des anticorps sécrétés

54 Obtention par électroporation

55 Gènes des immunoglobulines

56 Avantages Fragment de liaison minimal – taille variable et adaptable, minimise la clearance – Facilite la pénétration dans les cellules tumorales – Taux de dissémination plus rapide Augmentation de la valence – valence supérieure à 2 Liaison à deux antigène différents Augmentation de lavidité – vitesse de réaction augmentée Flexibilité augmentée – facilitation de la liaison avec l antigène

57 Nouvelles molécules Monovalents – Fragments Fv (30 kDa) Multivalents, Multispécifiques – ScFv (60 kDa) – diabodies (60 kDa) – triabodies (90 kDa) – tétrabodies

58 Synopsis Cellule B ARNm Transcriptase reverse cDNA PCR Plasmide clonage Bactériophage L H Sélection Infection Expression Sécrétion Extraction

59 Sélection du phage Immobilisation de lantigène sur colonne Fixation de ou des anticorps spécifique parmi la banque Élution par le système CysDisplay Élution par agent réducteur – Réduction chimique Indépendance de laffinité Spécificité de la sélection Test du phage élué par ELISA

60 Structures des anticorps

61 Anticorps humanisés Heavy chain CDR 1 = Light blue CDR 2 = Cerise CDR 3 = Yellow Light Chain CDR 1 = Red CDR 2 = Green CDR 3 = Blue

62 Définition Parties variables dorigine murine (5 à 10 % de la structure) Parties constantes dorigine humaine – Spécificité et affinité murine – Immunogénicité humaine

63 Production danticorps humanisés Immunisation in vitro – immunisation des cellules immunocompétentes directement in vitro L'électrofusion – augmentation des rendements de fusion Fusion dirigée – Utilisation d agent de couplage chimiques : avidine/biotine, ac/ag.

64 Production danticorps humanisés Vecteurs rétroviraux – Immortalisation de la cellule par des virus Milieux conditionnés – Augmentation de l efficacité de culture des cellules Recombinaison génétique – Aeres Biomédical : ABC-48, anticorps humanisé dirigé contre les plaquettes activées – Prévention des thromboses – ABC-120, anticorps humanisé anti malaria, inhibition de linvasion des parasites du globule rouge Prophylaxie et traitement

65 Applications Immunologie fondamentale – Etude des lignées cellulaires – Etude des marqueurs des cellules non lymphocytaire – Etudes des cellules pathologiques – Protéomique – Drug discovery Thérapie – Traitement de cancer (cancer du sein) – Traitement des rejets de greffes – Anticorps catalytiques : enzymothérapie – Vaccin ?

66 Applications Fusion avec de nombreux ligands – RadioisotopesImagerie médicale (RAIT) – EnzymesThérapie – ToxinesDestruction de cellules (Immuntoxines) – VirusThérapie génique – LipidesLibération de médicaments – BiocapteursDétection en temps réel Diagnostic Chromatographie – Phénotypage – Cytométrie en flux – Imagerie médicale – Ligands pour la chromatographie

67 Terminologies des mAbs: Anticorps monoclonaux: mAbs - omab: Ac murin - ximab: Ac chimérique - zumab: Ac humanisé - (m) umab:Ac humain - tu-:cible= tumeur - ci-:cible=cardio-vasculaire

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69 Répartition par pathologie

70 Anticorps thérapeutiques : anti-cancer Utiliser le système immunitaire pour détruire des tumeurs – Antigènes tumoraux trop peu immunogènes – Anticorps agents thérapeutiques Lanticorps doit atteindre les cellules tumorales dans tout lorganisme – Problème des tumeurs volumineuses – Problème des antigènes circulants Lhôte ne doit pas développer danticorps contre lanticorps thérapeutique – Anticorps humanisés : très faible immunogénicité Demie-vie et activité longue Meilleure mobilisation du système immunitaire de lhôte (cytotoxicité cellulaire, médiée par le complément)

71 Aspects industriels défavorisant Faible marché – Très grande variabilité des cancers – Investissement très important pour la recherche clinique – Plusieurs anticorps pour une même pathologie – Besoin de grandes quantité de réactifs – Propriété intellectuelle

72 Thérapie passive Un immun sérum pour protéger lindividu de linfection Un anticorps monoclonal – Plus efficace – Reproductible – Absence de contaminants Exemple : – Mab anti cytomégalovirus (agent pathogène responsable de pneumonie) – Mab anti synticial virus (responsable de maladie chez les jeunes enfants) – Mab anti rhésus

73 Transplantation de moelle osseuse Transplantation – OKT3 Mab anti cellule T CAMPATH-1M (IgM de rat) – Élimination des cellules T du donneur et du receveur – Éviter les phénomènes de destruction cellulaire de lhôte.

74 Rituximab IDEC-C2B8 Anticorps anti CD 20 – Régions variables murines – Régions constantes humaines Spécifique des cellules B, par intermédiaire du CD 20 Activité importante dans les lymphomes B folliculaires Activation de lADCC et CDC* Toxicité faible Simplicité dadministration – patients traités Très prometteur Cellule B CD 20 *Complément Dépendant Cytotoxicité

75 Leucémie et lymphome CAMPATH-1G (IgG2a rat) – Destruction des lymphocytes après injection intraveineuse CAMPATH-1H (IgG1 humanisé) Anti CD3/CD19 bispécifique – Activation des cellules T et ciblage des cellules B

76 Mode daction Rituximab

77 Autres Acm thérapeutiques Centocor – Reopro anticorps antithrombotique, inhibition de la formation de caillots – Remicad, traitement de la maladie de Crohn, maladie gastro intestinale. Genentech, – Herceptin, anticorps humanisé utilisé dans le traitement des métastases dans le cancer du sein. – Anticorps humanisé anti IgE, utilisé dans le traitement de certaines allergies. Proteins Design Labs – Production par des cellules végétales

78 Herceptin, Anticorps humanisé IgG1 (human/mouse) mode daction proposé HER2 récepteur membranaire de facteur de croissance

79 Maladies auto-immunes Diabète Arthrite rhumatoïde Sclérose en plaque

80 Arthrite rhumatoïde Anti CD25 – Spécifique des cellules T activées Anti CD4 – Blocage des cellules T helper Anti CD18 – Inhibition de la migration des leucocytes du sang vers les zones dinflammation Ig récepteur au TNF – Chimère :récepteur membranaire du TNF associé à un Fc dIgG1 – Blocage du TNF dans les phénomènes dinflammation

81 Nouveautés thérapeutiques des Maladies Inflammatoires Chroniques de lIntestin (MICI) Comment prescrire un anti-TNF dans les MICI ? Quel anti-TNF choisir en 2006 dans la maladie de Crohn Quel est le rapport bénéfice/risques pour les anti- TNF dans les MICI ?

82 Linfliximab (Rémicade®) et la révolution des biothérapies… 5-ASA, corticoïdes, azathioprine, méthotrexate < 1999

83 Linfliximab (Rémicade®) et la révolution des biothérapies… Maladie de Crohn active sévère réfractaire et fistulisée réfractaire : traitement dinduction (S0, 2 et 6) puis perfusions à la demande Maladie de Crohn active sévère réfractaire et fistulisée réfractaire : traitement dinduction (S0, 2 et 6) puis traitement dentretien (perfusions toutes les 8 semaines) 2006 Rectocolite Hémorragique (RCH) active, modérée à sévère réfractaire (AMM européenne du 28 février 2006) 5-ASA, corticoïdes, azathioprine, méthotrexate < 1999

84 Linfliximab (Rémicade®) et la révolution des biothérapies… Maladie de Crohn active sévère réfractaire et fistulisée réfractaire : traitement dinduction (S0, 2 et 6) puis perfusions à la demande Maladie de Crohn active sévère réfractaire et fistulisée réfractaire : traitement dinduction (S0, 2 et 6) puis traitement dentretien (perfusions toutes les 8 semaines) 2006 Rectocolite Hémorragique (RCH) active, modérée à sévère réfractaire (AMM européenne du 28 février 2006) ? 5-ASA, corticoïdes, azathioprine, méthotrexate Autres anti-TNF : adalimumab, certolizumab (Natalizumab, visilizumab…) < 1999

85 Anti-TNF Infliximab Adalimumab Certolizumab Autres biothérapies Natalizumab Visilizumab Crohn RCH

86 Anti-TNF Infliximab Adalimumab Certolizumab Crohn RCH

87 Ac monoclonal chimérique Infliximab mAb Ac monoclonal humain Adalimumab mAb Fc IgG1 PEG VLVH CH1 C Fragment Fab humanisé Certolizumab (CDP870) Fab 3 anti-TNF sont efficaces dans la maladie de Crohn Rémicade® Isotype IgG 1 75% humain Humira® Isotype IgG 1 100% humain Cimzia® Isotype IgG 4 95% humain

88 Modes daction Mode dadmi nistrati on Demi -vie (jours) Intervalle entre les injections (semaines) Neutralisation du TNF ApoptoseAutres* Infliximab++ CD40/ CD40L *, ADCC, CDC ** i.v Adalimumab++ ADCC, CDC ** sc Certolizumab+No (?)Nosc144 Caractéristiques des anti-TNF * Blocage de la voie CD40/CD40L impliquée dans linflammation et limmunité innée ** ** Antibody dependent cell mediated cytotoxicity (ADCC) and complement dependent cytotoxicity (CDC)

89 Anti-TNF et maladie de Crohn: 11 larges essais randomisés contrôlés ! Nom de lessaiRéférenceBut principal Infliximab Targan et al. NEJM 1997Induction (MC luminale) Rutgeerts et al. Gastroenterology 1999 Maintien (MC luminale) ACCENT IHanauer et al. Lancet 2002 Maintien (MC luminale) Present et al. NEJM 1999Induction (MC fistulisante) ACCENT IISands et al. NEJM 2004Maintien (MC fistulisante) Adalimumab CLASSIC IHanauer et al. Gastroenterology 2006 Induction CLASSIC IISandborn et al. UEGW 2005 Maintien CHARMColombel et al. DDW 2006 Maintien Certolizumab Schreiber et al. Gastroenterology 2005 Induction Precise 1Sandborn et al. DDW 2006Induction et maintien Precise 2Sandborn et al. UEGW 2005 Maintien

90 Nouveautés dans la maladie de Crohn: Adalimumab et certolizumab Nom de lessaiRéférenceBut principal Infliximab Targan et al. NEJM 1997Induction (MC luminale) Rutgeerts et al. Gastroenterology 1999 Maintien (MC luminale) ACCENT IHanauer et al. Lancet 2002 Maintien (MC luminale) Present et al. NEJM 1999Induction (MC fistulisante) ACCENT IISands et al. NEJM 2004Maintien (MC fistulisante) Adalimumab CLASSIC I Hanauer et al. Gastroenterology 2006 Induction CLASSIC IISandborn et al. UEGW 2005 Maintien CHARM Colombel et al. DDW 2006 Maintien Certolizumab Schreiber et al. Gastroenterology 2005 Induction Precise 1 Sandborn et al. DDW 2006 Induction et maintien Precise 2 Sandborn et al. UEGW 2005 Maintien

91 Quels objectifs thérapeutiques dans les MICI ? - Mise en rémission de la maladie (induction) - Maintien de la rémission - Sevrage en corticoïdes - Cicatrisation muqueuse endoscopique - Amélioration de la qualité de vie - Réduction du recours à la chirurgie et du taux dhospitalisations - Rapport bénéfices > risques

92 Peut-on comparer ces 3 anti-TNF dans la maladie de Crohn ? Induction (mise en rémission) Essai randomisé contre placebo Objectif :4 ou 12 semaines Randomisation 1:1:1:1 (3 doses pour lanti-TNF) Réponse ( 70 ou 100 points du CDAI) Rémission (CDAI < 150) Maintien de la rémission Essai ouvert puis randomisation des répondeurs contre placebo Objectif:6 ou 12 mois Réponse ( 70 ou 100 points du CDAI) Rémission (CDAI < 150) ACCENT I, CHARM, PRECISE 2 Targan, CLASSIC I, Schreiber

93 Targan et al. N Engl J Med 1997 Schreiber et al. Gastroenterology 2005 Hanauer et al. Gastroenterology 2006 (CLASSIC I) InfliximabCertolizumabAdalimumab Patients en Rémission (%) N=25N=73N=27N=74N=28 N=74N=72N=70 10 mg/ kg5mg/kg 80/40mg160/80mg 20 mg/ kg 40/20mg 100 mg 200 mg 400 mg N=28N=72 N= mg p= mg/kg p< /80 mg p= mg p= mg p= Mise en rémission à 1 mois avec les anti-TNF Placebo

94 Targan et al. N Engl J Med 1997 Schreiber et al. Gastroenterology InfliximabCertolizumabAdalimumab Patients en Rémission (%) N=25N=73N=27N=74N=28 N=74N=72N=70 10 mg/ kg5mg/kg 80/40mg160/80mg 20 mg/ kg 40/20mg 100 mg 200 mg 400 mg N=28N=72 N= mg p= mg/kg p< /80 mg p= mg p= mg p= Mise en rémission à 1 mois avec les anti-TNF Placebo 18-35% Hanauer et al. Gastroenterology 2006 (CLASSIC I)

95 Cicatrisation endoscopique à S8, S30 et S S 8S 30S 54 Placebo Infliximab 5 mg/kg (n=121) Infliximab 10 mg/kg (n=122) * P < vs placebo 62* 50* 59* 49* 46* 47* % Patients ACT 1

96 Amélioration de la qualité de vie : * 27* 36* S 8S 30S 54 Placebo Combined Infliximab Modification médiane vs valeur à linclusion *P < Evolution du score IBDQ jusquà la semaine 54 ACT 1

97 Réduction du nombre dhospitalisations ACT 1 & 2

98 En dehors du risque infectieux (3-4 % dinfections sévères) et du risque de tuberculose qui est à présent bien « maîtrisé », le risque de lymphomes doit faire lobjet dune attention particulière: Rapport bénéfices/risques des anti-TNF dans les MICI Centocor on file. 6 cas de lymphome T hépato-splénique chez des jeunes patients avec une maladie de Crohn (âge:12-31 ans); tous recevaient également un traitement par azathioprine ou 6- mercaptopurine Pronostic effroyable: 5/6 décès 120 cas reportés dans la littérature mais aucun cas chez les sujets avec PR, SPA, psoriasis, RCH


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