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Les Biothérapies au cours des MICI Les anti-TNFα Conférence-Débat 19 janvier 2008 Créteil Dr Maryan Cavicchi.

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1 Les Biothérapies au cours des MICI Les anti-TNFα Conférence-Débat 19 janvier 2008 Créteil Dr Maryan Cavicchi

2 Tentative de définition Les biothérapies regroupent Les biothérapies regroupent les thérapies géniques les thérapies géniques les thérapies cellulaires substitutives (manipulation de cellules souches) les thérapies cellulaires substitutives (manipulation de cellules souches) les thérapies tissulaires (greffes de tissus vivant) les thérapies tissulaires (greffes de tissus vivant) les différents types dimmunothérapie les différents types dimmunothérapie certaines pharmacothérapies innovantes certaines pharmacothérapies innovantes l'utilisation des biomatériaux… l'utilisation des biomatériaux… Leur mise en œuvre repose sur une recherche fondamentale d'amont puis sur le développement et le transfert de la recherche biomédicale vers le monde des biotechnologies et de l'industrie du médicament Leur mise en œuvre repose sur une recherche fondamentale d'amont puis sur le développement et le transfert de la recherche biomédicale vers le monde des biotechnologies et de l'industrie du médicament

3 Rappel de physiopathologie Réponse inflammatoire exagérée et auto-entretenue Balance cytokines pro- et anti-inflammatoires Composante génétique Stimulus antigénique Flore endogène Balance pro et anti-oxydants Anomalies de lapoptose Prostaglandines et dérivés Chémokines Molécules dadhésion

4 Cellules Inflammatoires TNF

5 Le TNFα, cest quoi ? Tumor Necrosis Factor (Cachectine) Tumor Necrosis Factor (Cachectine) Découvert en 1975 Découvert en 1975 Cytokine pro-inflammatoire Cytokine pro-inflammatoire Sécrété Sécrété par les cellules inflammatoires par les cellules inflammatoires certaines cellules des vaisseaux certaines cellules des vaisseaux certaines cellules des organes certaines cellules des organes En réponse à une agression (infection par exemple) En réponse à une agression (infection par exemple) Stimule la réaction inflammatoire Stimule la réaction inflammatoire

6 Rôle du TNFα dans lorganisme Perte de lappétit Perte de lappétit Fièvre Fièvre Augmentation de la protéine C-réactive (CRP) Augmentation de la protéine C-réactive (CRP) Attraction des cellules inflammatoires au site de lagression Attraction des cellules inflammatoires au site de lagression Accroissement des phénomènes inflammatoires Accroissement des phénomènes inflammatoires

7 Rôle du TNFα dans lorganisme Défense et Agression Janus

8 Les différents anti-TNFα Anticorps monoclonal chimérique 25 % souris 75 % humain Anticorps monoclonal humanisé 5 % souris 95 % humain Anticorps monoclonal humain recombinant Souris Humain

9 Principe daction Cellules inflammatoires

10 INFLIXIMAB = REMICADE® INFLIXIMAB = REMICADE® Le premier de sa classe Le premier de sa classe Humanisé à 75 % Humanisé à 75 % Perfusions toutes les 8 semaines Perfusions toutes les 8 semaines AMM dans le Crohn, la RCH et la spondylarthrite AMM dans le Crohn, la RCH et la spondylarthrite ADALIMUMAB = HUMIRA ® ADALIMUMAB = HUMIRA ® Humanisé à 100 % Humanisé à 100 % Voie sous-cutanée Voie sous-cutanée Toutes les deux semaines Toutes les deux semaines AMM dans le Crohn et la spondylarthrite AMM dans le Crohn et la spondylarthrite Les deux anti-TNFα avec AMM dans les MICI

11 Indications lors des MICI Maladie de Crohn Active, sévère, réfractaire Maladie de Crohn Active, sévère, réfractaire Maladie de Crohn Active, fistulisée, réfractaire Maladie de Crohn Active, fistulisée, réfractaire Rectocolite Hémorragique Active, Modérée à sévère, réfractaire Rectocolite Hémorragique Active, Modérée à sévère, réfractaire

12 Les résultats des études

13 Maladie de Crohn chronique active Targan et al., RéponseRémission PLACEBO REMICADE®

14 REMICADE® et cicatrisation muqueuse dans la maladie de Crohn Rutgeerts et al., % 7% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% Entretien / 8 semainesEpisodique Cicatrisation à un an

15 HUMIRA® en entretien Rémission clinique Rémission 68/172 20/17062/172 29/170 17% 12% 36% 40 % mois1 an PLACEBOHUMIRA®

16 REMICADE® et Maladie de Crohn fistulisante 68 % 55 % Present et al., 1999 Durée moyenne de la réponse : 3 mois n = % 13 % Réponse partielleRéponse complète REMICADE® PLACEBO

17 REMICADE® en entretien dans la maladie de Crohn fistulisante Sands B et al, % 36% 42% 62% 0% 20% 40% 60% 80% 100% 3 injectionsEntretien/8 semaines Fermeture complète Fermeture de plus de 50% des fistules n = 195 Résultats à 1 an

18 REMICADE® en entretien dans la maladie de Crohn fistulisante Lichtenstein G et al.; 2005 P < % 31% Hospitalisations P < % 11% Chirurgie P < % 41% Procédures REMICADE®PLACEBO

19 REMICADE® et RCH Rutgeerts P et al, NEMJ, 2005 Taux de rémission à S 8Taux de rémission à S REMICADE®PLACEBO

20 REMICADE® et cicatrisation muqueuse au cours de la RCH Rutgeerts P et al, NEMJ, S30S54 % REMICADE®PLACEBO

21 REMICADE®, RCH et qualité de vie Feagan et al, patients S8 REMICADE®PLACEBO

22 En résumé, les antiTNFα Au cours de la maladie de Crohn : Au cours de la maladie de Crohn : Améliorent les symptômes Améliorent les symptômes Permettent une cicatrisation muqueuse Permettent une cicatrisation muqueuse Diminuent le taux dhospitalisation et le recours à la chirurgie Diminuent le taux dhospitalisation et le recours à la chirurgie Permettent le sevrage en corticoïdes dans la majorité de cas Permettent le sevrage en corticoïdes dans la majorité de cas Améliorent la qualité de vie Améliorent la qualité de vie Limitent les arrêts dactivité Limitent les arrêts dactivité Au cours de la RCH : Au cours de la RCH : Améliorent les symptômes Améliorent les symptômes Permettent une cicatrisation muqueuse Permettent une cicatrisation muqueuse Diminuent le recours à la chirurgie dans les formes sévères Diminuent le recours à la chirurgie dans les formes sévères Réduisent les hospitalisations Réduisent les hospitalisations Améliorent la qualité de vie Améliorent la qualité de vie

23 En pratique

24 Contre-indications Infection active ou infection grave récente Infection active ou infection grave récente Tuberculose active ou latente Tuberculose active ou latente Insuffisance cardiaque Insuffisance cardiaque Sclérose en plaque Sclérose en plaque Cancer récent (moins de 5 ans) Cancer récent (moins de 5 ans)

25 Précautions demploi Infections par le virus du SIDA, les virus des hépatites B et C Infections par le virus du SIDA, les virus des hépatites B et C Grossesse Grossesse Allaitement Allaitement Pas de vaccins « vivants » ! Pas de vaccins « vivants » ! Rougeole – Oreillon - Rubéole Rougeole – Oreillon - Rubéole Fièvre jaune Fièvre jaune Poliomyélite buvable Poliomyélite buvable

26 Effets indésirables Réactions aiguës (< 4%) : éruptions, sensation doppression thoracique, difficultés respiratoires, malaise, frissons, démangeaisons, douleurs thoraciques... Réactions aiguës (< 4%) : éruptions, sensation doppression thoracique, difficultés respiratoires, malaise, frissons, démangeaisons, douleurs thoraciques... Réactions retardées (< 4%) : douleurs musculaires et articulaires, éruption et urticaire, fièvre, œdème facial ou des mains, céphalées… Réactions retardées (< 4%) : douleurs musculaires et articulaires, éruption et urticaire, fièvre, œdème facial ou des mains, céphalées… Infections (3% dinfection sévères, RR 2) Infections (3% dinfection sévères, RR 2) Tuberculose Tuberculose en 2004, 250 cas sur patients en 2004, 250 cas sur patients

27 Questions en suspens

28 Anti-TNFα, grossesse et allaitement Contre-indication officielle faute de recul Contre-indication officielle faute de recul Passe le placenta et donc chez le foetus Passe le placenta et donc chez le foetus Ne passe a priori pas dans le lait maternel Ne passe a priori pas dans le lait maternel Des études rassurantes sont cependant disponibles… Des études rassurantes sont cependant disponibles…

29 Grossesses sous REMICADE® National Center for Health Statistic, 2000 Hudson et al.,1997 Katz et al., Population générale Crohn Remicade® Remicade® % de femmes Naissances normalesAvortements provoquésAvortements spontanés

30 Association aux immuno-suppresseurs Imurel®, Purinethol®, Ciclosporine®, Méthotrexate® Imurel®, Purinethol®, Ciclosporine®, Méthotrexate® Association recommandée initialement Association recommandée initialement Désormais très discutée en gastroentérologie Désormais très discutée en gastroentérologie Augmentation probable du risque infectieux Augmentation probable du risque infectieux Pas de preuve évidente de la supériorité de lassociation des deux traitements Pas de preuve évidente de la supériorité de lassociation des deux traitements

31 Deux situations distinctes Deux situations distinctes Echec des immuno-suppresseurs ou intolérance : Echec des immuno-suppresseurs ou intolérance : Anti-TNF α seul Anti-TNF α seul Mise en rémission par lassociation immuno- suppresseur et anti-TNFα Mise en rémission par lassociation immuno- suppresseur et anti-TNFα A discuter au cas par cas A discuter au cas par cas Possibilité darrêter limmuno-suppresseur au bout de 6 mois Possibilité darrêter limmuno-suppresseur au bout de 6 mois Association aux immuno-suppresseurs

32 Durée du traitement Aucunes données dans la littérature… Aucunes données dans la littérature…

33 Que faire en cas déchec ou dintolérance aux anti-TNFα ? Augmenter les doses Augmenter les doses Raccourcir les délais Raccourcir les délais Changer danti-TNFα Changer danti-TNFα Rediscuter les options chirurgicales Rediscuter les options chirurgicales Cimzia® (Certolizumab pegol) Cimzia® (Certolizumab pegol) Antegren ® (Natalizumab) Antegren ® (Natalizumab) Nuvion ® (Visilizumab) Nuvion ® (Visilizumab) Fontolizumab Fontolizumab

34 % de Patients HUMIRA® chez des patients en échec de REMICADE /77 7/ Perte de réponse 21/955/ Intolérance 3/ Perte de réponse et intolérance HUMIRA®PLACEBO

35 Top-down ou Step-up ?


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