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Limmunothérapie Camille Bellier Jonathan Chabout Yannick Elipot Céline Pellentz Marianne Simon 27 mars 2007M1 UE Immunologie renforcée.

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1 Limmunothérapie Camille Bellier Jonathan Chabout Yannick Elipot Céline Pellentz Marianne Simon 27 mars 2007M1 UE Immunologie renforcée

2 Introduction Vaccination thérapeutique Anticorps monoclonaux Traitements immunosuppresseurs Existe thérapies anti-cancéreuses par injection de DC activées. Les Dex pourraient ils avoir le même effet (1996)? Conclusion Définition Cellules dendritiques Exosomes Exosomes et immunothérapie anti-cancéreuse Quest ce quun exosome? André et al, 2004 Exosome: petite vésicule (environ 90nm de diamètre) sécrété par différents types cellulaires, issu de la fusion des endosomes tardifs avec la membrane plasmique. Composition: Protéines liées au cytosquelette, impliquées dans la transduction du signal, enzymes, hsp… +, dans les dexosomes: - Enrichis en CMH I et II -Molécules costimulatrices des T (CD86 = B7.2…) -Tétraspanines -… Les dexosomes contiennent toutes les molécules nécessaires à la fonction des DC.

3 Introduction Vaccination thérapeutique Anticorps monoclonaux Traitements immunosuppresseurs Conclusion Définition Cellules dendritiques Exosomes Exosomes et immunothérapie anti-cancéreuse Les différentes étapes de mise au points dun médicament comme celui-ci Étapes pré-cliniques Tests dactivation de LT humains Tests dinjection dans des Souris porteuses de tumeurs Étapes cliniques Phase I: faisabilité, effets secondaires Phase II: effets,détermination dose optimale, posologie Phase III: test efficacité, comparaison avec traitements existants et/ou placebo Phase IV: suivi à long terme, état de tout traitement sur le marché In vitroIn vivo

4 Exosomes: HLA I / pept chargé Bon CMH indisp sur exosomes Peu importe le CMH de la cellule dend Pas dactivation directe des LT par les exosomes Pept essentiel

5 Les exosomes rendent les DC compétentes pour lactivation des LT8 en leur transférant les protéines nécessaires Exosomes et immunothérapie anti-cancéreuse Introduction Vaccination thérapeutique Anticorps monoclonaux Traitements immunosuppresseurs Conclusion Définition Cellules dendritiques Exosomes Études précliniques: travail in vitro + LT8 Mart1-spé Sécrétion dinterféron γ ? CMH I A2+ CMH I A2- Mart1 = peptide tumoral André et al, 2004

6 Perspectives: Essais à poursuivre, résultats encourageants Tenter daugmenter lactivation des LT (adjuvants, déplétion des LT reg…) Mieux comprendre le mécanisme impliquant laction des cellules NK Exosomes et immunothérapie anti-cancéreuse Introduction Vaccination thérapeutique Anticorps monoclonaux Traitements immunosuppresseurs Conclusion Définition Cellules dendritiques Exosomes Essai clinique: 2 phases 1 en 2005 Morse et al, USA Escudier et al, IGR Objectifs phase I: Faisabilité: OK, exosomes peuvent être produits à partir de patients atteints de cancers avancés comme à partir de porteurs sains. Tolérance: OK, peu deffets secondaires, aucun grave (fièvre grade 1 chez quelques patients). Effets du traitements constatés: Régressions de la tumeur chez certains patients Pourtant, activation des LT faible ou nulle (présence de LT régulateurs? Patients immunodéprimés?) Observation dune activation des NK (démontrée plus tard in vitro), infiltrent tumeur

7 Introduction Vaccination thérapeutique Anticorps monoclonaux Traitements immunosuppresseurs Problématique,conclusion,etc… Conclusion Polyclonaux Définition Mode daction Cytotoxique Modulateur Préciblage Agoniste/ antagoniste Présentation des anticorps monoclonaux Structure, caractéristiques les distinguant des polyclonaux Schéma Ac? Explication avantage clonalité, decouverte…

8 Introduction Vaccination thérapeutique Anticorps monoclonaux Traitements immunosuppresseurs Problématique,conclusion,etc… Conclusion Polyclonaux Définition Mode daction Cytotoxique Modulateur Préciblage Agoniste/ antagoniste Présentation des anticorps monoclonaux Les différents types danticorps monoclonaux utilisés en immunothérapie Importance dAc humanisés, les différentes techniques pour y parvenir au cours du temps

9 Introduction Vaccination thérapeutique Anticorps monoclonaux Traitements immunosuppresseurs Problématique,conclusion,etc… Conclusion Polyclonaux Définition Mode daction Cytotoxique Modulateur Préciblage Agoniste/ antagoniste Diversité des modes daction Cf. schéma M.A. Poulx

10 Introduction Vaccination thérapeutique Anticorps monoclonaux Traitements immunosuppresseurs Pb: immunosuppression => fragilité accrue face aux infections Conclusion But Allergie Greffe Maladies autoimmunes Immunosuppression anti rejet de greffe Rejet de greffe et traitements pour léviter Transplantation indiquée dans de + en + de cas (élargissement critères dâge, diminution des contre-indications…) MAIS Rejet des allogreffons 3 types de réactions de rejet: -Hyperaigue: très rapide, surtout humorale, rare mais très violente, -Aigue: quelques jours après, surtout cellulaire, nombreuses cellules T infiltrées, -Chronique: mois ou années plus tard, répond très mal aux immunosuppressions. Thérapies utilisées Thérapies immunosuppressives Inhibition de lexpression de cytokines ex: corticoïdes, ciclosporine (anticalcineurine) Inhibition de laction des cytokines ex: Ac monoclonaux anti-IL2 Inhibition prolifération cellules activées ex: Cellcept (antimétabolite), rapamycine (--| mTor)

11 Introduction Vaccination thérapeutique Anticorps monoclonaux Traitements immunosuppresseurs Le protocole empêche le rejet de greffe de cœur chez la Souris Conclusion But Allergie Greffe Maladies autoimmunes Immunosuppression anti rejet de greffe Un exemple de traitement en cours détude: activation des LT régulateurs Buschell et al, 2005 Etat actuel: étude pré-clinique sur modèle souris Thérapie: double injection danticorps anti-CD4 et dantigènes du donneur Observation: prolifération de LT régulateurs CD4+ CD25+ Ac + Ag Ac seul Ag seul

12 Introduction Vaccination thérapeutique Anticorps monoclonaux Traitements immunosuppresseurs Immunosuppression spécifique, naffecte pas la réponse anti-virale. Conclusion But Allergie Greffe Maladies autoimmunes Immunosuppression anti rejet de greffe Un exemple de traitement en cours détude: activation des LT régulateurs Buschell et al, 2005 Les LT issus des animaux traités présentent le même % de lyse spécifique que ceux des rats naïfs. « ELISA »: cellules MDCK incubées avec extraits de poumon, puis fixées, Ac anti-HA, Ac II couplé HRP Ne reste pas plus de particules virales chez les animaux traités que chez les animaux naïfs.

13 BONUS

14 Bonus présentation des anticorps monoclonaux

15 Immunisation dun animal Prélèvement dun clone de lymphocyte B de la rate Cellule de myélome fusion Sélection des hybridomes Production des Anticorps Purification des anticorps Utilisation des anticorps monoclonaux Isolement des hybridomes spécifiques de lAg Sélection des clones de meilleure affinité pour lantigène Production dAc monoclonaux par la technique des hybridomes

16 Bonus anticorps anti CD4 contre le rejet de greffe

17 Les Ac anti-CD4 permettent la production de cellules T FoxP3+ régulatrices

18 Mécanisme daction des LT régulateurs CD4+ CD25+ CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cells: from basic research to potential therapeutic use. C. Mottet, D. Golshayan

19 Bonus exosomes et immunothérapies anti- tumorales

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21

22 Comparaison de la composition des dexosomes et des cellules dendritiques CMH I CMH II Chaine invariante

23 Test Souris: effet anti- tumoral dun traitement à base dexosomes 1998

24 Test in vitro: induction de la lyse spécifique de cellules de mélanome (FON) exprimant Mart1, par des LT CD8+ Ac anti HLA A2 André et al, 2004 Ag de tumeur Dexosome de CMH I A2+


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