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Immunothérapie du cancer 3A, EC oncologie, Mars 2008.

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1 Immunothérapie du cancer 3A, EC oncologie, Mars 2008

2 Les traitements anti-cancer Chirurgie Radiothérapie Chimiothérapie Immunothérapie

3 Tumeur Antigène tumoral Réponse immunitaire Développement tumoral Tolérance pour les antigènes tumoraux Système immunitaire = système de surveillance anti-tumeur But de limmunothérapie = casser la tolérance pour la tumeur

4 Développement tumoral Animal immunocompétent Cellules tumorales Animal Immunodéficient Pas de développement tumoral Cellules tumorales Développement tumoral Cellules tumorales => Limmunogénicité dune tumeur reflète lenvironnement immunologique Le « cancer immunoediting »

5 Le « cancer immunoediting » comprend 3 phases: reconnaissance des cellules tumorales par le SI et mort de ces cellules persistance de la tumeur et pression du SI pour éviter son développement 3. Léchappement Si toutes les cellules ne sont pas éliminées 1. Lélimination : 2. Léquilibre: Déséquilibre en faveur de la croissance tumorale (épuisement immunitaire ou émergence de variants tumoraux) Apparence clinique de la tumeur

6 III. Immunothérapie cellulaire II. Utilisations des anticorps monoclonaux et des sous unités danticorps I. Traitement par cytokines Les stratégies immunothérapeutiques

7 Administration par voie systémique IL-2 (PROLEUKIN) iv, unité de soins intensifs Aldesleukine ou IL-2 humaine recombinante effets secondaires importants (troubles cardiaques, syndrome de fuite capillaire avec hypotension, syndrome pseudogrippal…...) « Les sévères effets secondaires sont nécessaires pour une réponse anti- tumorale » (Rosenberg) I. Les cytokines en cancérologie Cible: adéno-carcinome rénal, mélanome Mécanisme daction de lIL-2: activation des cellules T et des cellules NK (LAK) 15 ans de thérapie IL-2 ( ) : rémission au long terme (> 5ans) 9% des patients rémission partielle (avec diminution de 50% de la masse tumorale) 10% des patients => Même si résultats limités, démonstration quune immunothérapie peut avoir un effet

8 IFN- (INTRONA, ROFERON-A, LAROFERON….) IFN- pégylé (PEGASYS,VIRAFERONPEG….) Mécanisme daction de lIFN : augmentation de lexpression des CMH I Cible: cancer des ovaires Production de cytokines localement (effet paracrine) Transduction des cellules tumorales avec le gène de lIL-2, GM-CSF, IL-4, IL-6, IFN, TNF) Stimulation dune réponse immunitaire locale BCG (Bacille de Calmette Guérin) (Immucyst) Mécanisme daction du BCG: induction locale dune réponse immunitaire (effet adjuvant) Cible: carcinomes urothéliaux non invasifs de la vessie Une instillation intravésicale par semaine pendant 6 semaines

9 II. Utilisation des anticorps A. Les anticorps monoclonaux cellule tumorale ADCC cytotoxicité cellulaire dépendante des Ac CDC cytotoxicité dépendante du complément macrophage NK éosinophile neutrophile lyse de la cellule cible Fc R C1q C1qR CR1 CR3 cellules effectrices lyse de la cellule cible Nécessité = connaître les antigènes tumoraux lyse

10 Les différentes formes des Ac monoclonaux: Ac monoclonal de souris (36) 100% souris Ac monoclonal Humanisé (118) 90 % homme 10% souris Ac monoclonal chimérique souris-homme (22) 75% homme 25% souris Ac monoclonal Humain (50) 202 Ac en essais cliniques 24 sur le marché

11 cancer du sein métastatique HER2 HERCEPTINE (trastuzumab) Ac humanisé (IgG1) Indication cible CAMPATH (alemtuzumab) Ac humanisé (IgG1) CD52 leucémie lymphoïde chronique RITUXAN, MABTHERA (Rituximab) Ac chimérique (IgG1) CD20 traitement lymphome B lymphome non-Hodgkinien 7 Ac approuvés pour le traitement du cancer: PANOREX (edrecolomab) Ac murin (IgG2a) antigène de surface 17-1A cancer colorectaux (approuvé en Allemagne)

12 AVASTIN (bevacizumab) Ac humanisé (IgG1) VEGF Cancer colorectal métastatique ERBITUX (cetuximab) Ac chimérique (IgG1) EGFR Cancer colorectal métastatique VECTIBIX (panitumumab) Ac Humain (IgG2) EGFR Cancer colorectal

13 ZEVALIN (Ibritumomab Tiuxetan) Indium-111 ou Yttrium-90 Ac murin (IgG1) CD20 lymphome B 2 Ac conjugués à des isotopes radioactifs BEXXAR (tositumomab I 131 ) Ac murin (IgG2a) CD20 lymphome non Hodgkinien MYLOTARG ( gemtuzumab ozogamicin ) Ac humanisé (IgG4) + calicheamicine CD33 Leucémie myéloïde aigue 1 Ac conjugué à une drogue Approuvé par la FDA, mais pas par lEMEA

14 Utilisation de fragments danticorps: Fab scFv diabody bi-spécifique diabody anticorps F(ab) 2

15 B. Stratégies pour augmenter leffet antitumoral des Ac cellule tumorale cytotoxicité directe Cytokine immunostimulatrice immunotoxines isotope radioactif préciblage streptavidine enzyme pro-drogue drogue biotine Toxines, cellules effectrices cytotoxicité indirecte CK exotox. de Pseudomonas ricin tox. diphtérique 131 I, 90 Y (> 20 molécules à lessai)

16 III. Immunothérapie cellulaire la défense anti-tumorale passe par une réponse cytotoxique (CTL) efficace

17 Une réponse antitumorale efficace passe par une présentation croisée (cross-presentation) CMH II CMH I Ag tumoral CMH I Molécules de co-stimulation Cellule tumorale Signal 1 Signal LT CD8+ cellule dendritique

18 Génération de cellules dendritiques à usage thérapeutique monocytes, cellules souches GM-CSF, IL-4 CD immatures CD matures incubation avec antigènes tumoraux peptide tumoral >10 essais cliniques injection dans les ganglions lysat tumoral mise en culture des cellules 7j GM-CSF, IL-4, IL-1, IL-6, TNF, PGE2 3j transduction

19 transfert de lymphocytes autologues (adoptive cell transfer) biopsie Cellules tumorales + cellules immunitaires infiltrantes IL-2 Lymphocytes infiltrants tumoraux activés (TIL) lymphocytes IL-2 LAK (lymphokine activated killer) (90% de NK)

20 Vaccination avec des antigènes tumoraux => désillusion 1306 vaccinations => 3.3% de réponse ! => développement de la vaccination cellulaire Une vaccination pour le cancer? Vaccin préventif (prophylactique) Prévenir une infection Vaccin thérapeutique (vaccinothérapie) Rééducation du système immunitaire Vaccination dans le cadre dinfections chroniques (HIV, HCV, HPV...)

21 Vaccination par les cellules tumorales (adoptive cell transfer) Cellules tumorales autologues Cellules tumorales autologues Irradiation + adjuvant sc Transfection avec gènes dactivation (B7...) Lignées de cellules tumorales allogéniques Rémission avec cellules autologues > lignées allogéniques Analyse des études cliniques jusque 2009:


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