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La réponse immunitaire dans la tuberculose Module broncho-pulmonaire, FCB, 4A, 2007.

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1 La réponse immunitaire dans la tuberculose Module broncho-pulmonaire, FCB, 4A, 2007

2 2 à 3 millions de morts par an 8 millions de nouveaux cas chaque année, 2 milliards en contact avec le bacille tuberculeux La tuberculose R. Koch ( ) Bacille aérobe, acido-alcoolo résistant paroi riche en lipide (LAM), Ac mycolique Lagent Mycobacterium tuberculosis

3 Chez immunocompétents <10% des individus infectés avec Mt développent la maladie (tuberculose pulmonaire) => dans 90% des cas le système immunitaire contrôle le pathogène La maladie Chez immunodéficients (HIV+) primo-infection et réactivation, dissémination => existence de gènes de susceptibilité NRAMP1 (natural resistance-associated macrophage protein), récepteur à la vitamine D, Mannose Binding Protein Les différentes formes de tuberculose Tuberculose pulmonaire Tuberculose miliaire: dissémination hématogène tuberculose osseuse, génito-urinaires, méningée, hématopoïétique

4 Pathogenèse de la tuberculose Aérosol Inhalation par les voies respiratoires phagocytose par macrophages alvéolaires Survie dans le macrophage Déclenchement de la réaction immunitaire Formation du granulome (tubercule) DisséminationÉlimination de MtDormance de Mt tb-transmission_f.html.

5 Habitat préféré de Mt = phagosome du macrophage 1ère étape: contact avec le macrophage Interaction de Mt avec les récepteurs de la surface du macrophage Fc récepteur, scavenger receptor (SR), récepteur au mannose (MR), récepteur du complément (CR3) cholestérol => Redondance des systèmes ligand / récepteur nécessaires à lentrée => La réponse dépend du mode dentrée Entrée par le récepteur des fragments Fc Activation du macrophage Elimination de Mt Entrée par le récepteur CR3 Pas dactivation du macrophage Survie de Mt

6 phagolysosome Mt vivant TACO M. tuberculosis endosome tardif lysosome endosome précoce si Mt tué faible acidification (exclusion de la pompe à proton) présence de Rab5, absence de Rab7 Rab5, Rab7 TACO acidification Inhibition de la fusion phagolysosomale par Mt 2ème étape: Mécanisme de survie de Mt

7 3ème étape: activation du SI M CMH II CMH I CD8 TCR T phospholigandInduction du granulome CD1 glycolipides IFN lyse IFN => rôle essentiel de l IFN TCR CD4 Th1 TNF IL IFN CD8 ou DN

8 Rôle essentiel de lIFN dans la réponse anti-Mt Souris IFN -/- ou IL-12 -/- Susceptibilité à M. tuberculosis souris type sauvage % survie jours après infection par le BCG 60 souris knock-out pour lIFN => intervention de cellules T productrices dIFN (Th1) patient avec déficience en récepteur pour IFN Susceptibilité à M. tuberculosis, mycobactéries environnementales, BCG

9 M IFN NO, O2... Récepteur IFN iNOs Effet bactéricide Mode daction de lIFN

10 Cours de J. Kuby 4ème étape: formation du granulome Cellules DTH Macrophage activés Macrophage avec bacilles Centre caséeux bacilles Macrophage activés

11 mirror/webpath/

12

13 428_tuberculose.htmlwww.asnom.org/ 428_tuberculose.html.

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15 5ème étape: Mécanisme de dormance de Mt En cas dimmunodépression réactivation possible -> pas délimination lors de la primo infection Adaptation de Mt liée à la présence de conditions danaérobie dans le granulome => protection contre le SI => protection contre antibiothérapie Arrêt de la réplication mais pas mort

16 5ème étape (bis) La dissémination

17 La vaccination contre la tuberculose est-elle possible? ére tentative de vaccin par Koch (sous-unité vaccinale) => échec 1921 BCG (Bacille de Calmette et Guérin) M. Bovis > 3 milliard dadministrations protection contre tuberculose disséminée chez l enfant faible protection chez l adulte Stratégies actuelles: les vaccins sous-unitaires(Ag + adjuvant (ex Ag85), ADN...) Pb : activation dun nombre limité de clones de LT les vaccins vivants atténués mutant de délétion de Mt, BCG recombinant (BCG + cytolysine; BCG + cytokine) infection par Mt ne protège pas contre une ré-infection => vaccin possible? absence de mémoire? les vaccins combinés prime boost (BCG + Ag85; ADN + Ag; ADN + BCG….)


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