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II- Le système immunitaire en action 1- Immunité innée / Immunité acquise Deux systèmes complémentaires et coopératifs Immunité innéeImmunité acquise Chronologie.

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1 II- Le système immunitaire en action 1- Immunité innée / Immunité acquise Deux systèmes complémentaires et coopératifs Immunité innéeImmunité acquise Chronologie Primo-infection Réponse rapide: Première barrière contre les pathogènes deuxième ligne de défense: Temps de latence (env 7 jrs) Infections répétées Identique à la réponse primaire Mémoire immunitaire => Temps de latence quasi nul Spécificité Réponse non spécifique Réponse spécifique (Ig et TCR) Motifs moléculaires reconnus Invariables et communs à de nombreux pathogènes Propres à lagent infectieux Effecteurs cellulaires et moléculaires Complément, cellules phagocytaires et certaines cytokines CTL (L cytotoxiques) et plasmocytes producteurs dAc, avec laide des effecteurs innés

2 II-1- Le système du complément Constitué denviron 30 protéines plasmatiques Chronologie de lactivation: 2 étapes: - Clivages en cascade de pro-enzymes en enzymes actives aboutissant à la formation du fragment C3b qui se lie à la membrane du pathogène. - Assemblage séquentiel de protéines à la surface du microorganisme => formation du CAM Les déclencheurs de lactivation: - Ac déjà liés à la surface du microorganisme ou complexes immuns solubles (voie classique): C1 interagit avec la région constante de lAc déjà lié à lAg et sauto-active. - les composants pariétaux de microorganismes (voie alterne)

3 II-1- Le système du complément Actions : - Lyse directe du micro-organisme par le CAM, - Facilitation de la phagocytose par opsonisation du microorganisme via C3b - Initiation de la réaction inflammatoire: Les cellules inflammatoires sont activées par certains fragments du complément.

4 II-1- La phagocytose Qui ? Macrophages cellules dendritiques cellules dérivées de la moelle osseuse. Sentinelles immunologiques, phagocytaires dans les tissus, puis, migration dans les OL II où elles jouent le rôle de CPA polynucléaires neutrophiles

5 II-1- La phagocytose Comment ? Reconnaissance et adhésion à la paroi ou membrane de la cellule cible Reconnaissance directe de motifs conservés (polysaccharides,…) du microbe grâce à des récepteurs divers (TLR: Toll-like receptors) Reconnaissance indirecte via des récepteurs à des opsonines déjà fixées sur le microbe (RFc pour les Ig et récepteur à C3b) Ingestion => formation du phagosome Fusion phagosome – lysosomes => Digestion (protéases + radicaux libres oxygénés toxiques) Association des peptides issus de la digestion avec les molécules de classe II (voir apprêtement de lAg) Libération extracellulaire des autres produits de digestion

6 II-1- Les cytokines de limmunité innée Rappel: Cytokines s.l.= protéines produites par des cellules du S.I. et ayant, entre autres, une action régulatrice sur la réponse immunitaire : Interleukines, Interférons, chemokines,… Cytokines de limmunité innée sont produites par les phagocytes. 2 grands types cytokines pro-inflammatoires (TNF- et diverses IL) cytokines capables dorienter la balance TH1 / TH2 vers le pôle TH1 (IL 12 et IFN- ) Conclusion du II-1: Retrouver dans le paragraphe II-1 tous les niveaux de coopération entre immunités acquise et innée

7 II-2- De lentrée du pathogène dans lorganisme à lactivation des lymphocytes spécifiques en cellules effectrices ou mémoire. a- Capture et apprêtement et présentation de lantigène Cellules impliquées dans ces 3 fonctions = CPA Maraudeurs immunologiques: capturent lAg dans les tissus infectés puis migrent vers les OL II pour les présenter aux cellules T naïves. Expression CMH classe II (et I) Exs: Macrophages, cellules dendritiques et LB

8 II-2- a- La capture de lAg par les CPA 3 modes de capture: endocytose (pour une macromolécule) phagocytose (pour une cellule). Optimisée par opsonisation préalable entrée « passive », contre le gré des cellules, pour les pathogènes intracellulaires (bactéries, virus). Intervention de récepteurs (gp120- CD4) LB: Capture optimisée par lIg membranaire => CPA très efficace

9 II-2- a- Lapprêtement (processing) et la présentation de lAg Conclusion: Un apprêtement préalable de lAg par la CPA est nécessaire à sa reconnaissance par les LT. Traitement chimique bloquant tout mouvement membranaire

10 II-2- a- Ag endogènes (issus de pathogènes intracellulaires): apprêtés par le protéasome présentés par le CMH classe I aux LT CD8 Ag exogènes: apprêtés par les hydrolases endo-et lysosomales présentés par le CMH classe II aux LT CD4 Les deux voies dapprêtement et de présentation de lAg

11 II-2- b Activation du chef dorchestre immunitaire, le lymphocyte T CD4 auxiliaire (= LT helper) Transduction du signal Voie de signalisation intracellulaire = Cascade enzymatique: Phosphorylations par des PK, recrutement de protéines adaptatrices, production de 2d messagers, amplification Réponse: Activation de gènes cibles en 3 vagues séquentielles: Activation immédiate des gènes de facteurs de transcription => - Activation des gènes de CK et de leurs récepteurs (IL2, IL2-R, IL6, IFN- g) -Activation de gènes de molécules dadhésion B7 CD28 Reconnaissance double: Reconnaissance du complexe (CMH II – peptide du non soi) par lensemble TCR-CD4 = 1er signal Reconnaissance des molécules de costimulation = 2d signal

12 II-2- b Activation des LT helper: Le rôle clef de lIL2 Double reconnaissance => Transduction => Activation des gènes de lIL2 et de son récepteur IL2 active prolifération et différenciation des LT Effet centuplé par laugmentation du nombre de IL2-R Boucle auto- amplificatrice Expansion clonale du LT spécifique

13 II-2-c- La balance TH1 / TH2 et le choix du type de réponse adaptative, humorale ou cellulaire Mise en évidence de deux sous-populations de TH Lèpre: Maladie causée par Mycobacterium leprae, pathogène intracellulaire, notamment dans les macrophages 2 formes: Lèpre tuberculoïde: Forme atténuée avec destruction de la plupart des mycobactéries Lèpre lépromateuse: forme mortelle: Pathogène très abondant dans les macrophages puis les tissus périphériques. Analyse du profil de sécrétion de CK dans les TH des 2 types de malades par Northern Blot Conclusion: 2 types de TH selon la palette de CK secrétées: TH1: IL2, IFN-, TNF- TH2: IL4, IL5, IL10

14 II-2-c- Chaque type de TH stimule un type de réponse adaptative Réponse à médiation cellulaire Réponse à médiation humorale

15 II-2-c- Comment se réalise le choix dune réponse TH1 ou TH2 ? Cohérence fonctionnelle: Un pathogène intracellulaire (extracellulaire) active la voie TH1 (TH2) qui stimule une réponse immune cellulaire (humorale) qui assure sa destruction. Voie TH1: Induction intiale par IL12 puis auto-renforcement Voie TH2: Induction par défaut puis auto- renforcement par IL4 Infection des CPA par parasites intracellulaires


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