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Nouvelles biothérapies Pr Jacques Sany Pau,4 mai 2006.

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1 Nouvelles biothérapies Pr Jacques Sany Pau,4 mai 2006

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4 De nombreuses interactions cellulaires sont impliquées dans la physiopathologie de la PR Cellule B Cellule T Cellule présentant lantigène Cellule B ou macrophage Synoviocytes Pannus Dommages cartilagineux Production de collagénases et autres protéases IL-1 et TNF- Chondrocytes Facteur Rhumatoïde Facteurs solubles et contact direct cellule–cellule Complexes immuns Produits bactériens IL-1, TNF-, etc Macrophage IL-1 HLA -DR Arend W, Dayer

5 Cytokines lymphocytaire s IL2 INFg IL12 IL15 IL17 IL22 RANKL IL4 IL10 IL13 INF Cascade de cytokines Cytokines monocytaires IL1b TNFa IL6 IL12 IL18 GM CSF

6 Déséquilibre cytokinique dans la synovite rhumatoide IL-1, TNF IL-6, IL-8 MMPs IL-10 sTNFR, IL1ra TIMPs Pro-inflammation Anti-inflammation

7 principales stratégies des biothérapies dans la polyarthrite rhumatoïde anticorps monoclonaux: -anti-lymphocytes T ou B -anti-lymphocytes T ou B -anti-cytokine (TNF,IL1,IL6) -anti-cytokine (TNF,IL1,IL6) -anti-molécules dadhésion -anti-molécules dadhésion récepteurs solubles du TNF récepteurs solubles du TNF antagoniste du récepteur de lIL1 blocage du 2°signal de la réponse immunitaire des lymphocytes T:CTLA4Ig action sur la signalisation intra-cellulaire: inhibiteurs des caspases inhibiteurs des caspases

8 biothérapies en dehors des anti-TNF biothérapies en dehors des anti-TNF anticorps monoclonal anti-lymphocytes B ( anti-CD 20 ):rituximab:mabthera® ( anti-CD 20 ):rituximab:mabthera® blocage du 2° signal de la réponse immunitaire:CTLA4Ig:abatacept (blocage du contact B7-CD28 entre cellules dendritiques et lymphocytes T) blocage du 2° signal de la réponse immunitaire:CTLA4Ig:abatacept (blocage du contact B7-CD28 entre cellules dendritiques et lymphocytes T) anticorps monoclonaux anti-IL6 anticorps monoclonaux anti-IL6 inhibition des voies de la signalisation: inhibition des voies de la signalisation: NF kappa B,MAP kinases(p38) NF kappa B,MAP kinases(p38)

9 Anticorps anti-lymphocytes B Anticorps anti-lymphocytes B

10 Une biothérapie davenir -Rôle clé des LB dans les maladies auto-immunes -LB: bons présentateurs dautoAg capables dactiver des LT autoréactifs: rôle de CPA, molécules de coactivation CD80 et CD86

11 Rituximab: molécule Ac monoclonal chimérique spécifique Régions variables dun Ac murin anti CD20 fusionné avec fragments constants dune chaine lourde humaine IgG1 + chaine légère Kappa

12 Les autres biothérapies 3. Anti CD20: Rituximab ACR Daprès Edwards (446) Anticorps monoclonal anti-CD 20 des lymphocytes B

13 B-cell Expression Longo DL et al. Immunology. 6th ed. Chapter 8. Mosley; Sell S, Max EE. Immunology, Immunopathology, and Immunity, ASM Press; 2001.

14 rituximab Étude double aveugle controlée:Edwards 161 PR actives malgré MTX (DAS 6,8 à 6,9 ) -Rituximab 1000mg J1,J15 -Rituximab 1000mg J1,J15 -Rituximab+cyclophosphamide -Rituximab+cyclophosphamide -Rituximab +MTX -Rituximab +MTX -MTX seul -MTX seul New England J Med,2004,350,

15 Réponse ACR à 6 mois dans une cohorte intermédiaire de PR réfractaires aux traitements de fond, traités par rituximab seul ou associé au méthotrexate (MTX) ou au cyclophosphamide (CYP) comparé au méthotrexate seul (étude contrôlée randomisée). *** p < 0,001 ; ** p < 0,01

16 Les autres biothérapies 3. Anti CD20: Rituximab PR en échec de MTX MTX / RTX (1gX2) / RTX+Endoxan (750mgX2) / RTX+MTX Edwards, et al. N Engl J Med. 2004;350: [Evidence Level A]

17 rituximab résultats à 6 mois: -ACR 50:43% R+MTX -ACR 50:43% R+MTX 41%R+cyclophosphamide 41%R+cyclophosphamide 13% MTX seul 13% MTX seul -ACR 20:atteint dans 65 à 76% des cas traités par rituximab contre 38% avec MTX seul -ACR 20:atteint dans 65 à 76% des cas traités par rituximab contre 38% avec MTX seul -réponse EULAR 83 à 85% avec le rituximab contre 50% avec MTX seul -réponse EULAR 83 à 85% avec le rituximab contre 50% avec MTX seul résultats maintenus à 48 semaines à 104 semaines:ACR 70 dans 45% des cas sous R+MTX

18 rituximab effets indésirables: -tolérance des deux premières perfusions:36% contre 70% dans les lymphomes -tolérance des deux premières perfusions:36% contre 70% dans les lymphomes -infection sévère:2,5% MTX seul -infection sévère:2,5% MTX seul 3,3% Rituximab 3,3% Rituximab effets biologiques: -déplétion sélective majeure des B CD20 pendant 24 semaines -déplétion sélective majeure des B CD20 pendant 24 semaines -diminution du facteur rhumatoïde -diminution du facteur rhumatoïde -légère baisse des immunoglobulines dans les limites de la normale -légère baisse des immunoglobulines dans les limites de la normale -pas deffet sur les anticorps anti-tétaniques -pas deffet sur les anticorps anti-tétaniques -anticorps anti-chimériques:4,3% sans correspondance clinique -anticorps anti-chimériques:4,3% sans correspondance clinique pas détude sur lévolution structurale

19 rituximab associé au methotrexate:étude DANCER 24° semaine Placebo(n:122) RTX 500mg(n:123) RTX 1g (n:122) 24° semaine Placebo(n:122) RTX 500mg(n:123) RTX 1g (n:122) ACR 20 28% 55%** 54%** ACR 20 28% 55%** 54%** ACR 50 13% 33%** 34%** ACR 50 13% 33%** 34%** ACR 70 5% 13%* 20%* ACR 70 5% 13%* 20%* DAS 6,1 4,9 4,5 DAS 6,1 4,9 4,5 Changt DAS -0,67 -1,79** -2,05** Changt DAS -0,67 -1,79** -2,05** Effets ind 2,7% 7,3% 6,8% Effets ind 2,7% 7,3% 6,8% *p<0,05 **p< *p<0,05 **p<0.0001

20 DANCER Changes in DAS28 at 24 Weeks (RF-positive Patients, ITT) Placebo (n=122) Rituximab 2 x 500 mg (n=123) Rituximab 2 x 1000 mg (n=122) * p< vs placebo * *

21 DANCER Mean Change in HAQ at 24 Weeks (RF positive Patients, ITT) Placebo (n=122) Rituximab 2 x 500 mg (n=123) Rituximab 2 x 1000 mg (n=122) MCID = minimum Clinically Important Difference Weeks Mean change in HAQ MCID RF-positive patients ITT population (n=367)

22 GC: placeboGC: IVGC: IV + p.o. DANCER Acute Infusion Reactions (Safety Population) Fleischmann R, et al. Presented at the American College of Rheumatology Meeting, November 12–17, 2005, San Diego, USA (Abstract 263). 1st infusion2nd infusion PlaceboRituximab 2 x 500 mg Rituximab 2 x 1000 mg PlaceboRituximab 2 x 500 mg Rituximab 2 x 1000 mg % of patients

23 ACR Responses at Week 24:etude REFLEX:PR non améliorées par un anti-TNF ACR20ACR50ACR70 % Patients Placebo (N=201)Rituximab (N=298) p <

24 Mean Change in Radiographic Endpoints at Week 24 (Exploratory Analysis) Total Genant-Modified Sharp Score Joint Space Narrowing Score Erosion Score Mean Change Placebo (N=177)Rituximab (N=268) p=0.0156* p= p= *Statistically significant 24 Placebo and 30 rituximab patients were missing x-rays at week 24

25 Median CD19+ B Lymphocyte Counts Weeks Median CD19+ Count (cells/uL) Placebo (N=209)Rituximab 2x1000mg (N=308) Error bars represent the interquartile range

26 Median Levels of Peripheral CD19+ B Cells and Median Changes in Levels of Total Rheumatoid Factor during the 24-Week Study Period. Panel A shows the levels of peripheral CD19+B cells during the study period, and Panel B shows the median change in total rheumatoid factor.

27 DANCER Effect on Immunoglobulins Placebo (n=149) Rituximab 2 x 500 mg (n=124) Rituximab 2 x 1000 mg (n=192) IgG (mg/mL) Lower limit of normal IgG Weeks Weeks Lower limit of normal IgM (mg/mL) IgM Lower limit of normal Weeks IgA (mg/mL) IgA

28 intérêt du rituximab au cours de la polyarthrite rhumatoïde efficacité démontrée dans des polyarthrites rhumatoïdes résistantes au MTX et aux biothérapies anti-TNF efficacité démontrée dans des polyarthrites rhumatoïdes résistantes au MTX et aux biothérapies anti-TNF induction de rémissions prolongées (6 mois ou plus) tolérance correcte,peu dinfections graves à déterminer:dose exacte,effet sur lévolution des lésions articulaires produit extrêmement prometteur

29 Les autres biothérapies 1. Abatacept: CTLA 4 Ig T Cell CD28 Antigen Presenting Cell B7-1 (CD80) B7-2 (CD86) CTLA4Ig En se liant à CD80 et CD86, CTLA4Ig inhibe linteraction avec CD28 à la surface des LT, empêchant la costimulation des LT Protéine recombinante de fusion comprenant: Domaine extracellulaire de CTLA4 Ig Fragment Fc de lIgG1 humaine

30 PR – Traitement : CTLA4-Ig (1) CTLA4-Ig : inhibition de lactivation du lymphocyte T ACR Daprès Kremer (463) B7 Production de cytokines IL-1 TNF Anakinra Etanercept Infliximab D2E7/CDP870 Prolifération clonale Production de cytokines IL-2 IL-4 IL-5 (TNF ) Etanercept Infliximab D2E7/CDP870 Signal 1 Signal 2 Cellule présentatrice dantigène Cellule T activée TCR MHC CD28 B7 TCRMHC CD28 APC Cellule T Blocage par CTLA4-Ig

31 ACR 20, 50 and 70 response rates at 6 and 12 months.

32 Les autres biothérapies 1.CTLA 4 Ig: Abatacept Steinfield S, et al. EULAR; June 8–11, 2005; Vienna, Austria. Abstract SAT0151. [Evidence Level A] Étude AIM: efficacité à 12 mois PR en échec de MTX ABA+MTX versus PCB+MTX Pts Achieving Response (%) ACR20ACR50ACR70 PlaceboABA (10mg/Kg)

33 AIM: Radiographic Progression at 12 Mo Mean Change From Baseline ABA + MTX (n = 424) Placebo + MTX (n = 214) Erosion score (SD) 0.63 (1.77)* 1.14 (2.81) Joint space narrowing score 0.58 (1.54) 0.58 (1.54) 1.18 (2.58) Total score 1.21 (2.94)* 2.32 (5.04) *P <.05, P <.01; both vs placebo. Genant H, et al. EULAR; June 8–11, 2005; Vienna, Austria. Abstract OP0001. [Evidence Level A]

34 ATTAIN: Abatacept Trial in Treatment of Anti-TNF INadequate responders 6-mo, randomized, double-blind, placebo- controlled, multicenter, Phase III trial Included pts with active RA who were not responding adequately to >3 mo of anti-TNF-α therapy (ETN or INF) ABA 10 mg/kg (n = 256) vs placebo (n = 133) administered on d 1, 15, 29, and then every 28 d thereafter by intravenous infusion All pts received 1 background DMARDs (~79% MTX) Schiff M, et al. EULAR; June 8–11, 2005; Vienna, Austria. Abstract SAT0082. [Evidence Level A]

35 Les autres biothérapies 1.CTLA 4 Ig: Abatacept Étude ATTAIN: efficacité à 6 mois PR en échec des anti TNF (ETN ou INF >3mois) ABA (10mg/Kg)+MTX versus PCB+MTX 19,5 50,4 3,8 20,3 1,5 10, Pts (%) ACR20ACR50ACR70 PlaceboABA P <.001 for ACR 20 and 50; P <.03 for ACR 70. Schiff M, et al. EULAR; June 8–11, 2005; Vienna, Austria. Abstract SAT0082. [Evidence Level A]

36 The ASSURE Study: Abatacept Study of Safety in Use with Other Rheumatoid Arthritis Therapies Randomized, controlled trial to evaluate the safety of combination therapy including ABA 1441 pts with active RA were treated with –ABA (~10 mg/kg)/nonbiologic: 856 –ABA/biologic: 103 –Placebo/nonbiologic: 418 –Placebo/biologic: 64 Discontinuations: –123 pts on ABA –87 pts on placebo Weinblatt M, et al. EULAR; June 8–11; 2005; Vienna, Austria. Abstract OP0012. [Evidence Level A]

37 ASSURE: Results at 1 Year The incidences of AEs with abatacept were similar to those seen with placebo in this population, which includes patients with co-morbidities The safety profile in patients receiving abatacept plus background biologic DMARDs was less favorable Event, n (%) ABA/non-bio (n=856) PLA/non-bio (n=418) ABA/bio (n=103) PLA/bio (n=64) Total AEs 768 (89.7) 360 (86.1) 98 (95.1) 57 (89.1) DC due to AE 43 (5.0) 18 (4.3) 9 (8.7) 2 (3.1) Death 5 (0.6) 4 (1.0) 00 SAEs 100 (11.7) 51 (12.2) 23 (22.3) 8 (12.5) Neoplasms 27 (3.2) 16 (3.8) 7 (6.8) 1 (1.6) Infections 75 (8.8) 36 (8.6) 20 (19.4) 4 (6.3) Serious infection 13 (1.5) 4 (1.0) 4 (3.9) 1 (1.6) Weinblatt M et al. EULAR; June 8–11; 2005; Vienna, Austria. Abstract OP0012. [Evidence Level A]

38 Role of IL-6 in Rheumatoid Arthritis After K Yoshizaski, el. al 1998 Role of IL-6 in Rheumatoid Arthritis After K Yoshizaski, el. al 1998 IL-6 Produced by Lymphoid cells, Macrophages, BM stromal cells, Fibroblasts, Keratinocytes, Renal mesangial cells, Astrocytes, Endothelial cells B Cells Hyper -globulinaemia Induction of auto-antibodies, RF Induction of adhesion molecules Maturation of megakaryocytes Thrombocytosis Activation of osteoclasts Bone re- absorption T Cell Activation Hepatocytes Raised CRP, SAA, ESR, Hypoalbuminaemia Acute Phase Protein induction Differentiation of Monocytes to Macrophages

39 Anticorps monoclonaux anti- interleukine 6 taux élevé dIL6 dans le sang et le liquide synovial au cours de la PR taux élevé dIL6 dans le sang et le liquide synovial au cours de la PR corrélation taux sérique dIL6,activité de la maladie articulaire et lésions radiographiques corrélation taux sérique dIL6,activité de la maladie articulaire et lésions radiographiques blocage de lIL6: blocage de lIL6: -anticorps monoclonal anti-IL6 -anticorps monoclonal anti-IL6 -anticorps monoclonal contre le récepteur de lIL6:MRA -anticorps monoclonal contre le récepteur de lIL6:MRA -action sur la glycoprotéine gp130 -action sur la glycoprotéine gp130

40 Cell Membrane Cellular Activation sIL-6R gp130 IL-6 IL-6R MRA Signalling Blocked MRA MRA Blockade of IL-6 Signaling

41 Les autres biothérapies 2. MRA: Tocilizumab Région variable murine Région constante murine Région IgG1 humanisée Anticorps monoclonal humanisé Anticorps monoclonal murin Anticorps monoclonal humanisé anti-récepteur de lIL6

42 Anticorps monoclonal anti-IL6 Anticorps monoclonal humanisé anti-récepteur de lIL6 (MRA):tocilizumab Étude multicentrique,double aveugle,164 PR atteints de PR réfractaires,3 groupes:placebo,MRA 4mg/kg,8mg/kg en perfusion IV:J1,J30,J60 Résultats favorables Nishimoto et al,Arthritis Rheum,2004,50,1761

43 Treatment of RA patients with MRA Nishimoto N. Arthritis Rheum. 2004;50: ACR 20ACRn at Week 12 week 4week 8week 12 * p < 0,05 ; ** p < 0,01 ; *** p < 0,001 *** * ** % % Placebo 4 mg/kg 8 mg/kg ACR 20ACR 50ACR 70 * p < 0,05 ; ** p < 0,01 ; *** p < 0, *** * ***** *

44 Les autres biothérapies 6,12 3,21 2,91 2,34* 0,85** 1,49*** Score total de SharpScore dérosionScore de pincement Variation moyenne depuis linclusion Contrôle (n = 143) Tocilizumab (n = 157) * p < 0,01, ** p < 0,001, *** p < 0, MRA: Tocilizumab ACR 2005 – Daprès Nishimoto (L27) Et radiographique…

45 Maini RN, et al. EULAR; June 18-21, 2003; Lisbon, Abstract OP0002. ***p < 0.001; **p < 0.05 vs. MTX Baseline Week Mean change from baseline (DAS28) *** ** CHARISMA Study: Effects of MRA monotherapy and combination therapy on disease activity (DAS28) over time MRA 8 mg/kg+MTX (6.47) MTX (6.75) MRA 4 mg/kg (6.55) MRA 8 mg/kg (6.43) MRA 4 mg/kg+MTX (6.39) Infusion (6.66) DAS at baseline

46 Les autres biothérapies Semaines ACR 20 ACR 50 ACR 70 ACR 20 ACR 50 ACR 70 Pourcentage de répondeurs Contrôle TT de fond conventionnel Tocilizumab 8mg/Kg/8sem 2. MRA: Tocilizumab ACR 2005 – Daprès Nishimoto (L27) Étude: PR actives, ayant reçu en moyenne 2,8 traitements de fond Efficacité clinique:

47 ACR Response Rates to MRA as Monotherapy or in Combination with MTX 4mg/kgPl.8mg/kg +MTX 4mg/kg +MTX 4mg/kgMTX % of PTS ACR20 ACR50 ACR70 Japan Study (162 pts, 12 wks) CHARISMA (359 pts, 16 wks) data on file Chugai/Roche 2004 N. Nishimoto, Arthritis & Rheumatism, 2004, Maini RN, et al. EULAR; 2003; Lisbon, Abstract OP0002.

48 données biologiques diminution rapide de la CRP:normalisation dans 76% des cas (8mg/kg) réduction du titre de facteur rhumatoïde(8mg/kg) anticorps anti-MRA:1 à 8 % augmentation des marqueurs de formation osseuse et diminution des marqueurs de résorption osseuse augmentation du cholesterol total et HDL et des triglycérides dans 44% des cas

49 effets indésirables éruptions cutanées:MRA:5,5%, Placebo:1,9% Placebo:1,9%céphalées:MRA:5,5 effets indésirables sérieux:MRA:2,8% Placebo:2% Placebo:2% -hémophagocytose avec réactivation dune infection à EBV,évolution mortelle -hémophagocytose avec réactivation dune infection à EBV,évolution mortelle -pneumopathie allergique -pneumopathie allergique -anomalies du bilan hépatique:12,8% -anomalies du bilan hépatique:12,8% -leucopénie:15,6% -leucopénie:15,6%

50 Anticorps monoclonal anti- IL6 (MRA) résultats favorables,corrélés à la dose,en monothérapie ou en association avec le méthotrexate tolérance :infections rares mais possibles (pas de tuberculose),anomalies réversibles du bilan lipidique et hépatique en cours dévaluation.Rôle de la diminution brusque de lIL6? effet structural favorable intérêt dans la PR,les formes systémiques de larthrite juvénile,la maladie de Still de ladulte

51 La Lettre du Rhumatologue cytokine induisant la prolifération et la survie des cellules B, et présentant un taux élevé dans le sérum et le liquide articulaire de PR Le blocage de BLyS ralentit la progression de larthrite dans les modèles animaux Bélimumab = anticorps monoclonal (IgG 1 ) de séquence humaine anti- BLyS BLyS (B-Lymphocyte Stimulator) appelé aussi BAFF (B cell Activator Factor of the TNF family) : Étude randomisée, en double insu : – bélimumab + traitement standard – placebo + traitement standard Bélimumab – Traitement (1) Bélimumab : anticorps monoclonal anti-BLyS (1) ACR 2005 – Daprès McKay (1920) 44 !

52 La Lettre du Rhumatologue 4 groupes : bélimumab 1, 4 ou 10 mg/kg, placebo Perfusion i.v. sur 2 heures à J0, J14, J28 puis toutes les 4 semaines Évaluation à 24 semaines : pourcentage de répondeurs ACR 20 Population : 283 PR, âge moyen : 51 ans, ancienneté de la maladie : 11 ans Nombre de traitements de fond antérieurs : 2,3 38 % des patients avaient eu un anti-TNF Nombre darticulations gonflées : 20, DAS 28 à linclusion : 6,3 Bélimumab – Traitement (2) Bélimumab : anticorps monoclonal anti-BLyS (2) ACR 2005 – Daprès McKay (1920) 45

53 La Lettre du Rhumatologue Bélimumab : anticorps monoclonal anti-BLyS (3) ACR 2005 – Daprès McKay (1920) Réponse ACR 20 à S24 15, 9 Placebo Groupe de traitement Pourcentage de réponses 34,7 Bélimuma b 1 mg/kg 25, 4 Bélimuma b 4 mg/kg 29, 2 Bélimuma b 10 mg/kg p = 0,17 p = 0,08 p = 0,0097 Bélimumab – Traitement (3) Absence de dose-réponse avec une efficacité de la plus petite dose Réduction profonde des taux de facteurs rhumatoïdes Pas deffets indésirables sévères 46

54 La Lettre du Rhumatologue Bélimumab : anticorps monoclonal anti-BLyS (4) ACR 2005 – Daprès Genovese (1989) Bélimumab – Traitement (4) Probabilité de réponse ACR 20 à S24 plus marquée chez les patients (analyse multivariée) : – ayant un DAS élevé à lentrée dans létude – naïfs danti-TNF – de sexe masculin – avec facteur rhumatoïde ou anti-CCP positifs 47

55 Biothérapies anti-TNF Biothérapies anti-TNF commercialisées -Anticorps monoclonal chimérique: Infliximab:Remicade® -Anticorps monoclonal humain : Adalimumab:Humira® -Récepteur soluble p 75 TNF : Etanercept:Enbrel® molécules en développement: molécules en développement: -anti-TNF fragment Fab humanisé PEGylé:CDP 870 -récepteur soluble p55 PEG: PEGs TNF R1

56 Stimulus noyau ADN 5' 3' AURE ARNm TNF immature Ribosomes 1 Récepteur noyau TNF R APOPTOSE ACTIVATION TNF membranaire TACE Inhibiteurs de la signalisation TNF soluble Cellule productrice de TNF Cellules cibles du TNF 2 3 Inhibiteurs de TACE 4 Inhibiteurs du TNF Régulation post-transcriptionnelle

57 Immunothérapie de la PR Les anti-cytokines : les anti-TNF TNF membranaire Lymphotoxines (LT) - LT (10%) LT (90%) TNF R1 (p55) TNF R2 (p75) LT R ACTIVATION TNF solubles (trimères) APOPTOSE TACE

58 Structure de lEtanercept

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60 Les anti TNF : 3. Diminution de la mortalité: ACR 2005 – Daprès Michaud (296) * HR ajusté : hazard-ratio ajusté sur âge, sexe, ethnie, niveau détude, revenus, handicap, comorbidités et traitements associés. 1 0,95 0,90 0,85 0, Durée du suivi (années) Survie TNF (–) TNF (+) HR : 0,72 Analyse des facteurs prédictifs de mortalité Amélioration de lespérance de vie des PR sous anti TNF National Data Bank for Rheumatic Diseases (NDBRD) : cohorte de PR, soit patients-années ==> décès HR ajusté* IC 95 p Ni MTX ni anti- TNF 1,00 MTX0,840,75-0,950,004 Etanercept0,670,52-0,870,002 Infliximab0,820,66-1,010,07 MTX + etanercept0,600,44-0,810,001 MTX + infliximab0,660,54-0,79 < 0,001

61 Contre-Indications des agents anti- TNF Infections aigues ou chroniques évolutives: bactériennes,virales, mycosiques,tuberculose. Infection grave antérieure y compris tuberculose. Maladie démyélinisante,névrite optique Maladies hématologiques et lymphoïdes Néoplasies récentes (moins de 5 ans) Insuffisance cardiaque congestive Maladies facilitant les infections (diabète sucré sévère?) Hypersensibilité au médicament ou à lexcipient Grossesse et allaitement

62 Agents anti-TNF :effets indésirables Généraux: tolérance du Remicade ® Locaux: réactions à linjection sous-cutanée Infections Affections malignes Manifestations auto-immunes

63 Infections et anti-TNF infections banales :ORL,bronchite… fréquentes et bénignes toute infection sous anti-TNF peut être atypique et devenir grave rapidement possibilité dinfections opportunistes attention à la tuberculose intérêt de linformation du malade et du médecin généraliste (réseaux):rôle des pharmaciens

64 Les anti TNF : 4.Tolérance:Risque néoplasique Augmentation du risque de cancer dans les groupes à fortes doses : Risque de néoplasie sous anti-TNF – une première alerte ACR 2005 – Daprès Bongartz (F10) p = 0,022 (test de Mantel-Haenszel) Odds-ratio (IC 95 ) 0,01 0,10, ,29 (1,29-9,08) Westhovens 2004 (IFX)1,50 (0,12-79,18) Keystone 2004 (Ada)3,87 (0,51-172,73) Furst 2002 (Ada)9,11 (0,40-199,49) van der Putte 2004 (Ada)1,01 (0,10-50,39) Weinblatt 2003 (Ada) 2,29 (0,06- ) St Clair 2004 (IFX) 6,58 (0,38- ) Lipsky 2000 (IFX) 7,57 (0,30- ) Toutes doses versus placebo Doses faibles versus placebo Doses élevées versus placebo OR (IC 95 )3,3 (1,2-9,1)1,8 (0,4-9,8)7,7 (2,5-37) Doses faibles : Ada 40 mg/15 jours ou IFX 3 mg/kg – Doses fortes : Ada 20 mg/sem. ou IFX 6-10 mg/kg

65 avant de commencer une biothérapie être certain du diagnostic:pas de prescription sans diagnostic établi:cf les diagnostics « construits » des spondylarthropathies respecter les indications et contre- indications de ces biothérapies

66 bilan avant de commencer une biothérapie information du patient vérification des contre-indications intradermo-réaction à la tuberculine radiographie des poumons panoramique dentaire radiographies des poignets,des mains et des pieds prescription initiale hospitalière pour 6 mois par un rhumatologue

67 bilan avant de commencer une biothérapie si antécédent tuberculeux ancien non ou mal traité:traitement anti-tuberculeux pendant 2 mois avant de commencer lanti-TNF si antécédent tuberculeux ancien non ou mal traité:traitement anti-tuberculeux pendant 2 mois avant de commencer lanti-TNF si intra-dermo réaction tuberculinique positive > 5mm:traitement anti-tuberculeux préalable(AFSSAPS) traitement:soit Rimifon seul:5 mg/kg 2mois soit Rimifon (4mg/kg)+Rifampicine soit Rimifon (4mg/kg)+Rifampicine pendant 2 mois pendant 2 mois

68 biothérapies:suivi clinique consultation tous les 3 mois chez le spécialiste (dermatologue ou rhumatologue) rôle des réseaux consultation tous les mois chez le médecin généraliste qui doit être formé et informé bilan biologique tous les 2 mois (pas de norme):VS,CRP,créatinine,transaminases, hémogramme

69 Biothérapies: suivi clinique Effet indésirable : -bénin: surveillance accrue, poursuite du traitement -bénin: surveillance accrue, poursuite du traitement -infection: arrêt immédiat du traitement -infection: arrêt immédiat du traitement traitement de linfection traitement de linfection reprise éventuelle du traitement reprise éventuelle du traitement Intervention chirurgicale : -arrêt transitoire du traitement:15 j Enbrel,60 j Remicade et Humira -arrêt transitoire du traitement:15 j Enbrel,60 j Remicade et Humira -reprise après cicatrisation -reprise après cicatrisation Vaccination: pas de vaccin vivant. Vacciner les enfants avant de commencer le traitement

70 biothérapies:suivi clinique en cas de grossesse: -anti-TNF ne sont pas tératogènes -anti-TNF ne sont pas tératogènes -grossesses sous Enbrel semblables aux grossesses normales -grossesses sous Enbrel semblables aux grossesses normales -problème du methotrexate :tératogène -problème du methotrexate :tératogène -grossesse non recommandée sous anti-TNF -grossesse non recommandée sous anti-TNF

71 echec dun anti-TNF echec dun anti-TNF switch dun produit à lautre: -passer dun anticorps à un récepteur soluble ou inversement -passer dun anticorps à un récepteur soluble ou inversement -30% des malades,résultat positif:60% -30% des malades,résultat positif:60% choisir une autre biothérapie:rituximab ou CTLA4Ig

72 Elévation de MCP1: 214 pg/ml +/- 69 significatif Elévation de MCP1: 214 pg/ml +/- 69 significatif Elévation de EGF: 143 pg/ml significatif Elévation de EGF: 143 pg/ml significatif Elévation de VEGF: 259 pg/ml significatif Elévation de VEGF: 259 pg/ml significatif Répondeurs Non Répondeurs J0 J90 Répondeurs Non Répondeurs Non Répondeurs Étude personnelle analyse biochip de 12 cytokines à J0 et J3M du traitement par Etanercept. Étude personnelle analyse biochip de 12 cytokines à J0 et J3M du traitement par Etanercept. SFR 2005 – Daprès Fabre) Les perspectives thérapeutiques 1.Tt à la carte: BUT: identifier les répondeurs et les sujets à risque deffets IIaires ( Gene chip; biochip) 1.Tt à la carte: BUT: identifier les répondeurs et les sujets à risque deffets IIaires ( Gene chip; biochip)

73 Les perspectives thérapeutiques Traitements séquentiels de biothérapies antiTNFAnti CD20CTLA Ig antiTNF Anti CD20 CTLA Ig antiIL6 Traitements dattaque combinés, puis dentretien de biothérapies Traitements combinés de différentes thérapeutiques antiTNF Thérapie cellulaire chondrocytaire +/- génétiquement modifié Vaccination Cellules dendritiques

74 conclusion intérêt majeur des anti-TNF en rhumatologie:polyarthrite rhumatoïde,spondylarthropathies,rhumatis me psoriasique,certaines vascularites(Wegener),dermato- polymyosite,maladie périodique,maladie de Behcet,uvéites…. effet clinique,biologique et radiologique parfois remarquable et presque « miraculeux »mais suspensif véritable révolution thérapeutique risque infectieux important:évaluer le rapport bénéfice-risque et respecter les contre-indications nécessité dun suivi rigoureux mais qui reste simple facteurs limitants:coût,effets secondaires tardifs encore inconnus à ce jour (mais recul > 5ans)

75 conclusion progrès considérable des biothérapies:effet clinique,biologique et structural révolution thérapeutique des anti-TNF révolution thérapeutique des anti-TNF effet prometteur du rituximab et de labatacept labatacept risque infectieux sévère ++++ à ne jamais oublier oublier détection des répondeurs? détection des répondeurs?


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