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Les anticorps monoclonaux et leurs dérivés en thérapeutique 4A UV Bio, 2009 C. CARNOY.

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1 Les anticorps monoclonaux et leurs dérivés en thérapeutique 4A UV Bio, 2009 C. CARNOY

2 Les anticorps sont : Polyclonaux polyspécifiques monospécifiques monoclonaux

3 Domaines dutilisation des Ac monoclonaux Biotechnologie / recherche cytométrie en flux immunohistochimie purification antigènes, cellules Diagnosticrecherche dAc ou dAg immunodétection (ELISA, RIA, IF) imagerie (immunoscintigraphie) Thérapeutique 20 Ac monoclonaux utilisées en thérapeutique + 70 Ac monoclonaux en essais cliniques traitement immunosuppresseur (Maladies auto-immunes et inflammatoires, rejet de greffe) traitement anticancéreux (élimination des cellules cancéreuses) cardiologie (traitement anti-thrombotique) infectiologie (prophylaxie antivirale) allergologie (traitement asthme)

4 I. Les Ac monoclonaux

5 affinité / spécificité pas immunogène activité : ADCC, CDC, apoptose, blocage de récepteurs... sous sa forme libre, pas activation du complément pas de toxicité (études précliniques) méthode de fabrication reproductible et adaptable à grande échelle stérilité, apyrogénicité, pureté, stabilité coût raisonnable Propriétés souhaitées dun Ac monoclonal en thérapeutique Spécificité, production illimitée, pureté, quantité importante Avantages des Ac monoclonaux vs polyclonaux

6 Les différentes formes des Ac monoclonaux: Ac monoclonal de souris 100% souris Ac monoclonal humanisé 90 % homme 10% souris Ac monoclonal chimérique souris-homme 75% homme 25% souris Ac monoclonal humain

7 Utilisation de fragments danticorps: Fab scFv diabody bi-spécifique diabody anticorps

8 Caractéristique des différents types dAc murinhumainhumanisé Immunogénicité 1/2 vie Propriétés effectrices Production

9 Mécanisme daction des Ac monoclonaux en thérapeutique cytotoxicité dépendante du complément (ADCC) cytotoxicité dépendante du complément (CDC) induction Apoptose production dAc anti-idiotype Action antogoniste (anti-récepteurs) vecteur dagents cytotoxiques

10 cellule tumorale ADCC cytotoxicité cellulaire dépendante des Ac CDC cytotoxicité dépendante du complément macrophage NK éosinophile neutrophile lyse de la cellule cible Fc R C1q C1qR CR1 CR3 cellules effectrices lyse de la cellule cible lyse Propriétés effectrices des Ac monoclonaux

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13 ORTHOCLONE OKT3 (muromonab-CD3) Ac murin (IgG 2a ) Traitement de greffe indication cible SIMULECT (Basiliximab), Ac chimérique (IgG 1 ) efficace 4 à 6 semaines, peu Ac anti-idiotypes, 3.5 % des patients produisent Ac anti-murin prophylaxie greffe rénale chaîne du récepteur IL-2 (CD25) CD3 traitement allogreffe rénale, hépatique et cardiaque ZENAPAX (Daclizumab) Ac humanisé (IgG1) chaîne du récepteur IL-2 (CD25) prophylaxie greffe rénale AcM en association avec inhibiteur de la synthèse de lIL-2 (ciclosporine, tacrolimus)

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16 ORTHOCLONE OKT3 (muromonab-CD3) Ac murin (IgG 2a ) Traitement de greffe indication cible SIMULECT (Basiliximab), Ac chimérique (IgG 1 ) efficace 4 à 6 semaines, peu Ac anti-idiotypes, 3.5 % des patients produisent Ac anti-murin prophylaxie greffe rénale chaîne du récepteur IL-2 (CD25) CD3 traitement allogreffe rénale, hépatique et cardiaque ZENAPAX (Daclizumab ou Dacliximab) Ac humanisé (IgG1) chaîne du récepteur IL-2 (CD25) prophylaxie greffe rénale

17 CPA Lc T CD2 LFA-3 LFA-1ICAM-1 CD4 CD3 CMH II TCR OKT3 odulimomabenlimomab BTI-322 OKT4A Quelques cibles dAc monoclonaux

18 cancer du sein métastatique HER2 HERCEPTINE (trastuzumab) Ac humanisé (IgG1) Indications cible PANOREX (edrecolomab) Ac murin (IgG2a) antigène 17-1A cancer colorectaux MABCAMPATH (EU) / CAMPATH (US) (alemtuzumab) Ac humanisé (IgG1) CD52 leucémie lymphoïde chronique MABTHERA / RITUXAN (US, Canada, Japon) (Rituximab) Ac chimérique (IgG1) CD20 traitement lymphome B lymphome non-Hodgkinien Cancérologie

19 10 autres molécules en essais cliniques AVASTIN (bevacizumab) Ac humanisé (IgG1) VEGF Cancer colorectal métastatique ERBITUX (cetuximab) Ac chimérique (IgG1) EGFR Cancer colorectal métastatique VECTIBIX (panitumumab) Ac Humain (IgG2) EGFR Cancer colorectal

20 Pathologies inflammatoires REMICADE (infliximab) Ac chimérique (IgG1) Cible Indication Maladie de Crohn Arthrite rhumatoïde TNF HUMIRA (EU, US) / TRUDEXA (EU) (Adalimumab) Ac humain Arthrite rhumatoïde TNF RAPTIVA (Efalizumab) Ac humanisé anti-CD11a (LFA-1 ) psoriasis CIMZIA (certolizumab pegol) Fab-PEG TNFMaladie de Crohn

21 3 mg natalizumab /kg ou 6 mg natalizumab /kg ou placebo Etude en double-aveugle randomisée Suivi des patients par détection des lésions par imagerie de résonance magnétique 213 patients, traitement sur 6 mois 90% de réduction des lésions (50 -80% avec lIFN ) Baisse du taux de rechute Pb : développement dinfections Anticorps anti- natalizumab TISABRI (natalizumab) Ac humanisé (IgG1) Intégrine 4 Diminution des lésions SEP

22 Microvaisseaux intestinaux MadCAM 4 7 LT intestinal Système nerveux central 4 1 LT encéphalitogénique ou macro VCAM-1 Maladie de crohnSclérose en plaque

23 Microvaisseaux intestinaux MadCAM 4 7 LT intestinal Système nerveux central 4 1 LT encéphalitogénique ou macro VCAM-1 Maladie de crohnSclérose en plaque Natalizumab (anti- 4) X X

24 Infectiologie SYNAGIS (palivizumab) Ac humanisé (IgG1) Protéine F du virus VRS Prophylaxie antivirale Cardiologie REOPRO (abciximab) fragment Fab dAc chimérique récepteur fibrinogène et vitronectine (GPIIb/IIIa) prévention de la resténose après angioplastie Allergologie XOLAIR (omalizumab) Ac humanisé (IgG1) IgEtraitement asthme allergique Cible Indications

25 Ophtalmologie LUCENTIS (ranibizumab) Fab VEGFdégénérescence maculaire sénile humide Hématologie SOLIRIS (eculizumab) IgG Complement C5Hémoglobinurie paroxystique nocturne Cible Indications

26 Les effets indésirables / les limites développement de pathologies infectieuses (tuberculose, CMV, pneumocystose…) Risques immédiats liés à la perfusion, chocs anaphylactiques (rares mais graves) (antihistaminiques, antipyrétiques, paracétamol, corticoïdes) plus fréquemment: céphalées, fièvre, arthralgies, myalgies, élévation enzymes hépatiques, décompensation cardiaque développement dune réaction immunitaire contre limmunoglobuline (human anti-mouse antibodies HAMA, human anti-chimeric antibodies HACA) -> difficultés lors des traitements répétés

27 II. Les Immunoconjugués Fragment Ac monoclonal + toxine (= immunotoxine) + élément radio actif + molécule thérapeutique = Association dAc monoclonaux (ou de fragment dAc) avec des principes actifs

28 Etanercept (ENBREL) = fragment constant IgG1 humaine + récepteur TNF (TNFRII, p75) Récepteurs solubles pour le TNF CH 2 CH 3 CH 2 Fc fragment dIgG Domaine extracellulaire du récepteur au TNF TNFa But: utilisation de récepteurs solubles comme antagonistes Fragments dAc conjugués à des récepteurs Indication: Arthrite rhumatoïde (Maladie de Crohn)

29 CH 2 CH 3 IL-1R ARCALYST (rilonacept) Maladie auto-inflammatoire (syndrome périodique associé à la cryopyrine, CAPS) ORENCIA (abatacept) CTLA-4 Arthrite rhumatoïde AMEVIVE (alefacept) LFA3 Psoriasis sévère Cible CD2, LFA2 Indications CD80, CD86 IL-1 Fc fragment dIgG

30 ZEVALIN lymphome non hodgkinien Ibritumomab Tiuxetan Ac murin (IgG1) anti CD20 Agent chélateur + Indium-111 ou Yttrium-90 BEXXAR Tositumomab - I % de rémission complète contre 56% pour le rituximab seul Pour lymphome 30% de rémission complète contre 8% AC non couplé Ac conjugué à des isotopes radioactifs anti CD20

31 Utilisation en thérapie du cancer après échec de la chirurgie, radiothérapie, et chimiothérapie toxine Anticorps monoclonal Cytokine Facteur de croissance ligand Actuellement ~10 essais cliniques sont en cours avec des dérivés de DT et de PE Exotoxine de Pseudomonas (PE) toxine diphtérique (DT) superantigène (ricin) toxicitéspécificité Ac conjugué à des toxines

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34 Fusion toxine diphtérique - IL2 (DAB 389 IL-2, ONTAK ) Essai clinique de phase III sur patients avec lymphome cutané lié à une prolifération des LT - patients réfractaires aux autres traitements - taux important de CD25 sur les LT 20% de réponse partielle, 10% de réponse complète effet secondaire majeur: syndrome de fuite vasculaire CT SS CT SS Domaine de fixation ADP ribosyl-transférase Domaine transmembranaire Toxine diphtérique cible HB-EGF récepteur (ubiquitaire) IL-2 récepteur BA (lymphome) R IL2 Exemple 1: ONTAK, 1 ére immunotoxine utilisée en thérapeutique (denileukin diftitox = ONTAK)

35 traitement de leucémie à LB NEJM, 2001, 345: Exemple 2 : limmunotoxine anti CD22 (BL22 = RFB4-dsFv-PE38)

36 sur 16 patients réfractaires traitement anti-cancéreux habituels: 11 patients avec rémission complète 2 patients avec rémission partielle 3 patients non répondeurs (dont 2 avec des Ac neutralisants et le 3ème n ayant pas eu de doses suffisamment élevées) moins d effets secondaires quavec la ss-unité de la ricine. effets secondaires: syndrome hémolytique et urémique 2/16


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