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Les stratégies dimmuno-intervention UE bio 4A, Mai 2009C. Carnoy.

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1 Les stratégies dimmuno-intervention UE bio 4A, Mai 2009C. Carnoy

2 Immunointervention Immuno- thérapie Thérapie cellulaire Cellules dendritiques cancer Ac monoclonaux Cancer Maladies inflammatoires … Immunisation Active Vaccination Thérapeutique Prophylactique Passive Ig polyvalentes humaines ou Hétérologues Ac monocl.

3 usage préventif -> séroprophylaxie usage curatif -> sérothérapie plasma humains -> immunoglobulines polyvalentes -> immunoglobulines spécifiques plasma animaux -> immunoglobulines hétérologues spécifiques origine cellulaire -> Ac monoclonaux hétérologues (murin) -> Ac monoclonaux chimériques (murin/humain) -> Ac monoclonaux humanisés (murin/humain) -> Ac monoclonaux humains Origine des immunoglobulines utilisées en thérapeutique: Immunisation passive Utilisation des immunoglobulines comme agent thérapeutique Dès 1890, Behring et Kitasato

4 I. Les immunoglobulines polyvalentes humaines normales Préparations disponibles : VIVAGLOBIN® (Berhing) TEGELINE (LFB) SUBCUVIA (BAXTER) PRIVIGEN (Berhing) OCTAGAM (Octapharma) KIOVIG (BAXTER) GAMMANORM (Octapharma France) GAMMAGARD (BAXTER) % IgG, 1/2 vie = 21 jours, utilisation en milieu hospitalier, voie IV ( mg /kg) ou IM protection limitée dans le temps (3 à 4 semaines)

5 Traitement de substitution des déficits immunitaires primitifs hypogammaglobulinémie liée à lX (maladie de Bruton) déficit immunitaires combinés sévères déficit lié à lX avec hyper-IgM. des déficits immunitaires secondaires Leucémie lymphoïde chronique (LLC) Myélome multiple infection bactériennes récidivantes chez enfant HIV Les indications reconnues

6 Traitement modulateur Purpura thrombopénique idiopathique (PTI) Maladie de Kawasaki Syndrome de Guillain Barré troubles moteurs pouvant déboucher sur une détresse respiratoire aiguë. Atteinte démyélinisante 1.Phase d'extension (12 jours en moyenne) : déficit moteur d'extension rapide des 4 membres, (ventilation mécanique nécessaire dans 30% des cas). 2. Phase de plateau : quelques jours à plusieurs semaines, 3. Phase de récupération : durée et degré de récupération variables d'un patient à l'autre. Allogreffe de moelle osseuse Les indications reconnues La mortalité est d'environ 5%. Le taux de séquelles motrices invalidantes est de 10%.

7 Modes daction Blocage des récepteurs pour le fragment Fc Interaction avec le système du complément Interaction avec cellules effectrices du système immunitaire Interaction avec le réseau idiotypique Interaction avec le réseau des cytokines Préparation des immunoglobulines polyvalentes humaines 1. Collecte du sang 2. Fractionnement plasmatique (méthode de Cohn) 3. traitement pepsine / pH4 4. traitement solvant détergeant ou pasteurisation (en fonction des fabricants) coût élevé du traitement, éléments dorigine humaine 5. Contrôle qualité

8 CI déficit en IgA allergie connue aux composés Effets secondaires myalgies, fièvres, frissons, céphalées, nausées, vomissements, élévations des transaminases, rashs…

9 II. Les immunoglobulines humaines spécifiques Ig humaine anti-tétaniques (GAMMATETANOS) IM - prophylaxie tétanos quand plaie souillée chez un individu dont la vaccination est incomplète ou inconnue - traitement curatif du tétanos en centre spécialisé Ig humaines anti-rabiques (IMOGAM RAGE) IM, centre antirabique - en cas de suspicion dexposition à la rage

10 Ig humaine anti-D (Rh) (RHOPHYLAC) im ou iv - Prévention de l'allo-immunisation foetomaternelle Rh(D) chez les femmes Rh(D)-négatif : * Prophylaxie avant l'accouchement : la dose recommandée est une dose unique de 300 µg (1500 UI), administrée par voie intraveineuse ou intramusculaire à semaines de grossesse. * Prophylaxie après l'accouchement : en cas d'administration intraveineuse, une dose de 200 µg (1000 UI) est suffisante. Lors d'une administration intramusculaire, une dose de 200 µg (1000 UI) à 300 µg (1500 UI) est recommandée. Rhophylac doit être administré le plus tôt possible dans les 72 heures qui suivent l'accouchement. La dose postpartum doit également être administrée si une prophylaxie antepartum a été administrée. - Traitement des sujets Rh(D)-négatif après transfusions incompatibles de sang Rh(D)-positif ou d'autres produits contenant des hématies Rh(D)- positif.

11 Ig humaine anti-hépatite B (IVHEBEX) iv, hôpital (5000 UI) - prévention de la réinfection du greffon après greffe hépatique UI le jour de l'intervention, en peropératoire, puis UI tous les jours pendant les 7 jours suivant la transplantation, puis UI à renouveler autant que nécessaire, afin d'assurer un taux sérique d'anticorps anti-HBs de 100 à 150 UI/l chez les patients négatifs à la recherche d'ADN du virus de l'hépatite B et de 500 UI/l chez les patients positifs. - séro-vaccination systématique des NN de mère porteuse de lAg HBs - séroprotection chez sujet à risque en cours de vaccination - séroprévention chez sujet HBs- en cas de contact sexuel ou accidentel La qté prot totales 50 g/l avec au moins 95 % d'IgG. IgG1 (57 %), IgG2 (35 %), IgG3 (6 %) et IgG4 (2 %)

12 sérum antivenimeux contre vipère dEurope (V. aspis, V. berus, V. ammodytes) (VIPERFAV ) iv, fragment F(ab)2 dorigine équine Ig anti-tétaniques (IMMUNOGLOBULINE EQUINE TETANIQUE PASTEUR ) fragment F(ab)2 dorigine équine, IM, off - prophylaxie tétanos quand plaie souillée chez un individu dont la vaccination est incomplète ou inconnue - traitement curatif du tétanos en centre spécialisé (DIGIBIND) fragment Fab dorigine ovine, iv Flacon de 38 mg => 0,5 mg de digoxine ou digitaline Neutralisation digoxine ou digitoxine lors dintoxication III. Les immunoglobulines hétérologues spécifiques Neutralisation de toxines

13 Inhibition dun processus infectieux fragments F(ab')2 dorigine équine (FAVIRAB) IM, centre antirabique en cas de suspicion dexposition à la rage Ig anti-lymphocytaires de cheval (LYMPHOGLOBULINE) iv + anti-histaminique Ig anti-lymphocytaires de lapin (THYMOGLOBULINE) iv + anti-histaminique -> lymphopénie profonde prophylaxie du rejet aigu de greffe traitement de la réaction du greffon sur lhôte aplasie médullaire Traitement immunosuppresseur

14 Immunothérapie utilisant des cellules dendritiques Cellule dendritique CD immunostimulantesCancer CD Tolérogénique Transplantation Autoimmunité Allergie MICI Pourquoi les cellules dendritiques? => Rôle central dans la réponse immunitaire Activation cellules T Tolérance + de 60 essais cliniques chez les patients atteints de cancer 1er essai clinique en 1996 Nombreuses études peu convaincantes dues à mauvaise connaissance des CD, mauvaises préparations des cellules => nécessité de standardisation pour passer en phase III Thérapie cellulaire

15 Quelles cellules dendritiques utiliser ? Taux important de CMH II + molécules de co-stimulation Rôle: Activation des LT Thérapie anticancéreuse Rôle : Captation et apprêtement de lAg Pas dactivation des cellules T Induction tolérance Cellule dendritique immature Cellule dendritique mature Ag + PAMPS

16 Mode dactivation des cellules dendritiques monocytes Précurseurs CD34+ Cellules dendritiques myéloïdes IL-4 + GM-CSF GM-CSF

17 monocytes, cellules souches GM-CSF, IL-4 CD immatures CD matures incubation avec antigènes tumoraux peptide tumoral injection dans les ganglions lysat tumoral mise en culture des cellules 7j GM-CSF, IL-4, IL-1, IL-6, TNF, PGE2 3j transduction Exemple dune approche thérapeutique

18

19 5% des CD administrées en ID atteignent les ganglions

20

21 Les effets anti-inflammatoires des CD Cellule dendritique immature Dexaméthasone Vit D ….. Induction dune tolérance périphérique Ag


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