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THYMUS Compartiment vasculaire Tissus M.O. Précurseurs médullaires Lymphocytes T Différenciation des cellules T ThymocytesLymphocytes T Organes lymphoïdes.

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1 THYMUS Compartiment vasculaire Tissus M.O. Précurseurs médullaires Lymphocytes T Différenciation des cellules T ThymocytesLymphocytes T Organes lymphoïdes II

2 Différenciation des cellules T Le rôle du thymus est illustré dans le synfrôme de DiGeorge: - absence de thymus, - absence de lymphocytes T, - déficit immunitaire très sévère. Corrigé par la transplantation dun thymus allogénique qui restaure la production de lymphocytes T. La production de nouvelles cellules T par le thymus diminue avec lâge mais le thymus reste fonctionnel même à un âge avancé.r

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4 LE THYMUS Lobule C M

5 Cortex Médulla ORGANISATION DUN LOBULE THYMIQUE

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7 INTERACTION SEQUENTIELLES DES THYMOCYTES AVEC DIFFERENTS MICROENVIRONNEMENTS (CELLULESET MOLECULES DE LA MATRICE EXTRACELLULAIRE PROLIFERATION, MIGRATION, DIFFERENCIATION, APOPTOSE

8 Précurseurs médullaires ThymocytesLymphocytes T Lymphocytes B, NK, Certaines Cell. Dendritiques

9 Précurseurs médullaires thymiques CD34+ T B NK dendritiques ID Notch Protéines E

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11 Différenciation des cellules T Acquisition du TCR Selection Acquisition des co-récepteurs CD4 ou CD8 THYMUS Précurseurs medullaires thymiques Lymphocytes T

12 Différenciation des cellules T 1-Acquisition du TCR

13 Différenciation des cellules T Acquisition du TCR

14 Régions hypervariables HVR ou CDR (Complementarity Determining Regions)

15 Variabilité des TCR RECOMBINAISONS VDJ

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17 Pré-TCR TCR CORTEXCORTEX

18 Différenciation des cellules T Acquisition du TCR Acquisition du complexe CD3/TCR

19 Le complexe CD3/TCR Reconnaissance de lantigène par les domaines extra- membranaires du TCR Transduction de signaux grâce aux domaines intracytoplasmiques des chaînes du complexe CD3. Ag d Zone Extra-membranaire Zone trans-membranaire Zone intracytoplasmique Ag

20 Pré-TCRTCR Expression CD3

21 Environ 5% des thymocytes Environ 85% des thymocytes Environ 10% des thymocytes CORTEXCORTEX MEDULLAMEDULLA

22 Différenciation des cellules T Acquisition des co-récepteurs CD4/CD8

23 Expression CD3

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25 ORIENTATION CD4/CD8 THEORIES STOCHASTIQUE ET INSTRUCTIVE STOCHASTIQUE/SELECTIVE: Le co-récepteur se détermine au hasard et la cellule est éliminée par la suite si elle ne transmet pas le signal approprié après interaction avec le CMH clI ou clII. INSTRUCTIVE: Le signal transmis par le TCR qui interagit avec le MHCclI ou clII détermine lexpression de lun ou lautre des récepteurs.

26 von Boehmer et al. (1989): " Le thymus sélectionne ce qui est utile, néglige ce qui est inutile et détruit ce qui est dangereux ". Différenciation des cellules T La sélection

27 Périphérie cortexmedulla M.0 DN DPSP THYMUS C M

28 Fréquence des clones SELECTION EN FONCTION DE LAFFINITE DU TCR POUR LE SOI Affinité intermédiaire Affinité trop faible Affinité trop forte Sélection positive Survie Sélection negative Elimination Mort par « négligence » Sélection positive

29 SELECTION POSITIVE Les cellules qui meurent sont celles qui ne reçoivent pas de signal de survie. Elles sont « négligées.»

30 SELECTION NEGATIVE Les cellules qui meurent ont reçu un signal de mort. Elles sont activement détruites.

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32 CHECKPOINTS - Décision T/NON T - Décision TCR / - Réarrangements VDJ de la chaine expression du Pré-TCR - Réarrangements VDJ et expression du TCR - Sélection positive des clones reconnaissant le MHC des cellules épithéliales thymiques corticales avec une affinité intermédiaire - Décision CD4/CD8 - Sélection négatives des clones reconnaissant le MHC des cellules dendritiques medullaires avec une forte affinité - Prolifération - Emigration de cellules exprimant fortement le complexe CD3/TCR, un seul corécepteur (CD4 ou CD8) et potentiellement non auto-réactives.

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45 CD3/TCR -,CD4 -,CD8 - CD44 +,CD25 - CD3/TCR -,CD4 -,CD8 - CD44 +,CD25 + CD3/TCR -,CD4 -,CD8 - CD44 -,CD25 + CD3/TCR -,CD4 -,CD8 - CD44 -,CD25 - CD3/TCR lo,CD4 +,CD8 + CD3/TCR hi,CD4 -,CD8 + CD3/TCR hi,CD4 +,CD8 + CD3/TCR lo,CD4 +,CD8 +

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