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IMMUNORECEPTEURS ORIGINE DIFFERENCIATION REPERTOIRE DES LYMPHOCYTES B et T MED-2 Professeur Lionel PRIN Immunologie Lille2 Université de Lille – Nord de.

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1 IMMUNORECEPTEURS ORIGINE DIFFERENCIATION REPERTOIRE DES LYMPHOCYTES B et T MED-2 Professeur Lionel PRIN Immunologie Lille2 Université de Lille – Nord de France

2 INTRODUCTION ORIGINE DE LA DIVERSITE DES RECEPTEURS

3 IMMUNITE Apprise Immunité adaptative Lymphocyte 2 Lymphocyte 1 Immunité naturelle Innée Cellule 2 Cellule 1 Récepteurs invariants Large spectre déléments reconnus Récepteurs variables Reconnaissance = épitope Récepteurs clonotypiques

4 épitope ……… paratope Antigènes Récepteurs de limmunité adaptative diversité diversité des domaines chimique variables partie : variable constante

5 domaines Constants domaines Variables Protéines associées 1 lymphocyte (clone) = 1 type de récepteur " récepteur clonotypique " Reconnaissance Activation Expansion Différenciation ApoptoseMémoire Signal

6 IMMUNITE ADAPTATIVE Cellule immunocompétente Récepteur à domaine variable PARATOPEComplémentarité Image « clé-serrure » EPITOPE Antigène (Epitopes) spécificité immunogénicité Conformationnel Linéaire RECEPTEURS Lymphocytes B = Immunoglobuline : Immunité humorale Lymphocytes T = 2 chaînes : Immunité cellulaire LYMPHOCYTE

7 IMMUNITE ADAPTATIVE RECONNAISSANCE DANTIGENE NATIF RECONNAISSANCE DANTIGENE FRAGMENTE B T CPA APPRETEMENT EPITOPE CONFORMATIONNEL OU EPITOPE LINEAIRE FRAGMENT DAG ENCHASSE DANS UNE MOLECULE HLA

8 RECEPTEURS DES LYMPHOCYTES T : TCR RECEPTEURS DES LYMPHOCYTES B : BCR

9 Répertoire immunologique = Ensemble des récepteurs pour l'Ag Épitope B Paratope VH 3 x CDR LcB LcT

10 Répertoire immunologique = Ensemble des récepteurs pour l'Ag BCR : Chaîne lourde = H (heavy) / Domaines constants (CH) - Domaines variables (VH) Chaîne légère = L (light) / Domaines constants (CL) - Domaines variables (VL) TCR : Chaîne bêta ( ) : V / C Chaîne alpha ( ) : V / C 95% BCR : H : VH - CH1 - CH2 - CH3 CH414 Lambda ( ) : V + C 22 Kappa ( ) : V + C 2 TCR : : (V -C )14 : (V -C )7 : (V -C )14 Chromosome < 5%

11 LcT V V Récepteurs pour l'antigène Gènes codant pour les domaines Variables (V) V : Gènes de Variabilité : VH, VL, V, V D : Gènes de Diversité : VH, V, V J : Gènes de Jonction entre les domaines V et C LcB VL VH Constant Fab Fc

12 Réarrangements somatiques intra chromosomiques Action de recombinases RAG-1 / RAG-2 Coupure Assemblage ADN de la lignée germinale XY // Reconnaissance de signaux de recombinaison ("heptamère-nonamère") XY // Signaux d'appariements X // Circularisation Y XY Gène fonctionnel ADN réarrangé Transcription Maturation (épissage) Traduction Coupure et perte de matériel génétique

13 > 50 VH VH1 // VH 2 VH3 VH4 DH JH C VHnJH C C 3 C 1 C 2 C 4 C C 2 [1] ADN de la lignée germinale Recombinases RAG-1 et RAG2 [4] Transcription et maturation (epissage de l ARN) VH1 // VH2 VH3DH JHC... VHn [2] Recombinaison D-J VH4 C [3] Recombinaison V-D-J C C V D J C Recombinaison somatique IgM IgD [5] Traduction (protéine)

14 Addition ou pertes de nucléotides Rôle de la Terminal-Deoxynucleotidyl Transférase (TDT) +++ Différentes jonctions possibles différentes séquences d'AA = Diversité (peptide N : non codé par l'ADN génomique) Diversité N (CDR3) Recombinaisons somatiques des jonctions imprécises DJ Anomalie de recombinaison Abortif Défauts de recombinaison déficit immunitaire (SCID)

15 Génération de la diversité Diversité "jonctionnelle" Au points de jonction V-D-J ou V-J : addition (peptide N) ou pertes de nucléotides Diversité "combinatoire" Choix au hasard des recombinaisons V-D-J ou V-J Diversité "d'association" Réarrangements indépendants BCR : de VH et de VL TCR : de V et V Appariements au hasard de VH et VL (paratope du BCR) Appariements au hasard de V et V (paratope du TCR) Mutations somatiques : uniquement pour le BCR +++ Dans les centres germinatifs (coopération T-B) Multiplicité des clones : richesse du répertoire

16 Domaine variable de la chaîne lourde des Ig 300 VH/10 DH/4 JH Diversité combinatoire 300 x 10 x 4 = réarrangements possibles + Variations jonctionnelles (x facteur 100) x 100 = agencements Diversité d'association chaînes H peuvent se combiner avec l'une des quelconques > chaînes L (légères) 12 x 10 9 spécificités anticorps (configuration germinale) + Les mutations somatiques Richesse du répertoire Illustration BCR : 10 9 à Spécificités distinctes TCR : 10 9 à Spécificités distinctes

17 LES LYMPHOCYTES B

18 Récepteurs clonotypiques des lymphocytes B (BCR) Lymphocyte B Ig de surface Protéine associée = CD79 (Ig et Ig ) CD79 BCR : Immunoglobuline de membrane Monomère : Structure H 2 L 2 bivalent Récepteur bivalent Ag intact BCR : reconnaît un épitope sur un Ag intact Mutations Partie variable du BCR : Mutations BCR : Immunoglobuline de membrane Monomère : Structure H 2 L 2 bivalent Récepteur bivalent Ag intact BCR : reconnaît un épitope sur un Ag intact Mutations Partie variable du BCR : Mutations Ig de surface Ag natif CD79

19 Lymphopoïèse B Moelle Absence de lymphocyte B Bruton Bruton IgM et IgD : Domaines variables identiques IgM et IgD : Domaines variables identiques Cellule souche lymphoïde Pro B Pré B B immature B naïf Délétion + Anergie TOLERANCE HLA DRTdT IgM CD19 HLA DR CD19 HLA DR IgM IgD CD22 CD20 Pro B Pré B B immature B naïf IL7 Pre-BCR Puis BCR BCR-editing

20 Isotypie Tous les individus au sein du même espèce IgG :C 1C 2C 3C 4 IgM :C IgA :C 1C 2 IgE :C IgD :C IgG IgM IgA IgE IgD IMMUNOGLOBULINES

21 Allotypie Certains individus au sein d'une espèce Exemples : Km sur C kappa Gm sur C 1 IMMUNOGLOBULINES

22 Idiotypie Singularité liée à l'assemblage d'un domaine VH et d'un domaine VL Idiotope IMMUNOGLOBULINES

23 Répertoire B Délétion Elimination des cellules B autoréactives amputé Répertoire amputé non restreint Epitopes conformationnels Epitopes conformationnels (ou linéaires) Elimination des cellules B autoréactives amputé Répertoire amputé non restreint Epitopes conformationnels Epitopes conformationnels (ou linéaires)

24 Lymphocyte B CD % (sang) OLP :B naïfs ( ) non muté vie brève B mature ( ) Mutations somatiques OLS : B éduqué Mutations somatiques Commutations isotypiques ou OLP :B naïfs ( ) non muté vie brève B mature ( ) Mutations somatiques OLS : B éduqué Mutations somatiques Commutations isotypiques ou DEVELOPPEMENT DES LYMPHOCYTES B TOLERANCE VIS-À-VIS DES B AUTO-REACTIFS APOPTOSE + ANERGIE + BCR Editing

25 LES LYMPHOCYTES T

26 LT TCR CDR2 CDR3 CDR1 HLA cellule présentatrice d'Ag Peptide

27 Récepteurs clonotypiques des lymphocytes T (TCR) Protéine associée = CD3 ( ) ( ou ) dimère Monovalent TCR : dimère Monovalent fragment d'Ag enchâssé Reconnaît un fragment d'Ag enchâssé dans une molécule HLA Pas de mutation dimère Monovalent TCR : dimère Monovalent fragment d'Ag enchâssé Reconnaît un fragment d'Ag enchâssé dans une molécule HLA Pas de mutation CD3 TCR Lymphocyte T CD3 TCR Epitope LT Ag HLA TCR CD3 Apprêt cellule présentatrice d'Ag Récepteur disponible + peptide présentable = Réponse

28 Lymphopoïèse T Moelle (hématopoïétique) Cellule souche lymphoïde Pro T Pré T Thymus Thymus absent Di George Di George IL7 Pre-TCR Puis TCR

29 Lymphopoïèse T Etape Thymique Sélection positive + Sélection négative Sélection positive + Sélection négative 1 CD3i CD1 CD2 CD7 Cortex superficiel Cellules = ++++ DP CD4 CD8 CD3 TCR et Cortex profond Cellules = ++ 3 SP CD4 CD8 CD3 TCR ou Médullaire Cellules = +

30 Sélection positive HLAII HLA I DP TCR CD3 Cellules épithéliales corticales du thymus CD4 CD8 SP TCR CD3 CD8 SP TCR CD3 CD4

31 Sélection négative SP HLA TCR CD3 Délétion clonale des cellules autoréactives Affinité+++Affinité+++ SP TCR CD3 TCR-pep-HLA (Soi) Apoptose >95% <5% lymphocytes naïfs - CD45RA - Vie longue (> 3ans) - Circulant - Production restreinte de cytokines (IL-2) } Délétion clonale + Anergie

32 Répertoire T Délétion Délétion clonale des cellules autoréactives dirigées contre le soi TCR-pep-HLA forte affinité Anergie Répertoire Amputé Restreint au HLA Epitopes (fragments) linéaires TCR = Absence de mutation somatique T CD3 + :60 à 65% des lymphocytes (sang) :CD % :CD % Rapport CD4/CD8


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