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Cours 3 Immunité adaptative Les lymphocytes T et B (FF)

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1 Cours 3 Immunité adaptative Les lymphocytes T et B (FF)

2 Plan 1)Immunité Humorale Historique Théorie clonale Les lymphocytes B expriment et secrètent des AC Lorigine des Lymphocytes B 2) Immunité Cellulaire Historique : Etude des rejets de greffes Transfert Passif /Transfert Adoptif Mise en évidence du rôle des lymphocytes T Coopération entre lymphocytes T et lymphocytes B 3) BCR et TCR 4) Génération des Répertoires T et B Les Réarrangements géniques La diversité Discrimination entre Soi et Non SoiTolérance

3 Immunité humorale

4 Paul ERLICH La théorie des « chaînes latérales »: chaque cellule porte plusieurs récepteurs spécifiques dont la production est stimulée par le contact avec lantigène adéquat 1908 Les ingrédients dune théorie sélective qui simposera 60 ans plus tard Le problème du nombre de récepteurs nécessaires Lorigine des anticorps Les anticorps préexistent à lintroduction de lantigène

5 La théorie de la Sélection Clonale (Burnet - Jerne) Chaque lymphocyte exprime un type unique de récepteur spécifique dun antigène clones de lymphocytes matures naïfs lymphocyte immature Frank MacFarlane BURNET Niels JERNE

6 Lymphocyte BPlasmocyte sécrétantAnticorps solubles Les anticorps solubles sont produits par des cellules : les Plasmocytes Les plasmocytes dérivent de Lymphocytes issus de la moelle osseuse : les Lymphocytes B Les lymphocytes B expriment des anticorps membranaires Les lymphocytes B

7 1956 Glick B. les cellules sécrétoires de la bourse de Fabricius Bursectomie absence de production danticorps Lorigine des lymphocytes B Lymphocyte B mature cellules souches hématopoïétiques progéniteur lymphoïde commun chez les mammifères Moelle osseuse chez les oiseaux

8 Immunité cellulaire de 1900 à 1940 pratiquement aucun intérêt porté aux acteurs cellulaires de limmunité

9 antiserum Rejet en 10 jours Le rejet de greffe 1- greffe dun morceau de peau dune souris donneuse à une souris receveuse de même souche: pas de rejet. 2- greffe entre 2 souris de souches différentes : rejet du greffon en 10 jours. 3- greffe secondaire dun 2 e greffon de même origine que le 1 er sur la même souris receveuse : rejet accéléré en 3 jours

10 antiserum Rejet en 10 jours Le rejet de greffe 4- Distinction entre les greffons des souches A et C Rejet de A2 en 3 j mais rejet de C1 en 10 j

11 antiserum Rejet en 10 jours Le rejet de greffe 5- la souris greffée avec un morceau de peau dune souche différente a reçu préalablement du sérum dune souris de même souche et qui avait été greffée avec le même type de greffon : rejet du greffon en 10 jours

12 1953, Peter Medawar : le rejet dune allogreffe est médiée par des lymphocytes et non par des anticorps. antiserum Rejet en 10 jours Le rejet de greffe la souris greffée avec un morceau de peau dune souche différente a reçu préalablement les lymphocytes dune souris de même souche et qui avait été greffée avec le même type de greffon : rejet en 3 jours !

13 Immunisation, Transfert passif et Transfert adoptif Transfert de sérum anticorps Transfert de cellules lymphocytes (splénocytes = cellules de rate)

14 souriceau nouveau-né A souris A devenue adulte souris B cellules thymiques Lyse des GR de mouton souris devenue adulte Abolition des réponses cellulaires : rejet de greffe allogénique, hypersensibilité retardée Diminution importante de la réponse humorale thymectomie néonatale Immunisation GR de mouton anti-sérum souris A + Complément thymectomieTransfert de thymocytes thymectomie néonatale 1961, Jacques Miller : le thymus est essentiel à la fabrication des lymphocytes, le rejet des allogreffes, les défenses immunitaires anti-infectieuses. Jacques MILLER Les lymphocytes T

15 moelle osseuse Thymus + hématies de mouton receveur irradié 7 jours numération des cellules produisant des anticorps dans la rate Expérience de Claman établissant une coopération entre cellules médullaires et cellules thymiques pour produire des anticorps En 1966 Henry Claman Nécessité d une coopération entre 2 types de lymphocytes, de la moelle osseuse et du thymus, pour fabriquer des anticorps. Ouvre la voie au concept de lymphocytes B et T, adopté en types de Lymphocytes qui coopèrent

16 Lymphocyte BLymphocyte T Limmunité adaptative est essentiellement dépendante des cellules lymphocytaires T et B qui possèdent un récepteur spécifique à lantigène = BCR

17 Chaque récepteur BCR ou TCR contient des régions dites : constantes « C » ou de structure et des régions variables « V » domaines de reconnaissance et dinteraction avec lantigène

18 Génération des répertoires T et B

19 Développement des lymphocytes T et B

20 Diversité des récepteurs à lantigène Au cours de la différenciation lymphocytaire des processus de Réarrangements géniques permettent la production potentielle de milliards de récepteurs dantigène de spécificité unique

21 Comment obtenir une grande diversité de récepteurs avec un nombre limité de gènes ? Les gènes des Ig sont morcelés La partie variable du Récepteur est issue dune combinatoire aléatoire entre un gène V et J pour la chaîne légère des Ig et entre un gène V+D+J pour la chaîne lourde. Ces réarrangement géniques expliquent la diversité des Ig.

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23 Les gènes codant pour les chaînes et du TCR sont morcelés

24 Les réarrangements du TCR génèrent de la Diversité

25 ToléranceImmunité Discrimination SOI / NON SOI Reconnaitre et Éliminer SOINON SOI

26 Peter Brian MEDAWAR IMMUNITE DES GREFFES ET TOLERANCE injection de cellule de rate de souris A souriceau nouveau-né B souris B devenue adulte souris A greffe de peau La greffe prend et se maintient tout au long de la vie de lanimal La distinction entre le soi et le non-soi est acquise au cours de lontogenèse

27 Les lymphocytes exprimant des récepteurs à lantigène pour les molécules du Soi sont éliminés (délétion) au cours de la maturation lymphocytaire Tolérance innée vis-à-vis des antigènes du Soi propres à lindividu Seuls survivent les clones dont les récepteurs sont spécifiques dantigènes exogènes (non-soi) susceptibles dentrer en contact avec lindividu au cours de sa vie.

28 Cours 4 Les récepteurs à lantigène Les répertoires T et B (FF)

29 Plan 1)Reconnaissance de lantigène par le BCR ou par le TCR LApprêtement de lantigène par une cellule présentatrice 2) Le Complexe Majeur dHistocompatibilité La Découverte du CMH Le polymorphisme du CMH LIsolement des molécules du CMH Le Rôle des molécules du CMH La Présentation des antigènes par les molécules du CMH de classe I et de classe II La Restriction

30 Le BCR reconnaît lAg sous forme dun épitope sur la protéine native mais pas le TCR ! Lymphocyte B Lymphocyte T BCR TCR antigène Reconnaissance de lAg par les récepteurs T et B

31 Le lymphocyte B reconnaît des antigènes natifs solubles Lymphocyte B BCR Ag La reconnaissance antigénique par le lymphocyte T nécessite une cellule présentatrice dantigène Lymphocyte T CPA TCR Ag Reconnaissance de lAntigène par les Lymphocytes

32 cet apprêtement prend entre 2 à 4h LAg doit être pris en charge et apprêté par une cellule présentatrice pour être « vu » par le TCR Lymphocyte T TCR antigène CPA capture

33 Une étape de dégradation est nécessaire à lapprêtement de lAg CPA fixée Activation T + peptides antigéniques + CPA + Chloroquine ou anti-protéase antigène

34 Lymphocyte T TCR peptide Les TCR ne reconnaissent pas les peptides seuls… …mais associés à des molécules du Complexe Majeur dHistocompatibilité peptide

35 Les molécules du Complexe Majeur dHistocompatibilité (CMH) tirent leur nom de leur mise en évidence dans les rejets de greffe

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38 Il existe à la surface des globules blancs des antigènes qui sont responsables du rejet d'une greffe d'un tissu tel que la peau Peter Medawar Rejet 10 j Greffe de peau Rejet 5 j Leucocytes Rejet 5 j

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41 A B Tumeur de A Mort Survie Mise en évidence du locus du CMH X F1 X F1 F2 X A A B Tumeur de A Sélection des F2 résistants Homogénisation du fond génétique F1 X F1 20 générations B Souris congénique résistante exprimant le CMH de B dans un fond génétique A Tumeur de A Expériences de G. Snell Prix Nobel de médecine 1980

42 Chez lhomme système HLA (Human Leucocyte Antigen) : complexe génique sur le chromosome 6 (6p 21.3) H-2 Les gènes de classe I codent pour des molécules du CMH de classe I Les gènes de classe II codent pour des molécules du CMH de classe II Chez la souris système H2 sur le chromosome 17 Identification du CMH classe I classe II classe III K IA IE D L

43 K Pour un gène des centaines dallèles dkbqs … Polymorphisme et CMH

44 Nomenclature : K d Forme allélique Nom du gène : (ici le gène de classe I murin K) Haplotype : Ensemble des différents allèles de gènes de classe I et II dun individu Chaque individu exprime deux allèles de chacun des gènes de classe I et II grande Diversité allélique pour le CMH Polymorphisme et CMH

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46 Analyse sérologique du CMH chez la souris H-2: Le sérum de souris immunisées contre des cellules de souris d'autres souches contient des anticorps dirigés contre des antigènes de surface des cellules immunisantes (souvent des lymphocytes). Ces anticorps sont qualifiés d'anti H-2. Leucocytes AB sérum AC anti-CMH de A des AC peuvent reconnaître des antigènes présents que dans les souris A des AC peuvent reconnaître des antigènes partagés entre les souris A et C

47 Jean Dausset fut le principal artisan de la caractérisation des antigènes d'histocompatibilité chez l'homme. Il avait observé que des patients qui avaient reçu un nombre important de transfusion possédaient dans leur sérum des anticorps capables d'agglutiner les globules blancs d'autres individus. Jean Dausset et ces collègues se sont montrés capables de déterminer l'haplotype HLA de différents individus selon que la capacité d'une collection de sérums à agglutiner leurs globules blancs.

48 Grâce aux AC anti-CMH on a pu immunoprécipiter les molécules du CMH… Marquage radioactif des protéines de surface AC anti-CMH Lyse Précipitation des complexes Ag-AC + protéine A par Centrifugation Séparation des complexes Ag-AC Electrophorèse Autoradiographie 12 KDa 44 KDa 33 KDa 28 KDa Molécule de Classe IClasse II du gène à la protéine

49 Molécules du CMH Classe IClasse II 6 allèles de molécules de classe I exprimés sur toutes les cellules de lorganisme 12 allèles (chez lhomme) de molécules de classe II exprimés sur les CPA professionnelles

50 Les molécules du CMH de classe I et II sont des récepteurs à peptides Fixation de peptides du soi et de peptides du non soi niche : 1- 2 niche : 1- 1 Peptides endogènesPeptides exogènes 8-10 aa (ancrage N et Cterm) aa molécule de classe Imolécule de classe II Reconnaissance des complexes CMH-peptide CMH I-peptideCMH II-peptide Lymphocyte T CD8+Lymphocyte T CD4+ à fonction cytolytique à fonction auxilliaire

51 Les antigènes protéiques capturés sont dégradés en peptides Les peptides sont chargés sur des molécules du SOI (CMH) Les complexes CMH-peptide Ag sont exprimés en surface Cet apprêtement prend entre 2 à 4h LAg doit être pris en charge et apprêté par une cellule présentatrice pour être « vu » par le TCR Lymphocyte T TCR antigène CPA capture dégradation peptide antigénique CMH apprêtement

52 Ag Les molécules du Complexe Majeur dHistocompatibilité (CMH)

53 dégradation protéolytique peptides Molécules du CMH association et expression membranaire Complexes CMH-peptide antigène exogène antigène endogène Cellule présentatrice Lymphocytes T Apprêtement de lantigène et Présentation antigénique (CPA) classe I classe II TCR spécifique CD8+ CD4+

54 Présentation dantigènes viraux par le CMH de classe I Antigènes dorigine endogène = synthétisés par la cellule infectée

55 Présentation dantigènes bactériens par le CMH de classe II Antigènes dorigine exogène à la cellule infectée

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57 virus Expérience de Zinkernagel Prix Nobel 1974

58 Développement des lymphocytes T et B Répertoire de Cellules B immunocompétentes Répertoire de Cellules T immunocompétentes Acquisition du TCR Réarrangements géniques Restriction Tolérance Acquisition du BCR Réarrangements géniques Tolérance


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