La présentation est en train de télécharger. S'il vous plaît, attendez

La présentation est en train de télécharger. S'il vous plaît, attendez

Quels sont les immunomodulateurs d'avenir dans les maladies inflammatoires ? Jean Sibilia Rhumatologie, CHU de Strasbourg Centre national de référence.

Présentations similaires


Présentation au sujet: "Quels sont les immunomodulateurs d'avenir dans les maladies inflammatoires ? Jean Sibilia Rhumatologie, CHU de Strasbourg Centre national de référence."— Transcription de la présentation:

1 Quels sont les immunomodulateurs d'avenir dans les maladies inflammatoires ? Jean Sibilia Rhumatologie, CHU de Strasbourg Centre national de référence "Maladies auto-immunes systémiques"

2 2 De la préhistoire à la révolution des biothérapies La Préhistoire Radiothérapie hémicorporelle Drainage du canal thoracique Le Moyen-Age Les "grands" immunosuppresseurs (chlorambucil, azathioprine, cyclophosphamide, méthotrexate) 1492 de l'immunothérapie Les corticoïdes La Renaissance Les "nouveaux" immunosuppresseurs (ciclosporine, acide mycophénolate, léflunomide)

3 3 La révolution des biothérapies Anti-cytokine (anti-TNF, anti-IL-1 ) Anti-cellule (rituximab, abatacept) Demain La vaccination peptidique L'inhibition ciblée d'une molécule intracellulaire De la préhistoire à la révolution des biothérapies

4 4 Comment agir ? 1.Cibler une molécule ou une cellule avec un Ac monoclonal ou utiliser un leurre "physiologique" 2.Bloquer le dialogue intercellulaire 3.Bloquer une voie de signalisation intracellulaire

5 5 Comment agir ? Les "-mab" : -ximab : 25% - 75% (chimérique) -zumab : 5-95% (humanisé) -mumab : 100% (humain) Les "-cept"

6 6 Ac monoclonaux murins 1975 …(m)omab Ac monoclonaux chimériques 1984 …ximab Ac monoclonaux "humanisés" …zumab Ac monoclonaux humains …(m)umab Immunogénique (HAMA) Moins antigénique Moins immunogénique

7 7 L'ère des biologiques : le début de l'histoire Enbrel US 98 EU 00 JP 05 Rémicade US 99 EU 00 JP 03 Humira US 03 EU 03 JP 08 Anakinra US 01 EU 02 Rituxan/MabThera US 06 EU 06 Orencia US 06 EU 07

8 8 L'ère des biologiques : aujourd'hui et demain RoActemra (EU) Actemra (US) Ofatumumab (US et EU) Orencia (JP) Cimzia (JP) Simponi (JP) Tasocitinib (anti-JAK3) (US) Tasocitinib (anti-JAK3) (EU et JP) Denosumab (US) Fostamitinid sodium (anti-SyK) (US et EU) Canakinumab ? (US et EU) INCB ? (US et EU) Rituximab (EU) Etanercept (US et EU) Rituximab (US) Etanercept (JP) Adalimumab (US) Adalimumab (JP) Abatacept (EU) Adalimumab (EU) Ustekinumab ? (US et EU) Briakinumab ? (US et EU) Simponi (US et EU) Cimzia (US et EU)

9 9 Les traitements biologiques dans les maladies inflammatoires 25 molécules biologiques approuvées 240 molécules biologiques en développement 27 billions de dollars (2008) Chan et al. Nat Rev Immunol 2010; 10 :

10 10 Michel de Nostredame (Nostradamus) Expulsé du doctorat en médecin à Montpellier (1529)

11 11 Ac anti-IL-23/12 CNTO 1275 A13T-874/J695 Ac anti-IL-15 Vedolizumab Natalizumab Anti-CD28 agoniste TGN412 Alemtuzumab (campath-1) Ipilimumab (anti-CTLA-4) Daclizumab Basiliximab Keliximab Clénoliximab Otelizumab Teplizumab IL-15 IL-12 IL-23 IFN CPA LT Fontolizumab CD25 CD28 HLA B7 Intégrin 4 CD52 SIP1-R TCR FTY 720 Aléfacept CTLA-4 CD3 CD4 CD2 CTLA-4 Ig (Abatacept/Belatacept) LFA-1 Efalizumab

12 12 Les modulateurs des LT et de la co-stimulation 1) Des espoirs … confirmés Abatacept (Orencia°) PR (AMM 2007) Bélatacept greffe Natalizumab Crohn et SEP Ustekinumab psoriasis 2) Des espoirs … futurs Anti-Jak 3 (CP ) PR ? Anti-IL-17 PR ? Anti-RANK ligand PR ? Modulateurs de la signalisation

13 13 Fragment Fc d'une IgG1 ne fixant pas le C CTLA-4IgG1 Fab Fc Domaine extracellulaire de CTLA-4 + Abatacept protéine de fusion

14 14 AFFINITE X 100 CD28 TCR CTLA-4 CPA HLA B7.2 B7.1 LT CPA HLA B7.2 B7.1 CD28 TCR + LT CPA Le système de co-stimulation B7/CD28 - CTLA-4 HLA B7.2 B7.1 CD28 TCR + - CTLA-4

15 15 TCR CPA HLA LT CD28 Le CTLA-4 Ig : un inhibiteur non déplétant des LT auto-réactifs - LT CPA HLA B7.2 B7.1 CD28 + CTLA-4 Ig B7.2 B7.1

16 16 Etude randomisée, double aveugle, contrôle placebo PR active sous MTX (n = 330) Poursuite du MTX Washout des autres DMARDs (30 jours) Placebo + MTX (n = 119) Abatacept 2 mg/kg + MTX (n = 105) Abatacept 10 mg/kg + MTX (n = 115) RANDOMISATIONRANDOMISATION Kremer et al. N Engl J Med 2003; 349 :

17 17 Réponses ACR à 6 et 12 mois Kremer et al. N Engl J Med 2003; 349: 1907–15. *p<0.001 vs. placebo; **p<0.001 vs. placebo; ***p<0.005

18 18 Les approches anti-IL-17 ! Sarkar et al. Rheum Dis Clin North Am 2010; 36 :

19 19 Anticorps anti-IL-17 : e fficace dans le modèle darthrite au collagène Isoforme A: impliquée dans la PR Inhibiteur de la différenciation des LT : stratégie anti-cytokiniques anti-Th17 Lubberts E et al. Arthritis Rheum 2004; 50: 650. ! ! Un traitement à envisager surtout dans les situations pour lesquelles des concentrations élevées d-IL-17 atténuent leffet des anti-TNF ou anti-IL-1 !

20 20 Les limites des immunomodulations "orthodoxes" inhibitrices ou destructrices LT LT CD8 cytotoxique CD4 LTh1 CD4 LTh2 CD4 LTh17 LT CD4 Treg CD4 LTh9 ? LTh22 ? LT "inducteur" LT "auto-antigénique" LT reg LT cytotoxique Réponse immunitaire

21 21 Comment guérir une maladie auto-immune ? 30% de NOD normoglyquées à 2.5 mois souris "guéries" à 8 mois Diabète type 1 débutante Low-dose IL-2 (5 jours) Grinberg-Bleyer et al. J Exp Med 2010; 207 : NOD

22 22 Comment guérir une maladie auto-immune ? L'effet de l'IL-2 "faible dose" Grinberg-Bleyer et al. J Exp Med 2010; 207 : IL-2 faible dose Active LT reg Pas d'activation des T-NK effecteurs T reg CD4CD25 (IL-2R)

23 23 Comment guérir une maladie auto-immune ? 50% des souris "guérissent" de l'hyperglycémie à 80 jours La déplétion en LT reg fait réapparaître le diabète en 5 jours. BDC 2.5 TCR Rag -/- Diabète type 1 Anti-CD3 Nishio et al. J Exp Med 2010; 207 :

24 24 Comment guérir une maladie auto-immune ? L'effet d'un anti-CD3 "agoniste" Anti-CD3 Expansion des LT reg (x30) dépendante de l'IL-2 mais indépendante du TGF Cette expansion persiste (x10) malgré l'arrêt de l'anti-CD3 Modification de la niche antigénique des LT reg ? Induction de la production d'IL-2 ? Induction de LT reg mémoires ? Nishio et al. J Exp Med 2010; 207 :

25 25 Les immunomanipulations du futur : une immunothérapie ciblée … la "vaccination peptidique"

26 26 Le peptide P140 (U1 70KD ) pourrait avoir un effet immunomodulateur dans le lupus humain Etude ouverte (phase II) : 20 patients 3 x 200µg (1) ou 3 x 1000µg (2) toutes les 2 semaines de 20% du taux d'Ig anti-ADNn dans le groupe (1) Pas d'effet significatif sur les ANA, les ENA et les anti-cardiolipines Pas d'Ac anti-U1 70KD (p140) chez les patients SLEDAI et EVA médecin dans le groupe (1) Pas de problème de tolérance ! Muller et al. Arthritis Rheum 2008; 58 :

27 27 Le phosphopeptide P140 : un mécanisme d'action original Etude chez la souris MRL/Lpr HSC 70 p140 APC Cellules de l'immunité LT CD4 LT cytotoxique Apoptose LT - TCR IFN TNF Granzyme B LT CD4 LT CD8 LB Page et al. Plos One 2009; 4 e5273 : 1-12.

28 28 Des échecs des biothérapies Ac anti-CD28 "agonistes" un "ouragan" cytokinique Natalizumab Efalizumab Rituximab LEMP

29 29 Activation des lymphocytes T présumés régulateurs Suntharlingam G, N Eng J Med, 2006; 355 : 1018 Ac anti-CD28 "agonistes" un "ouragan" cytokinique Anticorps anti-CD28: un effet paradoxal !

30 30 LB autoréactif TLR 3, 7, 9 TACIBCMABAFF R Anti-ADN membranaire BAFF APRIL Ac monoclonaux anti-CD20 (rituximab, oftamumab, ocrelizumab) Ac monoclonaux anti-CD22 (epratuzumab), anti-CD52 Ac anti-BAFF (belimumab) CD52 CD22 CD20 Modulation des TLR (anti-paludéens de synthèse) BR3-Fc, TACI-Fc (Atacicept) Aptamère (LJP 394) (Riquent°) SMIP (Small Molecular ImmunoPharmaceutical) anti-CD20 (TRU-015) Modulateur Fc RIIB

31 31 Les modulateurs des LB 1) Des espoirs concrétisés Le rituximab (Mabthéra°) PR (AMM 2006) 2) Des espoirs … proches Les nouveaux anti-CD20 PR et maladies auto-immunes ? Les anti-BAFF et anti-TACI PR et maladies auto-immunes Les anti-CD22 (épratuzumab) lupus ? Les modulateurs des Fc R lupus ? Les modulateurs des TLR PR et maladies auto-immunes

32 32 Une nouvelle stratégie prometteuse … les biomédicaments anti-lymphocyte B ! Une indication : la PR Des perspectives : le lupus, les cytopénies, les vascularites …

33 33 Monocytes Macrophages Cellules dendritiques Lymphocytes T Macrophages Tissus épithéliaux (prostate, côlon, rate, pancréas …) Lymphocytes B Lymphocytes T NK-KB TACIBCMA BAFF R BR3 APRIL R (?) APRIL (TRDL-1 ) BAFF Survie et prolifération Trimères de APRIL soluble Trimères de BAFF soluble Furin protéase Cellules épithéliales Baker et al. Arthritis Rheum 2003; 48 :

34 34 Les inhibiteurs des voies de signalisation 1) Un espoir … déçu pour l'instant Les inhibiteurs des MAPK 2) Des espoirs … Les inhibiteurs de JAK Les inhibiteurs de SyK Les inhibiteurs de NF-KB Les inhibiteurs de PI3 kinase Les inhibiteurs des tyrosines kinases

35 Les inhibiteurs de JAK dans la PR JAK3 est surtout exprimé par les cellules hématopoïétiques Inhibiteur per os des JAK : - inhibiteur de JAK3 (CP ) - inhibiteur de JAK ½ (INCB (ruxolitinib)) JAK 1,2,3,4 STAT ATP ADP Cytokine Récepteur cytokine (IL-2,4,7,9,15,21) LB LT NK

36 36 Les inhibiteurs de JAK dans la PR Inhibition de JAK3 3 études randomisées Efficacité démontrée mais effets indésirables (céphalées, anémie, neutropénie, infection, nausée, dyspepsie, hypercholestérolémie et insuffisance rénale) Kremer et al. Arthritis Rheum 2009; 60 : Riese et al. Best Pratc Res Clin Rheumatol 2010; 24 : Coombs et al. Ann Rheum Dis 2010; 69 : Cohen et al. Br J clin Pharmacol 2010 : 69 : Inhibition de JAK1/2 1 étude randomisée Wiliams et al. Arthritis Rheum 2008; 58 (Suppl) : S431.

37 Les inhibiteurs de SyK (spleen tyrosine kinase) Inhibiteur per os de SyK R788 (fostamamib disodium) per os Weinblatt et al. Arthritis Rheum 2008; 58 : Weinblatt et al. N Engl J Med 2010 (sept 22). ITAM SyK ATP ADP Fc R MAPK PI3K Pc LB Mastocyte Macrophage PNN Synoviocyte

38 Les inhibiteurs de SyK (Fostamatinib) dans la PR Weinblatt et al. N Engl J Med 2010; sept 22.

39 39 Les nouvelles pistes … parfois inattendues Les chapronines Le bortezomid Les autres récepteurs de l'adénosine 3 Les racines de vigne chinoises

40 40 Et pourquoi ne pas faire plus simple ??!!

41 41 Pourquoi faire compliqué … quand l'on peut faire simple !! Prévention et amélioration du lupus murin survie adénopathie protéinurie Pas de modification des anti-ADN natifs Rodriguez et al. Arthritis Rheum 2006;54: NZB/NZW CRP humain IV (200µ)

42 42 Rôle de la vitamine D : prolifération des LT (Th1) induction de LT reg (Fox p3) induction de LTh17 par de l' IL-6 ? activation des LB Ig maturation des CD peptides anti-microbien (cathelicidine) VDR RXR 1.25OH D3 LB, LT Macrophage DC RXR : retinoid X receptor VDRE : vit D response elements VDRE Pourquoi faire compliqué … quand on peut faire simple La vitamine D … un petit complément pour de gros bénéfices ??

43 43 L'arsenic … un poison pour les cellules auto- réactives ! AS 2 O 3 (arsenic trioxyde) MRL/Lpr Activation des caspases Elimination des LT activés 1) du syndrome lymphoprolifératif 2) anti-ADN et FR 3) TNF, IL-18, IFN, NO Effet protecteur et curatif de l'arsenic Bobe et al. Blood 2006;108:

44 44 Un traitement … inattendu des arthrites expérimentales : l'éthanol Effets de l'éthanol et de l'acétaldéhyde -Pas d'hépatotoxicité à cette dose -Pas d'apparition d'arthrite érosive : synovite et érosion -Pas de modification de la réponse Ac anti-collagène 2 Jonsson et al. PNAS 2007; 104 : Eau Ethanol 10% Acétaldéhyde Arthrite au collagène

45 45 L'effet protecteur de l'alcool dans la PR … du registre suisse ! Nissen et al. Arthritis Rheum 2010; 62 : Progression RX à 1 an : -Buveurs occasionnels : 0.99% (IC95% : ) -Buveurs quotidiens : 0.92% (IC95% : ) -Non-buveurs : 1.13% (IC95% : ) -"Gros buveurs" : 1.29% (IC95% : ) Les buveurs "occasionnels" et "quotidiens" ont moins de progression radiographique que les non-buveurs ou les "gros buveurs" Les mâles "buveurs" ont moins de progression que les mâles non buveurs

46 46 Les effets de la restriction calorique Mode d'action : augmente l'activité de 2 facteurs de transcription -PPAR (Peroxisome Proliferator-Activated Receptors) -NRF2 (Nuclear factor-erythroid 2-Related Factor 2) qui activent des gènes codant des protéines anti-oxydantes. Une restriction calorique de 20-40% allonge la durée de vie et atténue les syndromes inflammatoires liés au vieillissement. Restriction caloriqueRégime normal 26 ans

47 47 Le stress peut … vous raccourcir les chromosomes ! 41 sujets (familles) soignant un patient Alzheimer versus 41 témoins appariés Les "soignants" … s'altèrent. Dépression p<0.001 prolifération LT, TNF et IL-10 p<0.05 taille du télomère des LT, compensation de l'activation télomérase p<0.001 Stress détérioration immunitaire et "vieillissement" prématuré Damjanovic et al. J Immunol 2007; 179 :

48 48 La sieste … un effet bénéfique sur la mortalité par coronaropathie ! La sieste (midday napping) chez grecs sans antécédent cardiovasculaire, suivis 6.32 années (médian) Quel est le risque coronarien ? Sieste vs pas de sieste Coronary mortality ratio : 0.6 (IC 95% ) Surtout chez l'homme qui travaille !! Naska et al. Arch Intern Med 2007; 167 :

49 49 … la solution : restons zen !

50 50 "J'éprouve l'émotion la plus forte devant le mystère de la vie. Ce sentiment fonde le beau et le vrai, il suscite l'art et la science. Si quelqu'un ne connaît pas cette sensation ou ne peut plus ressentir étonnement ou surprise, il est un mort vivant et ses yeux sont désormais aveugles." Albert Einstein "Comment je vois le monde", Flammarion, Paris 1979.


Télécharger ppt "Quels sont les immunomodulateurs d'avenir dans les maladies inflammatoires ? Jean Sibilia Rhumatologie, CHU de Strasbourg Centre national de référence."

Présentations similaires


Annonces Google