Les INTERACTIONS CACHÉES

Les INTERACTIONS CACHÉES
Partie 3 Jean-Louis Brazier PhD Professeur titulaire Université de Montréal Jean-Louis Brazier 2 juin 2010

Jean-Louis Brazier 2 juin 2010
INTERACTIONS CACHÉES ? Médicament en vente libre Produits de santé naturels Drogues de rue… Jean-Louis Brazier 2 juin 2010

Molécule bioactive Action – indication(s) Contre indication(s) Effets secondaires Interactions Mêmes localisation (où et quand) Mêmes mécanismes (comment) Mêmes impacts sur la santé…. Jean-Louis Brazier 2 juin 2010

Quelques exemples .. Tout simplement Jean-Louis Brazier 2 juin 2010

Monsieur Clément a subit une greffe cardiaque, il déprime un peu..
Madame Clément lui propose « pour ne pas t’abrutir avec du Prozac! » Vignette clinique: portant sur l’interaction du millepertuis avec les immunosuppresseurs. Votre réaction ? Jean-Louis Brazier 2 juin 2010

Cyclosporine et Millepertuis
Pendant les 24 jours suivant la greffe les concentrations de cyclosporine sont dans la fenêtre thérapeutique et l’effet immunosuppresseur peut se manifester, au 24eme jour survient un rejet aigu du greffons et les mesures de concentrations de la cyclosporine montrent des concentrations effondrées et subthérapeutiques. L’augmentation des doses de cyclosporine ne permet pas de faire remonter les concentrations plasmatiques. Après plus de 70 jours, il apparaît que le patient prend du millepertuis. L’arrêt de la consommation de ce produit de santé naturel permet la remontée des concentrations plasmatiques de cyclosporine. Depuis cette première publication, 14 autres cas de rejet de greffe lié à la prise de millepertuis ont été publiés !! La cyclosporine tout comme le tacrolimus sont des substrats de CYP3A4 et de Pgp et présente de plus une faible biodisponibilité ( %) Bauer S, Stormer E, Johne A, et al. Alterations in cyclosporin A pharmacokinetics and metabolism during treatment with St John's wort in renal transplant patients. Br J Clin Pharmacol 2003;55: Ernst E. St. John's Wort supplements endanger the success of organ transplantation. Arch Surg 2002;137:316-9. Mandelbaum A, Pertzborn F, Martin-Facklam M, Wiesel M. Unexplained decrease of cyclosporin trough levels in a compliant renal transplant patient. Nephrol Dial Transplant 2000;15:1473-4 Ruschitzka F, Meier PJ, Turina M, et al. Acute heart transplant rejection due to Saint John's wort. Lancet 2000;355:548-9. Breidenbach et al – Transplantation : Jean-Louis Brazier 2 juin 2010

JF.P, 36 ans, infecté par le HIV et traité entre autres par Ritonavir a lu cette annonce qui vante les usages du millepertuis Vignette clinique: portant sur l’interaction du millepertuis avec les antiviraux Jean-Louis Brazier 2 juin 2010

Il décide alors de prendre du millepertuis
Uses Antiviral (including HIV and herpes) and antibacterial ; anti-inflammatory ; nervous disorders, depression (mild to moderate), fear, anxiety, neuritis, digestive problems, acidity, liver congestion, diarrhea ; vermifuge ; diuretic, cystitis ; balsamic bronchitis, asthma ; reduces fever ; leucorrhea ; improves blood circulation : arteritis, phlebitis, haemorrhoids, varicose veins ; relieves burns, wounds, ulcers, fractures ; children’s nightmares and enurisis. Attentions aux publicités ou fausse informations… Il est évident que toutes ces revendications d’usage ne sont pas exactes….!! Bien avertir nos patients de ne pas prendre à la lettre toutes les informations « mirifiques » sur les vertus miraculeuses de certains produits de santé naturels. Leur apprendre à être vigilants et à venir chercher la bonne information chez son pharmacien. Jean-Louis Brazier 2 juin 2010

Diminution des concentrations d’antirétroviraux en moyenne de 57%
Diminution des concentrations plasmatiques, à la vallée, 87% Échec du traitement Développement de résistance Les antiviraux sont des substrats de CYP3A4 et Pgp. Piscitelli SC, Burstein AH, Chaitt D, et al. Indinavir concentrations and St. John's wort. Lancet 2000;355:547-8. Henderson L, Yue QY, Bergquist C, et al. St John's wort (Hypericum perforatum): drug interactions and clinical outcomes. Br J Clin Pharmacol 2002;54: Consulter: (liste des substrats , inducteurs et inhibiteurs des CYP450) Jean-Louis Brazier 2 juin 2010

Patient âgé de 60 ans , songe à prendre du millepertuis À son dossier pharmacologique: ASA 80 mg PO DIE Ramipril 5 mg PO DIE Atorvastatine 40 g PO HS Metoprolol 50 mg PO BID HX: Infarctus du myocarde X2- 3 pontages Vignette clinique: portant sur l’interaction du millepertuis avec les statines substrats de CYP3A4 Jean-Louis Brazier 2 juin 2010

CYP3A4 Lovastatine F< 0.05 Simvastatine F< 0.05 Atorvastatine F< 0.20 Rosuvastatine CYP 2C9 Fluvastatine CYP 2C9 Pravasatine pas CYP Les statines substrats de CYP3A4 subissent une baisse de biodisponibilité lors de l’interaction avec le millepertuis. Comme leur biodisponibilité est déjà faible sans interaction, l’effet du millepertuis est identique à une suppression du produit. Les statines qui ne sont pas substrats de CYP3A4 ne subissent pas ces interactions. Sugimoto K, Ohmori M, Tsuruoka S, et al. Different effects of St John's wort on the pharmacokinetics of simvastatin and pravastatin. Clin Pharmacol Ther 2001;70: Jean-Louis Brazier 2 juin 2010

F 35 ans se présente à la pharmacie A son dossier: Alesse 28, Paxil 20 mg die, Elle vous informe de ses saignements irréguliers en cours de cycle. De plus depuis ces derniers jours elle présente des céphalées et nausées et un peu d’agitation Que faite vous ? Vignette clinique: portant sur l’interaction du millepertuis avec les anovulants et les ISRS Jean-Louis Brazier 2 juin 2010

Diminution de l’efficacité des CO Substrats de CYP3A4
(induction métabolique) saignements, risque de grossesse. Action potentialisante avec les ISRS – risque de syndrome sérotoninergique Le millepertuis diminue les concentrations de norethindrone et d’éthinyl-estradiol de 13-15%, il s’en suit des saignements irréguliers pendant le cycle menstruel. Des grossesses non désirées sous millepertuis sont décrites. Les saignements apparaissent après une semaine de traitement au millepertuis. Ils cessent à l’arrêt de la prise de millepertuis. L’interaction est due à l’induction des CYP 1A2, CYP2C9 et CYP3A4 qui sont impliqués dans le métabolisme des anovulants. Faire surtout attention aux pilules à faible dosage en hormones. Conseiller une méthode supplémentaire ou alternative de contrôle de naissance. Murphy PA, Kern SE, Stanczyk FZ, Westhoff CL. Interaction of St. John's Wort with oral contraceptives: effects on the pharmacokinetics of norethindrone and ethinyl estradiol, ovarian activity and breakthrough bleeding. Contraception 2005;71:402-8 Schwarz UI, Buschel B, Kirch W. Unwanted pregnancy on self-medication with St John's wort despite hormonal contraception. Br J Clin Pharmacol 2003;55:112-3. Gorski JC, Hamman MA, Wang Z, et al. The effect of St. John's wort on the efficacy of oral contraceptives (abstract MPI-80). Clin Pharmacol Ther 2001;71:P25. L’hyperforine et l’adhyperforine modulent les effets de la sérotonine de la dopamine et de la norépinéphrine. Ce sont aussi des inhibiteurs de la recapture de ces neurotransmetteurs. C’est par ce mécanisme que le millepertuis possède une activité d’antidépresseur. C’est aussi ce mécanisme qui est responsable des syndromes sérotoninergiques chez les patients traités avec des antidépresseurs et qui prennent du millepertuis. Ne jamais associer antidépresseurs et millepertuis. Vormfelde SV, Poser W. Hyperforin in extracts of St. John's wort (Hypericum perforatum) for depression [letter]. Arch Intern Med 2000;160:2548. Schulz V. Incidence and clinical relevance of the interactions and side effects of Hypericum preparations. Phytomedicine 2001;8: Jean-Louis Brazier 2 juin 2010

Digoxine & millepertuis
comedication with hyperforin-rich extract LI 160 resulted in a reduction of digoxin area under the curve (AUC(0-24)) of -24.8% La digoxine n’est pas métabolisée par les CYP450 mais elle est un substrat des Pgp. Le millepertuis induit la PgP et diminue ainsi l’entrée de la digoxine dans l’organisme par réduction de la biodisponibilité. La Pgp est exprimée aussi dans les différents organes et une induction de la Pgp se traduit par une moindre entrée de cette molécule dans les tissus cibles. Pas de millepertuis chez les patients sous digoxine !! Hennessy M, Kelleher D, Spiers JP, et al. St Johns wort increases expression of P-glycoprotein: implications for drug interactions. Br J Clin Pharmacol 2002;53:75-82. Cheng TO. St. John's wort interaction with digoxin [letter]. Arch Intern Med 2000;160:2548. Effect of St John's wort dose and preparations on the pharmacokinetics of digoxin. Clin Pharmacol Ther Jun;75(6):546-57 Jean-Louis Brazier 2 juin 2010

Pamplemousse & orange amère
Et tous ses cultivars et variétés Orange amère Orange de Séville Citrus aurantium Les pamplemousses et l’orange amère contiennent des furanocoumarines qui sont des inhibiteurs de CYP3A4 et Pgp. La bergamottine inhibe aussi les CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, and CYP2E1 Schmiedlin-Ren P, Edwards DJ, Fitzsimmons ME, et al. Mechanisms of enhanced oral availability of CYP3A4 substrates by grapefruit constituents. Decreased enterocyte CYP3A4 concentration and mechanism-based inactivation by furanocoumarins. Drug Metab Dispos 1997;25: He K, Iyer KR, Hayes RN, et al. Inactivation of cytochrome P450 3A4 by bergamottin, a component of grapefruit juice. Chem Res Toxicol 1998;11:252-9. Bailey DG, Dresser GK, Bend JR. Bergamottin, lime juice, and red wine as inhibitors of cytochrome P450 3A4 activity: comparison with grapefruit juice. Clin Pharmacol Ther 2003;73: Jean-Louis Brazier 2 juin 2010

Simvastatine Prise avec le jus: augmentation de l’AUC de 13,5 x 24h plus tard, l’effet représente seulement 10% de son potentiel maximal (chute de 90%) 3 jours plus tard, l’effet représente seulement 3-4% de son potentiel maximal (p=0.09) 7 jours plus tard, l’effet n’est plus significatif avec jus ( ) 24h plus tard ( ) Le inhibition du CYP3A4 intestinal par les furanocoumarines du pamplemousse et de l’orange de Séville est irréversible. Ne pas administrer SIMULTANEMENT un substrat de CYP3A4 et du pamplemousse controle ( ) « Duration of effect of grapefruit juice on the pharmacokinetics of the CYP3A4 substrate simvastatin » Lilja JJ., Kivistö KT.,Neuvonen PJ. Clin Pharmacol Ther 2000;68:384-90 Jean-Louis Brazier 2 juin 2010

Lumière intestinale Les furanocoumarines de pamplemousse et de l’orange de Séville sont des inhibiteurs de CYP3A4 intestinal et de Pgp. Leur action entraîne une augmentation de la biodisponibilité de leurs substrats. Les furanocoumarines métabolites Jean-Louis Brazier 2 juin 2010 Veine porte hépatique

Madame M. est sous anticoagulothérapie à la Warfarine.
Son traitement est équilibré Lors d’une visite de contrôle vous constatez une augmentation (diminution) anormale de son INR Vous la questionnez ? Vignette clinique: portant sur les interactions des produits de santé naturels avec les agents d’anticoagulothérapie. Jean-Louis Brazier 2 juin 2010

Présentation des produits de santé naturels interagissant de façon significative avec les anticoagulants Millepertuis Ginseng Ginkgo Ail Dong quai Camomille allemande Coenzyme Q10 Vitamine E Huile de poissons et omega-3 Jean-Louis Brazier 2 juin 2010

Millepertuis et Coumadin « St John's wort significantly induced the apparent clearance of both S-warfarin and R-warfarin » Rappelons que le millepertuis peut augmenter la clairance des deux isomères de la warfarine en induisant les CYP1A2 et CYP2C9 qui métabolisent l’isomère R et le CYP34 qui métabolise l’isomère S. Les concentrations de warfarine sont donc plus basses que celles prévues s’il n’y avait pas d’interaction. Il existe en plus, une interaction physico-chimique entre le millepertuis et la warfarine. La biodisponibilité peut être réduite jusqu’à 30% par adsorption sur l’hypericine et la pseudohypericine. Jiang X, Williams KM, Liauw WS, et al. Effect of St John's wort and ginseng on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of warfarin in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol 2004;57:592-9. Groning R, Breitkreutz J, Muller RS. Physico-chemical interactions between extracts of Hypericum perforatum L. and drugs. Eur J Pharm Biopharm 2003;56:231-6. Br J Clin Pharmacol May;57(5):592-9. Jean-Louis Brazier 2 juin 2010

Ginkgo et Coumadin Ginkgo leaf has been shown to decrease platelet aggregation. It is thought that the ginkgo constituent, ginkgolide B, displaces platelet-activating factor (PAF) from its binding sites, decreasing blood coagulation Le ginkgolide B a des propriétés d’antiagrégant plaquettaire et certaines substances contenues dans le ginkgo sont des inhibiteurs du CYP2C9 qui métabolise l’isomère le plus actif de la warfarine. Matthews, MK. Association of Ginkgo biloba with intracerebral hemorrhage. Neurology 1998;50:1934. Gaudineau C, Beckerman R, Welbourn S, Auclair K. Inhibition of human P450 enzymes by multiple constituents of the Ginkgo biloba extract. Biochem Biophys Res Comm 2004;318:1072–8. Engelsen J, Nielsen JD, Winther K. Effect of coenzyme Q10 and Ginkgo biloba on warfarin dosage in stable, long-term warfarin treated outpatients. A randomised, double blind, placebo-crossover trial. Thromb Haemost 2002;87: Thromb Res Nov 1;108(2-3):151-60 Jean-Louis Brazier 2 juin 2010

Ail et Coumadin Garlic might enhance the effects of warfarin (Coumadin) as measured by the International Normalized Ratio (INR) . Theoretically, garlic might also enhance the effects and adverse effects of other anticoagulant and antiplatelet drugs, including aspirin, clopidogrel (Plavix), enoxaparin (Lovenox) L’ail grâce à l’ajoène peut augmenter l’ INR. L’ail possède des propriétés d’antiagrégant plaquettaire. Les préparation commerciales d’ail ont des contenus en allicine et en ajoène très variables. Les interactions les plus marquées ont été rapportées lors de la consommation d’ail alimentaire. Legnani et al, Effects of a dried garlic preparation on fibrinolysis and platelet aggregation in healthy subjects. Arzneimittelforschung Feb;43(2):119-22 Villar R et al, Inhibition by ajoene of protein tyrosine phosphatase activity in human platelets. Biochim Biophys Acta Feb 8;1337(2): Pharm J 1991;246:722 Jean-Louis Brazier 2 juin 2010

Dong Quai et Coumadin Potentiation of warfarin by dong quai Osthol appears to inhibit platelet aggregation and smooth muscle contraction, and cause hypotension (*) (*) Heck AM, et al: Potential interactions between alternative therapies and warfarin. Am J Health-Syst Pharm 2000; 57: Autre référence complémentaire: Page RL II, Lawrence JD. Potentiation of warfarin by dong quai. Pharmacotherapy 1999;19:870-6 Dong quai does not seem to have any effect on endometrial wall thickness or menopausal symptoms Pharmacotherapy Jul;19(7):870-6. Jean-Louis Brazier 2 juin 2010

Vitamine E ( >800 UI/J) et Coumadin high doses of vitamin E may antagonize vitamin K La vitamine E antagonise l’agrégation plaquettaire de façon dose-dépendante. Les effets sont cliniquement significatifs pour des doses supérieures à 800 UI par jour. Le mélange de tocophérols que l’on retrouve dans l’alimentation a une activité antiagrégante plus importante que le tocophérol naturel (alpha tocophérol) La vitamine E naturelle antagonise la facteurs de coagulation dépendant de la vitamine K à des doses de 1000 UI. Steiner M. Vitamin E, a modifier of platelet function: rationale and use in cardiovascular and cerebrovascular disease. Nutr Rev 1999;57:306-9. Jandak J, Steiner M, Richardson PD. Alpha-tocopherol, an effective inhibitor of platelet adhesion. Blood 1989;73:141-9. Booth SL, Golly I, Sacheck JM, et al. Effect of vitamin E supplementation on vitamin K status in adults with normal coagulation status. Am J Clin Nutr 2004;80:143-8. Am J Clin Nutr Jul;80(1):143-8 Jean-Louis Brazier 2 juin 2010

Coenzyme Q10 et Coumadin Coenzyme Q-10 is chemically similar to menaquinone and may have vitamin K-like procoagulant effects. La structure chimique du coenzyme Q10 est proche de celle de la ménadione ce qui conférerait au coenzyme Q 10 des effets pro-coagulants semblables à ceux de la vitamine K. Il semble que ces effets ne se produisent pas chez des patients dont l’INR est stable. Mais des cas de modification de l’INR ont été rapportés. Il faut donc prendre des précautions chez les patients anticoagulés. Spigset O. Reduced effect of warfarin caused by ubidecarenone. Lancet 1994;334: Engelsen J, Nielsen JD, Winther K. Effect of coenzyme Q10 and Ginkgo biloba on warfarin dosage in stable, long-term warfarin treated outpatients. A randomised, double blind, placebo-crossover trial. Thromb Haemost 2002;87: Am J Health Syst Pharm Jul 1;57(13):1221-7; Jean-Louis Brazier 2 juin 2010

Ginseng et Coumadin American ginseng can decrease the effectiveness of warfarin therapy. Healthy patients receiving warfarin 5 mg daily, who also take American ginseng 1 gram twice daily, seem to have a significantly reduced international normalized ratio (INR) Les effets du ginseng sur la coagulation et l’anticoagulothérapie sont assez contradictoires. Des études montrent un effet de diminution de l’efficacité de l’anticoagulothérapie d’autres non. Il faut donc être prudent lors de l’utilisation du ginseng chez des patients qui prennent du coumadin. Le ginseng aurait aussi une activité antiplaquettaire mais elle ne semble pas démontrée chez l’homme. Jiang X. et al, Effect of St John's wort and ginseng on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of warfarin in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol May;57(5): Erratum in: Br J Clin Pharmacol Jul;58(1):102. Cheng TO., Ginseng and other herbal medicines that interact with warfarin. Int J Cardiol Sep 30;104(2):227. Am J Health Syst Pharm 1997;54:692-3. Jean-Louis Brazier 2 juin 2010

Huile de poissons et anticoagulants Fish oils have antiplatelet effects, but might not be as potent as aspirin in inhibiting platelet function. Concomitant use with anticoagulant or antiplatelet drugs may increase the risk of bleeding Les acides gras omega -3 à longues chaînes provoquent un effet hypocoagulant vitamine k – dépendant dont l’intensité dépend du niveau de fibrinogène. La prise d’omega-3 et d’huile de poisson réduisent la production de fibrinogène et la concentration de facteur V ainsi que la génération de thrombine dans le plasma. Vanshoonbeek K. et al., Variable hypocoagulant effect of fish oil intake in humans: modulation of fibrinogen level and thrombin generation. Arterioscler Thromb Vasc Biol Sep;24(9): Svaneborg N, Kristensen SD, Hansen LM, et al. The acute and short-time effect of supplementation with the combination of n-3 fatty acids and acetylsalicylic acid on platelet function and plasma lipids. Thromb Res 2002;105:311-6. Jean-Louis Brazier 2 juin 2010

Camomille allemande et warfarine Taking German chamomile and warfarin together might increase the effects of warfarin and increase the risk of bleeding. Il existe quelques rapports de cas de saignement lors de la prise de quantités IMPORTANTES de camomille allemande chez des patient prenant de la warfarine. L’interaction semble rare. Faire attention. Segal R, Pilote L. Warfarin interaction with Matricaria chamomilla. CMAJ 2006;174: Jean-Louis Brazier 2 juin 2010

On trouve dans son sac de gym l’étiquette d’un produit qu’il consomme
Un jeune homme de 22 ans est amené en urgence à l’ICM suit à une crise majeure de fibrillation ventriculaire survenue lors d’un match de Hockey On trouve dans son sac de gym l’étiquette d’un produit qu’il consomme Vignette clinique: portant sur les accidents potentiels associés à la prise de caféine et de composés agonistes des récepteurs alpha-adrénergiques. Jean-Louis Brazier 2 juin 2010

Faire attention au guarana qui contient de la caféine, au Ma Huang qui est l’éphédra et qui contient l’éphédrine et au Citrus aurantium ou orange amère qui contint de la synéphrine qui est un analogue de l’éphédrine et est aussi un agoniste alpha. Jean-Louis Brazier 2 juin 2010

The applicable part of guarana is the seed.
Guarana contains 3.6% to 5.8% caffeine (compared to 1% to 2% in coffee) Pour en savoir plus sur le guarana , consulter: Pour en savoir plus sur le Ma Huang, consulter: Jean-Louis Brazier 2 juin 2010

Analogie structurale synéphrine Noter l’analogie structurale de ces trois agonistes des récépteurs alpha-adrénergiques. Pour en savoir plus sur la synéphrine et l’orange amère, consulter: éphédrine Jean-Louis Brazier 2 juin 2010

Ne pas oublier les informations et avis de Santé Canada !!! Jean-Louis Brazier 2 juin 2010

LES PLANTES…. EPHEDRA MA HUANG ORANGE AMÈRE CITRUS AURANTIUM ORANGE DE SÉVILLE CAFÉ THÉ MATE GUARANA KOLA Bien noter que, la café, le thé (vert ou noir), le maté, le guarana, la Kola contiennent tous de la CAFÉINE qui peut se cacher sous les noms de théine, matéine ou guaranine !!!! L’éphédra contient l’éphédrine l’orange amère ou Citrus aurantium ou orange de Séville contient de la synéphrine. Jean-Louis Brazier 2 juin 2010

L’utilisation d’Éphédrine et de caféine augmente le risques d’effets cardiovasculaires graves : hypertension, arythmie, fibrillation, accident vasculaire cérébral pouvant être mortel Kockler DR, McCarthy MW, Lawson CL . Seizure activity and unresponsiveness after hydroxycut ingestion. Pharmacotherapy 2001;21: Rappelons que l’éphédrine et la pseudo-éphédrine contenues dans l’éphédra sont des agonistes non sélectifs des récepteurs alpha et beta adrénergiques. Il stimulent le système nerveux sympathique. Augmentation des pressions systolique et diastolique Augmentation du rythme cardiaque Augmentation de la contractilité cardiaque Vasoconstriction périphérique Stimulation du système nerveux central. Haller CA, Jacob P 3rd, Benowitz NL. Pharmacology of ephedra alkaloids and caffeine after single-dose dietary supplement use. Clin Pharmacol Ther 2002;71: Jean-Louis Brazier 2 juin 2010

Le principe actif « chimique » caché !!
Jean-Louis Brazier 2 juin 2010

Un petit coup de pouce…. Jean-Louis Brazier 2 juin 2010

C’est beau .. Mais …… Jean-Louis Brazier 2 juin 2010

Etc……. Jean-Louis Brazier 2 juin 2010

PRODUITS DE SANTÉ NATURELS ET INFORMATION

Conseil… Essayez de savoir Ce que croient savoir Vos patients Déconstruction Reconstruction Jean-Louis Brazier 2 juin 2010

Référence Jean-Louis Brazier 2 juin 2010

JE GÈRE EN ATELIER !! Jean-Louis Brazier 2 juin 2010

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