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Prédiction de la réponse aux anti-viraux : application pratique dans les hépatites B et C Journée dHépatologie EPU de lUniversité Paris Diderot Samedi.

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1 Prédiction de la réponse aux anti-viraux : application pratique dans les hépatites B et C Journée dHépatologie EPU de lUniversité Paris Diderot Samedi 7 janvier 2012 Tarik Asselah Service dHépatologie & INSERM U773, CRB3 Hôpital Beaujon, Clichy

2 Hépatite chronique C Introduction Polymorphisme de lIL28B Utilité dans la décision thérapeutique Hépatite chronique B Quantification de lAg-HBs Conclusion Prédiction de la réponse au traitement

3 Les Traitements ont progressés PEG-IFNIFN + Riba 6 16% 18 23% 47% - 63% 35 43% PEG- IFN+Riba IFN 70% DAAs

4 NS3-4A Protease NS5B Polymerase NS5A Protease Inhibitors Polymerase Inhibitors NS5A Inhibitors Asselah T et al. Liver International 2012 Anti-viraux daction directe (Direct Acting Antivirals)

5 Médecine Personnalisée (Pharmacogénétique) BLOCK –BUSTER Un médicament pour tous Taux élevé de mauvaise réponse Risque élevé deffets secondaires NICHE –BUSTER Traitement ciblé Un médicament prescrit Spécifiquement selon tests prédictifs Test diagnostique compagnon

6 Thérapeutique ciblée (Test diagnostique compagnon)

7 The right drug, to the right patient, at the right time Sequence of human genome The International HapMap Consortium. The International Hap- Map Project. Nature 2003 Evans WE, McLeod HL. Pharmacogenomics--drug disposition, drug targets, and side effects. NEJM 2003 Médecine Personnalisée (Pharmacogénétique)

8 Patients N=500 Controls N= ~ SNPs in the Genome P-value domains significant association Chromosomal Location Genome-wide association studies (GWAS)

9 Nature 2009

10 Relations entre IL28B et réponse virologique P = 1.06 x P = 2.06 x P = 4.39 x P = 1.37 x T/T T/C C/C 102 : 433 : 336 T/T T/C C/C 70 : 91 : 30 T/T T/C C/C 14 : 35 : 26 T/T T/C C/C 186 : 559 : 392 GénotypeEffectif Ge et al. Nature 2009

11 Asselah T. J Hepatol 2010;52:452–454 IL28B et mécanisme daction

12 Polymorphisme de lIL28B et expression hépatique des gènes induits par lIFN Génotype IL28B Expression ARNm de IL28B (unités arbitraires) Urban TJ et al. IL28B genotype is associated with differential expression of intrahepatic interferon-stimulated genes in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2010;52: Relations génotype / expression du gène IL28B

13 Signature: IFI27, CXCL9 Group A Patients correctly classified : 31/40 (78%) Patients correctly classified : 23/29 (79%) Validation (B) 69 patients Group A 40 patients (14 NR, 26 SVR) Group B 29 patients (9 NR, 20 SVR) Construction Signature Validation Signature Réponse au traitement et Réponse immunitaire interferon-stimulated genes (ISGs) Asselah T, et al. Gut 2008;57:516–524

14 Relations génotype, ISGs et réponse virologique Asahina et al, Hepatology 2011

15 Polymorphisme IL28B et cinétique virale Thompson AJ et al Gastroenterology 2010 Semaine CC TC TT Décroissance virale (Log) % (-) 5% (-)

16 Hépatite chronique C Introduction Polymorphisme de lIL28B Utilité dans la décision thérapeutique Hépatite chronique B Quantification de lAg-HBs Conclusion Prédiction de la réponse au traitement

17 Fibrose F0F1 Effets secondaires Côut Risques déchec élevé Nouvelles molécules proches POURCONTRE Fibrose > F1 Facteurs de progression (âge) Symptômes Chances de succès élevées Motivation Indications de traitement Intérêt des facteurs prédictifs de réponse

18 164 patients VHC Egyptian European Sub-Saharan African IL28B et génotype 4 n=70n=37n=53 CCCTTT Asselah T, et al. J Hepatol 2012; in press

19 82 patients traités par IFN-peg et ribavirine IL28B et génotype 4 SVR (%) CCTTCT Asselah T, et al. J Hepatol 2012, in press

20 TT 88% 74% 72% 73% 79% 84% 29% 67% 87% TT CT CC RVS (%) 24 semaines (n = 68) 12 semaines si RVR (n = 122) 24 semaines si pas RVR (n = 78) p = 0.45p = 0.34p = RVS : 57% (TT), 75% (CT), 82% (CC); p = Mangia A. et al. An IL28B Polymorphism Determines Treatment Response of Hepatitis C Virus Genotype 2 or 3 Patients Who Do Not Achieve a Rapid Virologic Response. Gastroenterology 2010;139: IL28B et génotype 2 et 3

21 Génotype 1 : IL28B versus réponse S4 85% 76% 100% 66% 31% 24% Réponse prolongée (%) Thompson et al, Gastroenterology 2010 VPPVPN CC69%68% S4 (-)84%59% CC CT TT CC CT TT N ARN – à S4 ARN + à S4

22 ADVANCE : RVS en fonction du génotype de IL28B* Jacobson IM, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl.):S542 RVS (%) PR48 35/55 n/N= CCTT T12PR 45/50 PR48 6/26 T12PR 16/22 PR48 20/80 T12PR 48/68 CT Réalisé chez 454/1088 (42%) des malades inclus dans ADVANCE

23 Poordad F, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl.):S6 RVS (%) PR48 50/64 n/N= CCTT BOC44/ PR48 44/55 CT BOC RGT 63/77 PR48 33/116 BOC44/ PR48 82/115 BOC RGT 67/103 PR48 10/37 BOC44/ PR48 26/44 BOC RGT 23/42 Réalisé chez 653/1048 (62%) des malades inclus dans SPRINT-2 SPRINT-2 : RVS en fonction du génotype de IL28B*

24 Pol S. abstract 13 EASL Rechuteurs RVS (%) Répondeurs partielsRépondeurs nuls CCCT TT CCCT TT CCCT TT T12/PR48 (n = 209) Pbo/PR48 (n = 52) T12/PR48 (n = 79) Pbo/PR48 (n = 20) T12/PR48 (n = 134) Pbo/PR48 (n = 33) 51/584/12100/1176/3029/343/105/81/533/572/1010/140/54/1027/921/1810/321/15 n/N = n/a Polymorphisme de lIL28B et inhibiteurs de protéases du VHC : Télaprévir-INCIVO ® Intérêt chez les malades en échec thérapeutique ?

25 Hépatite chronique C Introduction Polymorphisme de lIL28B Utilité dans la décision thérapeutique Hépatite chronique B Quantification de lAg-HBs Conclusion Prédiction de la réponse au traitement

26 RE NOYAU CYTOPLASME Endocytose Prégénome Ag HBe Traduction Cycle du VHB ADN CCC ADNdb ARNm Transcription Encapsidation Transcription inverse ADN (-) ADN (+) Récepteur ?

27 Quantification de lAgHBs : techniques Architect plateform Elecsys HBsAg II 0.05 UI/ml AgHBs 4000 particules virales/ml Ac anti-HBs Acridinium Ruthenium Biotine Streptavidin (< 0, UI/ml dilution automatique 1/100 ou 1/400) (<0, UI/ml Dilution manuelle 1/20 ou1/500)

28 Y= 0,956x+ 0,289 r 2 = 0,961 Elecsys Architect n=242 Comparaison Elecsys Ag HBsII / Architect Log 10 UI/ml Martinot-Peignoux et al. Hepatology 2010;52:992A Sonneveld et al. J Clin Virol. 2011; 51:175

29 Quantification de lAg-HBs: Stopping Rule Réponse précoce = 0.5 log à S12 48 Patients traités par PEG IFN a2a RVP - PPV = 89 % NPV = 90 % Moucari et al. Hepatology 2009 RVP + RVS

30 Conclusion IL28B : facteur prédictif de réponse en bi et tri-thérapie Inutile chez les malades déjà traités Aide à la décision thérapeutique : Hépatites minimes à modérées Génotypes 1, 3 et 4 (bi et tri-thérapie) Estimation des chances de traitement court en tri- thérapie Quantification de lAgHBs Technique robuste Place dans la prédiction de la réponse à établir

31 3 –Age –Stade de Fibrose –Génotype –Charge virale VHC –IL28B –Etc….. Médecine Personnalisée (Avenir) 20 marqueurs Gènes ARN Protéines 1 2


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