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Actualité dans lhépatite C 1 ère antiprotéase : le telaprevir 1/ Telaprevir with Peginterferon and Ribavirine in genotype 1 infection Mc Hutchison et al,

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Présentation au sujet: "Actualité dans lhépatite C 1 ère antiprotéase : le telaprevir 1/ Telaprevir with Peginterferon and Ribavirine in genotype 1 infection Mc Hutchison et al,"— Transcription de la présentation:

1 Actualité dans lhépatite C 1 ère antiprotéase : le telaprevir 1/ Telaprevir with Peginterferon and Ribavirine in genotype 1 infection Mc Hutchison et al, NEJM 360;18, 30 avril / Telaprevir and Peginterferon with or without Ribavirine for chronic HCV infection Hézode et al, NEJM 360;18, 30 avril 2009 E. RIVIERE, GIB - 4 juin 2009

2 Action des antiprotéases (IP) Le couple Ns3/Ns4a clive la partie terminale de la polyprotéine virale C en 4 protéines non structurales, dont la polymérase Ns5b La réplication virale ne peut commencer quaprès le clivage complet de la polyprotéine Ce couple est inhibé de manière réversible par les IP comme le télaprévir New therapies for hepatitis C virus infection, V. Soriano et al., CID, fev 2009 ARN Noyau N S5b polymérase NS3 protéase Hépatocyte Telaprevir Boceprevir VHC PROTEASES C E2 Polyprotéine Région structuraleRégion non structurale ARN VHC E1 P7 Ns2 Protéase Ns3 Ns4a Cofacteur Protéase/Hélicase Ns4b Ns5aNs5b C E2 Polymérase

3 1/ Telaprevir with Peginterferon and Ribavirine for chronic HCV genotype 1 infection Mc Hutchison et al, NEJM 360;18, 30 avril 2009 Justification : 180 millions de personnes infectées dans le monde Principale cause de cirrhose, CHC, transplantation hépatique (aux USA) TTT actuel : peginterféron alpha 2-a + ribavirine 24 semaines (gen 2-3) et 48 semaines (gen 1-4) objectif : SVR (sustained viral response) : CV indétectable 24 sem après TTT Essai PROVE-1 de phase 2b, randomisé, en double aveugle contre placebo Multicentrique, aux USA, de juin à septembre 2006 Combinant telaprevir + IFN + Riba 12 semaines, 24 semaines et 48 semaines Patients VHC génotype 1 non préalablement traités avec CV > UI/mL Objectifs : Efficacité, sécurité, durée raccourcie de traitement ? Telaprevir with Peginterferon and Ribavirine in genotype 1 infection, Mc Hutchison et al, NEJM 360;18, 30 avril 2009

4 Study Design / Results (1) Soit 250 patients au total Telaprevir with Peginterferon and Ribavirine in genotype 1 infection, Mc Hutchison et al, NEJM 360;18, 30 avril 2009 Critères dinclusion : -âge entre 18 et 65 ans -génotype 1 -pas de TTT préalable -séro- pour VHB et VIH -PNN>1500, Pq>90G/L, Hb N -Maladie compensée du foie -Hépatite C seule cause -Pas de cirrhose ni de CHC

5 Results (2) EVR : 60 à 80% dans les groupes telaprevir contre 11% Normalisation des ALAT de manière équivalente (75%) Rechutes : 2% dans T12PR24 6% dans T12PR48 33% dans T12PR12 23% dans PR48 Dans les groupes telaprevir, 7% de rebond de CV (>1 log p/r au + bas taux de CV ou >100UI/mL si CV indétectable) soit 12 patients sur 175 dont 9 entre S1 et S4 – 10/12 ont eu une CV indétectable par la suite EFFETS secondaires potentiellement liés au telaprevir : rash cutané, prurit, nausée, diarrhée Taux dinterruption du TTT : 21% telaprevir Vs 11% sans telaprevir Serious Adverse Effects (SAE) seulement chez les patients sous telaprevir : rash, anemie, DR/scotomes, dépression Telaprevir with Peginterferon and Ribavirine in genotype 1 infection, Mc Hutchison et al, NEJM 360;18, 30 avril 2009

6 Discussion Amélioration significative de SVR pour VHC génotype I 61%[T12PR24] - 67%[T12PR48] Vs 41%[PR48] Durée de traitement pouvant être réduite de 48 à 24 semaines EVR importante (dans lobjectif dune réduction de CV) Faible taux de rechute pour au moins 24 semaines de TTT (2%) Doù la possibilité de 24 semaines de TTT chez les patients à bonne EVR Mais + fort taux darrêt de TTT car effets secondaires + fréquents et + sévères dans les groupes telaprevir Quelques mutations VHC au telaprevir mais répondant à lassociation IFN+Riba Telaprevir with Peginterferon and Ribavirine in genotype 1 infection, Mc Hutchison et al, NEJM 360;18, 30 avril 2009

7 2/ Telaprevir and Peginterferon with or without Ribavirine for chronic HCV infection Hézode et al, NEJM 360;18, 30 avril 2009 Même type détude, France, Allemagne, UK, Autriche daoût 2007 à janvier 2008 Même population détude mais plus de patients : 334, même critères Objectif supplémentaire : évaluer lintérêt de la ribavirine (trithérapie Vs bithérapie) Primary end-point : SVR Durée de traitement plus courte : maximum S24 Essai PROVE-2 2/ Telaprevir and Peginterferon with or without Ribavirine for chronic HCV infection, Hézode et al, NEJM 360;18, 30 avril 2009

8 Resultats (1) Overall SVR : 69% EVR : 69% Overall SVR : 46% EVR : 13% Overall SVR : 36% Mais EVR : 50% Overall SVR : 60% EVR : 80% ! T12P12 2/ Telaprevir and Peginterferon with or without Ribavirine for chronic HCV infection, Hézode et al, NEJM 360;18, 30 avril 2009

9 Resultats (2) Informations complémentaires données par cette étude : Rebonds de charge virale sous traitement : PR48 : 1% T12P12 : 24% T12PR12 : 1% T12PR24 : 5% Rechutes : T12PR24 : 14% T12PR12 : 30% T12P12 : 48% PR48 : 22% Mêmes effets secondaires 2/ Telaprevir and Peginterferon with or without Ribavirine for chronic HCV infection, Hézode et al, NEJM 360;18, 30 avril 2009

10 Discussion Intérêt manifeste de conserver la ribavirine : Meilleure SVR Plus faible taux de rebond de charge virale sous traitement et de rechute Plus faible taux de résistance virale au telaprevir Mais pas dévaluation des patients cirrhotiques : intérêt dun essai phase III Durée optimale de TTT ? Intérêt de lEVR dans lévaluation thérapeutique : scores prédictifs de réponse ?

11 CONCLUSION « take-home message » Effet encourageant des IP sur la réponse virale prolongée (SVR) et précoce (EVR) : Ne dispense pas dun traitement associé par IFN et Ribavirine Donc accumulation des toxicités Avec comme principal effet secondaire des IP : rash cutané classique à type de toxidermie maculo-papuleuse Mais probable raccourcissement des durées de traitement sous IP à 24 semaines PROVE- 1PROVE-2 T12PR24T12PR48PR48T12PR12T12PR24PR48 SVR (%) EVR (%)


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