Œdèmes sous inh de MEK Face, péri-oculaire, membres ou diffus

Présentation au sujet: "Œdèmes sous inh de MEK Face, péri-oculaire, membres ou diffus"— Transcription de la présentation:

1 Œdèmes sous inh de MEK Face, péri-oculaire, membres ou diffus
Baseline, 72kg, Alb 39g/dl C4J15, 83kg, Alb 27g/dl

2 Folliculite similaire à celle observée sous EGFRI
AZD6244 anti-MEK Folliculite similaire à celle observée sous EGFRI We observed with this new drug in all 10 patients that we treated with this drug a folliculitis similar to the one induced by anti-EGFR agents. In 30%of the cases, it was very severe as you can see on these two patients. No HFSR were observed. 2

3 AUTRE VOIE DE RECHERCHE
MELANOME AUTRE VOIE DE RECHERCHE IMMUNOTHERAPIE L’ipilimumab

4 IMMUNOTHERAPIE CONCEPT D’IMMUNOSURVEILLANCE Chez Transplantés et HIV
Sarcome Kaposi Lymphomes non hogdkiniens Carcinomes génito-urinaire Prob immunité antivirale? Antitumorale? ELIMINATION (immunosurveillance) EQUILIBRE ECHAPPEMENT Dunn et al immun Nat 2002

5 Ipilimumab blocks negative signaling from CTLA-4
CTLA-4 blocks co-stimulation: No T-cell activation Co-stimulation via CD28: T-cell activation Ipilimumab blocks CTLA-4: T-cell activation T cell TCR CD28 CTLA4 APC MHC B7 T cell T cell CTLA4 TCR TCR CD28 ipilimumab CD28 CTLA4, an alternative ligand for B7, is an inhibitory receptor that limits T cell activation1. CTLA4 is not constitutively expressed on the surface of T cells 1,2. Step 1: As shown here, costimulation via B7/CD28 ligation results in T cell activation. Step 2: CTLA4 becomes upregulated 48 to 72 hours after B7/CD28-induced T cell activation 1,3. CTLA4, which has a higher affinity for B7 than CD28, competes with CD28 for binding to B7 3. CTLA4 ligation on activated T cells downregulates T cell responses, acting as the brakes on T cell activation2. 1Male et al. Immunology, 7th ed. Mosby Elsevier, 2006 2Coico et al. Immunology a short course 5th ed Wiley-Liss, 2003 3Bugeon L, Dallman MJ. Costimulation of T cells. Am J Respir Crit Care Med 2000;162(4 Pt 2):S164-8. B7 MHC MHC B7 APC APC 5

6 Overall survival rate, % [95% CI]
4 8 1 2 6 20 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 Proportion Alive DTIC + 10 mg/kg Ipi Censored DTIC + Placebo Les données actualisées de l’étude montrent un taux de survie à 5 ans de 18,2% avec l’association ipilimumab et dacarbazine versus 8,8% avec la dacarbazine seule7. Treatment Group Overall survival rate, % [95% CI] 1-year 2-year 3-year 4-year 5-year Ipi + DTIC (N=250) 47.6 [ ] 28.9 [ ] 21.3 [ ] 19.1 [ ] 18.2 [ ] Placebo + DTIC (N=252) 36.4 [ ] 17.8 [ ] 12.1 [ ] 9.7 [ ] 8.8 [ ] Maio et al ESMO 2013

7 AEs = adverse events; GI = gastrointestinal.
Toxicity The safety profile is unusual with new autoinflammatory side effects called immune-related adverse events (irAEs). The cutaneous and gastrointestinal irAEs occur frequently, respectively in 40% and 30% of patients, and can be life-threatening. Hodi et al. reported 12% of grade 3-4 severe colitis and 14 drug related deaths (2.1%) in 643 patients receiving ipilimumab. We observe also frequent endocrinopathy with panhypopituitarism. The irAEs are dose dependent, usually manageable with high-dose corticosteroids and may, in severe and steroid-resistant cases, require more potent immunosuppressive drugs like anti-TNF- Grade ¾ AE 3 mg/kg Drug related Immune 22.9 14.5 AEs (10 mg/kg) All grade Grade 3-4, Skin 50-70 0-4 Colon 30-45 8-25 Hepatitis 3-10 3-8 Endocrinopathy 5-10 1-5 AEs = adverse events; GI = gastrointestinal.

8 AUTRE VOIE DE RECHERCHE
MELANOME AUTRE VOIE DE RECHERCHE IMMUNOTHERAPIE Les anti-PD1

9 PD-1 impliqué dans la tolérance immune
PD-1 est un antigène activateur exprimé sur les lymphocytes T et B PD-1 interagit avec des ligands (PD-L1 and PD- L2) pour inhiber l’activation des lymphocytes T Voie PD1 activée dans de nombreux cancers: expression aberrante des ligands est corrélée à un mauvais pronostic. PD-1 expression empeche l’infiltration tumorale lymphocytaire. PD1 is an activation antigen expressed primarily on activated T cell. Engagement of PD1 by its ligands PDL1 and PDL2 results in tyrosine phosphorylation of the cytoplasmic domain of PD1 and the recruitment of phosphatases which in turn inhibit downstream T cell receptors activation events resultiing in decreased cytotoxic activity, cytokine secretion and proliferation. The tumor microenvironment has essentially hijacked this mechanism by upregulating the expression of PDL1 and thusly preventing the development of anti-tumor immune responses.

10 Anti-PD-1 mAb; phases I Pembrolizumab Nivolumab Humanized IgGA4
N: 411 pts 2 and 10 mg/kg Q2 and Q3 Ipi refractory: 10 vs 2 Q3W; N : 173 Ipi naive : 10 vs 2 mg Q3W N:103 Chosen dose: 2 mg/kg Q3W Nivolumab Human IgG4 N:107 0.1 to 10 mg/kg Q3W Chosen dose : 3 mg/Kg Q2W

11 Treatment-Related AEs With Incidence >5% MK001
Adverse Event, % Total N = 411 Any Grade Grade 3/4 Fatigue 36 2 Pruritus 24 <1 Rash 20 Diarrhea 16 Arthralgia Nausea 12 Vitiligo 11 Asthenia 9 Cough Adverse Event, n (%) Total N = 411 Any Grade Grade 3/4 Myalgia 9 Headache 8 <1 Hypothyroidism Decreased appetite 7 Dyspnea Chills 6 Pyrexia ALT increased 5 83 12 The tolerance of pembrolizumab is safe, with rare grade 3 side effects. Patients report mainly fatigue, prurit, arthralgia, vitiligo. There is no difference on safety profiles between patients ipilimumab pretreated or not. No treatment-related deaths Similar safety profiles in IPI-N and IPI-T patients Analysis cut-off date: October 18, 2013. Presented by: Antoni Ribas 11

12

13

14 Evolution des coûts (1 an de traitement)
Hier Aujourd’hui Tamoxifène: 105 € Fulvestrant: 7450 € Docétaxel: 425 € (± 1000 €/cycle avant générique) Eribuline: € Acétate abiratérone: € Trastuzumab s/c: € Sunitinib: € Sorafénib: € Pazopanib: 34632 Vémurafénib: € Dabrafénib: € Ipilimumab: €

15 Retentissement organisationnel
produit Arsenal thérapeutique innovant Efficacité démontrée Toxicités et interactions médicamenteuses patient Absence d’hospitalisation et d’abord veineux Autonomie Qualité de vie Mauvaise observance Effets indésirables Perception solitude professionnel Avancée majeure dans la prise en charge Risques liés à la pratique institution Implique de repenser les organisations Risques liés à des défaut de coordination

16 Retentissement organisationnel
Sécuriser la CT orale Bon usage des CT orales Recensement par Omedit et réseaux cancérologie régionaux des outils mis en place par les régions ou les établissements Coordination ville hôpital CIRCULAIRE N° SG/DGOS/2014/96 du 31 mars 2014 concernant les actions de coordination ville-hôpital pour améliorer la qualité de la prise en charge médicamenteuse Formation des professionnels Information du patient/ éducation thérapeutique INCA , appel à projets : « Promouvoir l’éducation thérapeutique (ETP) en chimiothérapie orale : soutien à la formation des professionnels de santé » Communication Un recensement des outils et initiatives mis en place par les régions ou les établissements a été mis en place en lien avec les Omedit et les réseaux régionaux de cancérologie Voir la CIRCULAIRE N° SG/DGOS/2014/96 du 31 mars 2014 relative aux modalités de mise en œuvre du fonds d’intervention régional en 2014 concernant les actions de coordination ville-hôpital pour améliorer la qualité de la prise en charge médicamenteuse Actuellement, l’INCA lance à un appel à projets intitulé : « Promouvoir l’éducation thérapeutique (ETP) en chimiothérapie orale : soutien à la formation des professionnels de santé ». Il est destiné à financer des actions de formation des professionnels de santé à l’ETP en chimiothérapie orale et à élaborer, selon une méthodologie reproductible, un programme d’ETP destiné à des patients traités par anticancéreux oraux

17 CONCLUSION Thérapies ciblées
25 % des coûts anticancéreux Effets secondaires motivant une prise en charge multidisciplinaire Piste : Education thérapeutique Staff effets secondaires Infirmière clinicienne