Conséquences thérapeutiques de la découverte d’une thrombophilie

Présentation au sujet: "Conséquences thérapeutiques de la découverte d’une thrombophilie"— Transcription de la présentation:

1 Conséquences thérapeutiques de la découverte d’une thrombophilie
Journées André Thénot 14 mars 2008

2 Facteurs de risque de la maladie thromboembolique
Ida Martinelli, Thromb Haemost 2001 Facteur de risque permanent transitoire héréditaire acquis Mixte Déficit AT, Prot C ou S FV Leiden Mutation II Age Cancer SAPL Atcd MTE HyperHcy FVIII, IX, XI RPCA Chirurgie Trauma Grossesse, PP CO/HS Immobilisation

3 Thrombophilies : incidences thérapeutiques
Prévention secondaire SAPL Thrombophilies constitutionnelles Prévention primaire

4 Prévention secondaire 1. SAPL

5 MA Khamashta. NEJM 1995 147 sujets avec SAPL SAPL I n=62, SAPL II : LED n=69, lupus like 19 101 sujets (69%) : récidives Délai moyen 12 mois (0,5-144) SAPL : une maladie avec un fort risque de récidive, Meilleure prévention secondaire : AVK prolongé : INR > 3 Mais…

6 Wendy Lim. JAMA 2006 : 295 : Données de la littérature suggèrent que chez les patients avec un syndrome des anti-phospholipides, la prise au long cours d’AVK (INR 2-3) est efficace pour prévenir les récidives thrombotiques veineuses et peu-être aussi les manifestations thrombotiques artérielles. Recommandation de grade A Mais données sur les seules études randomisées, avec de fait peu d’études avec parfois un nombre faible de sujets….

7 G Ruiz-Irastorza. Arthritis Rheum 2007; 57 : 1485-95
Medline, données publiées jusqu’au 16/10/2006 Sélection : essais randomisés, études observationnelles prospectives, études de cohortes rétrospectives, analyses de sous-groupes d’essais randomisés Exclusion : Cas cliniques, séries > 15 sujets, abstracts Deux séries de mots Clés A : APL/médicament/traitement OU SAPL/traitement ET thrombose n = 139 B: APL ET thrombose/traitement OU thrombose/traitement n = 148 Articles retenus : « duplicate » = 12 + 4 par recherche manuelle articles

8 Etudes de cohortes : n = 9 (7 rétrospectives, 2 prospectives)
Toutes avaient les critères de SAPL sauf deux une où 17% des sujets avaient un taux faibles d’ACL une où un seul dosage avait été réalisé (ACC ou ACL) Inclusion de patients « artériels « ou « veineux » (50%) sauf deux avec 100% et 75% de sujets « veineux » Récidives SANS traitement de 19 à 29% par an Moins de récidives si INR 3-4, mais… Une étude plus de récidive dans le groupe artériel tt = 0 : 19.2% vs 11%/an aspirine : 8.2% vs 2.7% AVK : 4.8% vs 0% Asp+ AVK : 0 dasn les 2 groupes

9 Etudes de cohortes Taux de récidives plus élevés sans traitement Taux de récidives plus élevés chez les patients « artériels » Moins de récidives si INR > 3 Analyse de sous groupes : 5 études - 3 de cohortes (2R-1P), 2 randomisées Taux de récidives tant chez les sujets traités que ceux sans traitement plus faible 2 études randomisées

10 Prévention secondaire avec un INR entre 3 et 4 n’est pas
Crowther MA. NEJM 2003 Etude canadienne Prévention secondaire avec un INR entre 3 et 4 n’est pas supérieure à une prévention classique INR 2-3 INR INR 3-4 RECIDIVES SAPL 2/ /58 3,4% ,7% Thromb Artère 1/ /14 Thromb Veine / /42 HEMORRAGIES / /56 Majeures 4/ /56

11 Finazzi G. WAPS trial : Warfarin in the AntiPhospholipid Syndrome
J Thromb Haemost 2005 INR INR 3-4,5 Patients n= n=55 Age ,1+/ /-12,3 Suivi ,5+/1, ,3+/-1,2 Thromb art (38,9%) (41,8%) Thromb vein (68,5%) (69,1%)* Décès Décès +Thromb sévère (5,5%) (9,3%) Décès + Thromb sévère ou Hgie 5 (9,1%) (11,1%) Thromboses (5,6%) (11,1%) Hémorragies mineures (10,9%) (27,8%)* Prévention secondaire avec un INR entre 3 et 4 n’est pas supérieure à une prévention classique INR 2-3, mais s‘accompagne d’un risque hémorragique plus élevé

12 Pas d’avantage pour INR élevé
Etudes randomisées : n = 2. Etude canadienne, 73% de SAPL veineux Etude Européenne, 63% de SAPL veineux Dans l’étude canadienne 43% des INR des sujets INR élevé < 3 Dans l’étude européenne INR moyen du groupe INR élevé 3.2 Pas d’avantage pour INR élevé

13 INR au moment de la récidive thrombotique
10 études reportent l’INR au moment de la récidive Sur les 180 cas rapportés 104 (57%) surviennent sans traitement 27 (15%) surviennent sous aspirine 49 (27%) sous AVK Récidives Hémorragies INR n % INR n % < (13A,16) % < (5M) % > (4A,1V) % > (24M) 74% Aspirine 27 (10A, 2V) 15% Tt = 0 104 (16A, 42 V) 57%

14 Recommandations SAPL « faible risque » (1 épisode veineux) traitement AVK INR B Durée « prolongée » SAPL artériel ou MTE récidivante traitement AVK INR > 3 1C (études de cohortes, peu de patients artériels) APL une seule fois et AVC ou MTE, cf recommandations autres AVK INR 2-3, ou aspirine 1C Pas de données pour justifier l’ajout d’aspirine en cas de récidive Pas de données sur l’impact de la correction des fdr vasculaires

15 D Erkan. APLASA Study. Arthritis Rheum 2007; 56 : 2382-91
APLASA AntiPhosphoLipid antibody Acetyl Salicylic Acid Etude prospective randomisée, multicentrique, versus placebo Sujets asymptomatiques avec aPL persistant 81 mg d’aspirine ou Placebo 3 ème groupe en parallèle, sous aspirine non inclus 412 sujets 314 exclus d’APLASA 98 randomisés 74 inclus dans l’étude d’observation 48 AAA Placebo 61 AAA placebo 1 décès décès 0 décès décès 4 perdus de vue perdus de vue 2 perdus de vue perdu de vue 6 sorties d’étude sorties d’étude 6 sorties d’étude sorties d’étude

16 Aspirine N= 48 Placebo N= 50 N= 61 - N=13 43 +/-12 42+/-14 48+/-15
Age 43 +/-12 42+/-14 48+/-15 46+/-14 Sexe F 92% 88% (8 (16%) 6 (12%) 34 (68%) 2 (4%) 95% 23 (38%) 12 (20%) 17 (28%) 6 (10%) 3 (5%) 100 2 (15%) 9 (69%) 1 8% 1 (8%) M Syst = 0 CM LED PR Autres 4 (8%) 30 (63%) 7 (15%) 3 (6%) Livedo Thrombopénie A hémolytique 8 (17%) 8 (16%) 13 (26%) 510%) 7 (11%) 5 (8%) 3 5%) 1 HTA Diabète HyperCT Tabac CO/THS 12 (25%) 10 (21%) 10 (20%) 5 (10%) 2 (3%) APL < 40 APL > 40 20 (42%) 28 (52%) 21 (42%) 29 (58%) 18 (30%) 43 (70%) 6 (46%) 7 (54%)

17 Aspirine n’apparaît pas efficace en prévention primaire en cas d’aPL
APLASA OBSERVATION Aspirine 48 Placebo 50 61 Rien 13 Suivi (annné) Pts/annné 2.37+/-0.91 109.32 2.33+/-0.99 116.45 2.42+/-0.79 148.0 2.63+/-0.56 34.24 % accident/an 2.75 2.70 Incidence/ 100pts/année 1.83 0.86 Combinaison Deux items 4.57 TVP 1 AVC 1, Th V Rétine 1 TVP 3 AVC 1 Aspirine n’apparaît pas efficace en prévention primaire en cas d’aPL

18 Prévention secondaire 2. Thrombophilies constitutionnelles

19 Prévalence des déficits constitutionnels
Patients avec MTEV 1 - 2 2 - 3 5 - 6 Population générale 3 - 7 2 - 6 1 - 3 Déficit en AT Déficit en PC Déficit en PS RPCA (mutation Leiden) Hyperhomocystéinémie Mutation facteur II A Lensing, Lancet 1999 38

20 Fréquence des différentes thrombophilies constitutionnelles
De Stephano V. Blood 1996 Fréquence des différentes thrombophilies constitutionnelles Incidence population générale MTE MTE non sélectionnée sélectionnée* Thrombophilies Déficit en AT ,02-0, , ,5-4,9 Déficit en PC ,14-0, , ,4-8,6 Déficit en PS , ,4-7,5 Mutation FV , Mutation FII , Poort SR Blood 1996 * Age < 45 ans ou MTE récidivante

21 Pabinger I. ATVB 1996, 16 : 742-8 230 sujets, 71 familles déficit AT,PC, PS AT : 69 sujets, 25 familles PC : 86 patients, 27 familles PS : 75 patients, 19 familles Risque MTE après 14 ans Entre 50 et 60 ans, 80 à 90% des sujets ont thrombosé 50 % de MTE à 21 ans (AT) 50% de MTE à 26 ans (PC, PS) 1a 1b Si on exclut le propositus : 50 % de MTE à 27 ans (AT) 50% de MTE à 36 ans (PC, PS) Risque élevé de récidive, Possibilité d’accident digestif AVK prolongé au décours d’un épisode de MTE avec Thrombophilie, mais…

22 Baglin T. Lancet 2003; 362: 523-6 Suivi prospectif d’une cohorte non sélectionnée de 781 sujets ayant présenté un premier épisode de MTE (211 exclus : SAPL, cancer, AVK) 570 patients analysés répartis en 4 groupes : Groupe A : chirurgie < 6 semaines Groupe B : Grossesse et post-partum (< 2 mois) Groupe C : Idiopathique Groupe D : facteurs de risque non chirurgicaux (plâtre, fracture inclus) Age moyen : 67 ans ( ans), 44% hommes MTE : EP symptomatique 165 (29%) TVP proximale 323 (57%) TVP sous-poplitée 68 (12%) TVP MS 14 (3%) 85 % des patients eurent un bilan de thrombophilie Durée AVK après épisode thrombotique : A : 24 semaines, B : 27 semaines, C 26 semaines, D 24 semaines

23 Groupe FV F2G20210A AT PC PS A / / / / /67 8% % % B / / / / /9 27% C / / / / /142 17% % % <1% % D / / / / /210 17% % <1% % % Total / / / / /428 16% % % % %

24 Baglin T. Lancet 2003; 362: 523-6 Dans une population non sélectionnée, après un premier épisode de MTE : La découverte d’une thrombophilie n’est pas prédictive d’un risque de récidive de MTE à deux ans de l’arrêt des AVK C’est l’existence d’un risque transitoire ou non qui conditionne le risque de récidive. Chez les patients dont la thrombose est survenue après une chirurgie, le risque de récidive est très faible.

25 Leiden thrombophilia study
Christiansen SC. Thrombophilia, clinical factors and recurrent venous thrombotic events. JAMA 2005; 293; Leiden thrombophilia study (LETS) Hommes N=202 Femmes N = 272 Total N = 474 Age 49+/-12,8 ans 43+/-14 ans 45+/-13,7ans Premier épisode Idiopathique Age moyen Secondaire 163 (81%) 49+/-13,1 ans 39 (19%) 46+/-11,3 96 (35%) 54+/-10,7 ans 176 (65%) 37+/-11,6 ans 259 (55%) 51+/-12,5 ans 215 (45%) 39+/-12,1 ans FV II G20210A AT, PC, PS FVIII > 166 ui/dl FIX > 129 ui/dl FXI > 121 ui/dl Fibrinogène > 4,1g/L Hyperhomocystéinémie 40 (20%) 13 (6%) 44 (22%) 29 (14%) 37 (18%) 52 (19%) 16 (6%) 12 (4%) 66 (24%) 57 (21%) 55 (20%) 48 (18%) 44 (16%) 92 (19%) 29 (6%) 25 (5%) 110 (23%) 86 (18%) 87 (18%)

26 Récidives chez 90/474 sujets sur une durée de suivi de 3477 patients/année
Risque de récidive : 25,9 pour 1000 patients/année Risque de récidive x 2,7 (18-4,2) chez homme Risque de récidive x 1,9 (1,2-2,9) si MTE idiopathique Si poursuite contraception OP risque de récidive plus élevé : 28 pour 1000 patients/année Versus 12,9 pour 1000 patients/année

27 Risque de récidive selon la présence d’une thrombophilie
Thrombophilie(s) >1 1 ou > 1 Pour 1000 patients/an IC 95% Déficit incidence RR FV ,3 FII ,7 AT/PC/PS ,8 FVIII ,3 FIX ,2 FXI ,6 Fibrinogène ,7 Hcystéine ,9

28 Christiansen SC. JAMA 2005; 293; 2352-61
Cohorte de patients après une première TVP - Incidence annuelle de récidive 2,6% - Risque cumulé à 5 ans de 12,4% et à 7 ans de 16,5% - risque de récidive plus élevé en cas de thrombose idiopathique ou de la poursuite des OP En cas de thrombophilie (66% des sujets), risque de récidive modérément accru x 1,4 Si thrombophilie multiple, risque plus élevé (x 1,6 vs 1,2) Mutation Leiden ou du FII isolée : risque peu augmenté Elévation FVIII, IX, XI : risque peu augmenté Hyperhomocystéinémie : pas d’augmentation du risque Si déficit AT, PC ou PS : risque modérément augmenté x 1,8 Leiden study : cohorte prospective, sujets < 70 ans, cancer = 0 Maladie thromboembolique : multifactorielle et multigénique

29 Thrombophilie + cancer : augmente le risque de MTE
En cas de cancer dans les 5 ans précédant l’épisode thrombotique Mutation cancer patients témoins RR n = n = 1557 FV Leiden ,8 ,3 ,1 FII20210A ,3 ,3 Blom JW. JAMA 2005; 293:

30 EPCOT study : European prospective cohort of thrombophilia
ATVB 2005 Patients AVK = 0 (n=180) AVK +(n=124) Homme/femme 63/ /65 Age inclusion (14-78) (20-72) Age 1ere MTE (11-70) (13-71) PC PS effectifs faibles AT FV Leiden hétérozygote FV Leiden homozygote Thrombophilie multiple BMI (17-47) (17-34) Cancer Manifestation art TVP (74%) (64%) EP (26%) (36%) MTE idiopathique (58%) (50%) TVS (21%) (32%) Délai 1ere MTE et inclusion ,4 (0-38) ,3 (0-33)

31 EPCOT study : European prospective cohort of thrombophilia
ATVB 2005 AVK = 0 n MTE incidence (%/an) Hommes Femmes Total , , ,8 PC , , ,9 PS , , ,1 AT , , ,5 FVL , , ,2 Multiple , , ,1 AVK + Total ,1 PC ,6 PS ,6 AT ,7 FVL ,0 Multiple ,9 Risque plus élevé chez l’homme Et chez la femme avec un déficit en AT

32 EPCOT study : European prospective cohort of thrombophilia
ATVB 2005 Incidence annuelle (%) AVK N Cas 5,6 (4-7,7) 1,4 (0,5-3,3) Apparentés 3,1 (1,3-6,5) 0,7 (0,1-2,4) MTE idiopathique 5,7 (3,8-8,2) 1,2 (0,3-3,2) MTE secondaire 4,0 (2,2-6,6) 0,9 (0,2-2,7) TVP et EP 8,5 (4,4-14,8) 1,1 (0,1-4,1) TVP ou EP 4,3 (3,0-6,1) 1,0 (0,3-2,4) Etude non randomisée : En l’absence d’AVK : incidence de récidive 5%, vs 1,1% si AVK prolongé Risque plus élevé chez l’homme, en cas de thrombophilie multiple ou chez la femme avec un déficit en AT AVK induisent une réduction du risque de récidive de 80% en augmentant le risque hémorragique de 0,8% par an

33 FV Leiden Marchiori A. Haematologica 2007; 92: 1107-1114 11 études
prospectives ou essais Randomisés 557 Leiden + 2646 témoins

34 Marchioi, A. et al. Haematologica 2007;92:1107-1114
Copyright ©2007 Ferrata Storti Foundation

35 Copyright ©2007 Ferrata Storti Foundation

36 Marchiori A. Haematologica 2007 10 études prospectives 6,6% mutation

37 Marchiori, A. et al. Haematologica 2007;92:1107-1114
Foundation

38

39 Hyperhomocystéinémie et MTE

40 5522 sujets > 50 ans Placebo 2.5 mg folate, 50 mg vitB6, 1mg B12 5ans

41 Martin den Heijer. Blood 2007
701 sujets avec MTE randomisés 360 avec Hy augmentée, 353 Nhy Placebo 5mg folate, 0.4mgB12, 50 mg B6 43/353 récidives groupe vitamines 50/348 récidives groupe placebo Pas d’efficacité des vitamines en prévention secondaire

42 Inclusion et dosage 3 semaines
après arrêt AVK

43 Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease
VIIeme ACCP consensus conference on antithrombotic therapy Chest 2004 ; 126 : 401s-28s Durée de traitement d’une TVP : 1er épisode avec facteur transitoire AVK maximum 3 mois 1A recommandation pour TVP distales symptomatiques ou TVP proximale 1er épisode TVP idiopathique AVK pour 6 à 12 mois 1A discuter un traitement prolongé 2A TVP et cancer HBPM pour les 3 à 6 premiers mois 1A discuter traitement prolongé si cancer évolutif 1C

44 Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease
VIIeme ACCP consensus conference on antithrombotic therapy Chest 2004 ; 126 : 401s-28s Durée de traitement d’une TVP : 1er épisode avec APL ou 2 thrombophilies ou plus recommandations AVK > 12 mois 1C+ envisager traitement prolongé 2C 1er épisode avec déficit AT, PC, PS, FV, Leiden, FII, Augmentation du FVIII (>90th %), homocystéinemie AVK 6 à 12 mois 1A discuter un traitement prolongé si idiopathique 2C 2 TVP ou plus AVK prolongé A

45 Prévention des récidives de MTE en cas de thrombophilie constitutionnelle
MTE récidivante vraie : AVK prolongé, durée fonction du rapport risque bénéfice pas de données pour les TVP sous-poplitées isolées 2. Premier épisode avec une thrombophilie documentée AT, PC, PS, FV Leiden, FII20210A, élévation du facteur VIII : durée des AVK 6 mois à un an si facteur favorisant transitoire oui pour les thromboses proximales non démontré pour les thromboses sous-poplitées problème des déficits en AT, chez l’homme, en cas de thrombophilie multiple dont le risque de récidive semble plus important 3. Si idiopathique : pas de recommandation de durée prolongée ??, efficacité des AVK, risque hémorragique acceptable

46 Prévention primaire Thrombophilies constitutionnelles

47 Risque de MTE chez 513 sujets apparentés au premier degré de 233 sujets
avec un premier épisode de MTE porteurs d’une thrombophilie RR x 4,4 AT vs RPCA RR x 2,6 AT vs PS RR x 2,2 AT vs PC RR x 1,9 PC vs RPCA RR 1,6 PS vs RPCA Corrélation avec l’âge de survenue chez homme et chez la femme RPCA Prot C-S AT Quelle prévention primaire ? Bucciarelli P. ATVB 1999

48 Martinelli I. Blood 1998 723 sujets apparentés à 150 patients avec thrombophilie symptomatique. Déficit RR incidence 100 pts /année MTE ,03 AT 42,8 0,93 PC 31,3 0,63 PS ,7 0,78 FV 10,1 0,14 Thromb S et P ,09 AT 8,1 1,0 PC 7,4 0,72 PS ,4 0,78 FV 4,6 0,25 Quelle prévention primaire ?

49 Paolo Simioni. Blood 2002 131 familles avec 561 membres suivis en prospectif 313 avec mutation (hétérozygote 299, homozygote 14) 248 sans mutation Suivi 4 ans 8 épisodes chez les porteurs de la mutation hétérozygote incidence annuelle de 0,67% 2/8 épisodes idiopathiques : 0,17%/an 34 périodes à risque chez 32 sujets Leiden + 6 MTE incidence 17,6% /risque Dépistage des sujets asymptomatiques

50 EPCOT study : European prospective cohort of thrombophilia
J Thromb Haemost 2004; 3: Patients (n=575) Témoins (n=1118) Homme/femme 214/ /530 CO entre <50 ans 63/ /360 THS > 50 ans 17/ /159 PC PS AT FV Leiden hétérozygote FV Leiden homozygote Thrombophilie multiple Age à l’inclusion 35 (0-91) (3-87) BMI (13-42) (13-39)

51 EPCOT study : European prospective cohort of thrombophilia
J Thromb Haemost 2004; 3: n MTE Age Incidence/an de MTE Thrombophilie (20-65) 0,8 PC (22-65) 0,7 PS (28-63) 0,8 AT (21-58) 1,7 FV ,1 Multiple (20-62) 1,6 Hommes (20-65) 1,4 Femmes (21-65) 0,5 Age inclusion< (21-47) 1 Age inclusion> (51-65) 0,9 Témoins (38-84) 0,1 Hommes (57-59) 0,1 Femmes (38-84) 0,2 Age inclusion< ,0 Age inclusion> (57-84) 0,2

52 Conclusion SAPL : AVK prolongé, INR 2-3
Thrombophilie constitutionnelle Prévention primaire : pas d’AVK au long cours, prévention dans les situations à risque, importance du dépistage Prévention secondaire : pas de consensus Si secondaire : 6 à 12 mois si déficit unique, mais risque de récidive accru chez l’homme, si déficit en AT, ou si déficit multiple Si idiopathique : discuté un traitement prolongé mais… Si récidivant (proximal) : AVK prolongé