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Foetal programming of the cardiovascular risk: Effect of maternal diabetes 12th meeting of the MGSD, Casablanca, Morocco, 2011 Jean-François Gautier, Department.

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1 Foetal programming of the cardiovascular risk: Effect of maternal diabetes 12th meeting of the MGSD, Casablanca, Morocco, 2011 Jean-François Gautier, Department of Diabetes and Endocrinology, Saint-Louis Hospital, INSERM UMRS 872, team 8, Paris, France

2 What is fœtal programming ? Definition Alteration of intrauterine environment that predisposes to the development of disorders and diseases later in life First evidences Caloric restriction during pregnancy has been associated with a higher metabolic and cardiovascular risk at adult age (review in Hales Diabetologia 2003)

3 Outline Epidemiological evidences of maternal transmission of diabetes Metabolic defects associated with foetal exposure to maternal diabetes Potential mechanisms: what did we learn from animal studies? Multi organ defects as a consequences of maternal diabetes in human offspring Late consequences

4 Pathophysiology of type 2 diabetes Diabetes IGT Cell dysfunction Insulin resistance Genetic Factors Environmental factors

5 Difference between the ratio of diabetic mothers and diabetic fathers within selected populations of diabetic patients (with 95% confidence interval)

6 Maternal influence in the development of T2D ReferencePopulationRatio mother/father with T2D Alcolado J.C.et al.1992 Mitchell B.D.et al.1993 Thomas F.et al.1994 Lin R.S.et al Young C.A.et al.1995 Viswanathan M.et al.1995 McCarthy M.et al.1996 Klein B.E.K.et al.1996 Riley M.D.et al.1996 Karter A.J.et al.1999 Meigs J.B.et al.2000 Bo S.et al.2000 Bjornholt J.V.et al.2000 UK Mexican/Caucasian Americans France Taiwan Europeans/ Caraïbes Indians Wisconsin,USA Tasmania California Framingham Italy Norway 2.1 NS / 1.9 NS NS Review in Alcolado 2002

7 2527 offspring from 1303 Caucasian families All offspring and parents were formally tested for diabetes The risk of developing diabetes was similar among offspring of diabetic mothers and of diabetic fathers However, offspring of mothers who had diabetes before the age of 50 years had a marked increased risk for developing : Impaired glucose tolerance OR 9.0 ( ) Type 2 diabetes OR 9.7 (4.3-22) Possible role of foetal environment ? The Framingham Offspring Study Meigs Diabetes 2000

8 In Utero Exposure to Hyperglycemia Increases Risk of Diabetes in Pima Indians No DMDM Maternal Status During Pregnancy Prevalence of T2DM among year olds % with T2DM Pettitt Diabetes 1988

9 Is there a threshold of blood glucose level during pregnancy ? Franks Diabetes 2006

10 What are the mechanisms that explain the higher risk for type 2 diabetes in offspring of diabetic mothers in Pima Indians? Body composition ? Insulin action ? Insulin secretion ?

11 DM No DM AIR (pmol/l) Reduced acute insulin response in adult NGT offspring of diabetic women P = DM No DM M 720 (mmol/kg MBS. min) P = 0.6 Maternal DM status during pregnancy Gautier J.F. Diabetes, 2001 Insulin secretion Insulin action

12 Conclusion Intra uterine exposure to maternal diabetes in Pima Indians : Increases the risk for type 2 diabetes in offspring Is associated with a decreased acute insulin response to IV glucose in adult offspring with normal glucose tolerance Does not worsen insulin resistance and body fat accumulation usually observed in Pima Indians In utero diabetes acquired defect in insulin secretion

13 The effects of intrauterine exposure to diabetes may be confounded by genetic factors : Women who develop diabetes at earlier age might carry more diabetes-susceptibility genes than those who develop diabetes later and therefore might transmit greater genetic susceptibility to their offspring

14 Log AIR ( U/ml) Age of Diabetes Onset of the Mother (years) P=0.03; r=0.23 Relationship Between Insulin Secretion and Parental Age of Diabetes Onset DMO > 49y DMO < 35y Plasma Glucose (mg/dl) Insulin Secretion Rate (pmol/min) P =0.02 Gautier J.F. Diabetes, 2001 Adjusted for age, sex, % body fat, and insulin action

15 Conclusion Offspring of mothers with early onset diabetes have lower insulin secretion rates with no aggravation of insulin resistance Inherited factorsInsulin secretion

16 How to solve the problem ? To determine the role of intrauterine exposure per se To compare the prevalence of diabetes in Pima nuclear families in which at least 1 sibling was born before and after the mother was diagnosed with T2D To study the effect of intrauterine exposure to type 1 diabetes (to circumvent the confounding effect of genetic factors related to T2D)

17 58 siblings from 19 families In 15 of the sibships : diabetes more frequent after mother s diagnosis of diabetes In 4 of the sibships : diabetes occured only before mother s diagnosis of diabetes Odds ratio : 3.7 (CI: ) ; p = Dabelea D, Diabetes, 2000, 49:

18 Dabelea D, 2000

19 Inclusion Criteria We proposed to adult offspring of confirmed type 1 diabetic patients attending our department to participate in the study if : They were non diabetic They were born after the diagnosis of parental diabetes They had no family history of type 2 diabetes (first- degree relative) They had no type 1 diabetes-associated autoantibodies (ICA, anti-GAD, anti-IA2)

20 Subjects 31 subjects fulfilled the inclusion criteria, they were offspring of: Type 1 diabetic mother (diabetes diagnosed before the index pregnancy) n = 15 Type 1 diabetic father (diabetes diagnosed before the birth of the offspring) n = 16

21 INVESTIGATIONS Measurement of body composition by dual-energy X ray absorptiometry (DEXA) 75g Oral Glucose Tolerance Test: Glucose tolerance status (WHO 1985 criteria) Early insulin secretion (I30 – I0 / G30 – G0) Insulin action: Euglycemic Hyperinsulinemic Clamp at 80 mU/m 2 /min Insulin secretion: Graded glucose infusion (5 x 40 min steps) at 2, 4, 8, 12 et 16 mg/kg/min with measurement of glucose and C-peptide Calculation of Insulin Secretion Rate by C-peptide deconvolution analysis

22 Characteristics of the Volunteers Offspring of diabetic mother (Subjects) Offspring of diabetic father (Controls) Mean difference [95% CI] N1516 M:F (n)6:96:10 Age (yr)¤ [-4.8 ; 2.6] Birth weight (g)¤ [-302 ; 333] SBP (mmHg)¤ [-6 ; 9] BMI (kg.m - ²)¤ [-2.8 ; 4.1] Percent body fat (%)¤ M F [-9.3 ; 6.3] 4.0 [-6.2 ; 14.3] ¤ Mean SD

23 Oral Glucose Tolerance Offspring of Type 1 diabetic mothers (n = 15) Impaired glucose tolerance: 33% (5/15) Normal glucose tolerance: 67% (10/15) Offspring of Type 1 diabetic fathers (n = 16) All had normal glucose tolerance (100%)

24 Insulin action N=10 N=5 Early insulin secretion Sobngwi E. Lancet Off fatherNGT Off motherIGT Off mother (I30-I0)/(G30-G0) p = p = Insulin action and secretion in offspring of T1DM mothers NGT offspring of type 1 father NGT offspring of type 1 mother IGT offspring of type 1 mother Adjusted M-value in mg.min-1.kg-1 of fat-free mass

25 ISR Sobngwi Lancet 2003

26 Summary This study suggests that in utero exposure to a type 1 diabetic environment : Is associated with impaired glucose tolerance in 1/3 adult offspring in the study population Is associated with a defective insulin secretory response (kinetics and magnitude) to oral and intravenous glucose Is not associated with altered insulin sensitivity Is not associated with fat mass accumulation

27 Prevalence of impaired glucose tolerance in offspring of diabetic mothers 198 offspring of mothers with T1D or gestational diabetes Range of yr T1DGestational diabetes yr 10.8% ( 14 / 129 ) 13% ( 9 / 69 ) yr 9.4% ( 10 / 106 ) 11.1% ( 6 / 54 ) yr 17.4% (4 / 23 ) 20.0% ( 3 / 15 ) Plagemann Diabetologia 1997

28 Prevalence of impaired glucose tolerance in offspring of diabetic mothers Range of ageNIGT < 5 yr1681.2% 5 – 9 yr1115.4% 10 – 16 yr8819.3% (p<0.005) Control group (10-16 yr) 802.5% Silverman Diabetes Care offspring of mothers with T1D or gestational diabetes

29 Insulin sensitivity/secretion in prebubertal offspring exposed to a diabetic intrauterine environment Groups of offspring : 17 offspring of type 1 diabetic women 10 offspring of type 2 diabetic women 50 control children Aged between 5 and 10 years FSIGTT : Bergman's minimal model insulin sensitivity and acute insulin response were not statistically different in the 3 groups Hunter Diabetes Care 2004

30 Early insulin secretion in adult offspring of mothers with young-onset of T2D Singh Diabetologia 2006 M M MM PP P P

31 Outline Epidemiological evidences of maternal transmission of diabetes Metabolic defects associated with foetal exposure to maternal diabetes Potential mechanisms: what did we learn from animal studies? Multi organ defects as a consequences of maternal diabetes in human offspring Late consequences

32 What are the cellular and molecular mechanisms ? Oxidative stress due to hyperglycaemia (apoptosis, disturbed organogenesis) Foetal hyperinsulinism (abnormal hypothalamic development) Altered angiognenesis Exposure to glucocorticoid excess Epigenetic modifications (imprinted genes or not) Reduced organ mass Multi organ defect

33 1st generationMild diabetesSevere diabetes 6.5 and 9.8 mmol/l glycaemia > 20 mmol/l 2nd generation Foetus Mild Hyperglyc. Severe Hyperglyc. HypersinsulinaemiaHypoinsulinaemia MacrosomiaMicrosomia Adult Decreased -cellIncreased -cellresponse Insulin resistance Pregnant Gestational diabetes Gestational diabetes Animal studies Aerts 1997 ; Holemans 1991 ; Gauguier 1990 ; Bihoreau 1986 …..

34 1st generationMild diabetesSevere diabetes 3rd generation Foetus: Mild Hyperglyc. Mild Hyperglyc. HypersinsulinaemiaHyperinsulinaemia Adult Impaired glucose Impaired glucosetolerance Aerts 1990 ; Gauguier 1990 ; Aerts, 1990 Animal studies

35 Goto Kakizaki (GK) rats Rodent model of non obese type 2 diabetes Produced by selective breeding of individuals with mild glucose intolerance from a non diabetic Wistar rat colony (Portha 1991) Foetuses have a reduced beta cell mass (Serradas 1998) Adults display : Mild hyperglycaemia, glucose intolerance Impaired glucose-induced insulin secretion Decreased beta cell mass Hepatic glucose overproduction Moderate peripheral insulin resistant (muscle and adipose) tissues (Portha 1991, Bisbis Movassat 1995)

36 R. Gill-Randall et alDiabetologia (2004) 47:1354–1359 Adult offspring from Wistar gametes reared in hyperglycaemic GK mothers were significantly more hyperglycaemic at adulthood than offspring from Wistar gametes transferred back into euglycaemic Wistar mothers At 6 months

37 Diabetes 53:752–761, 2004 Control CAMHyperglycaemic glucose-injected CAM Endothelial cell Proliferation

38

39 Lexposition in utero au diabète maternel chez le rat entraîne une réduction du capital néphronique

40 Outline Epidemiological evidences of maternal transmission of diabetes Metabolic defects associated with foetal exposure to maternal diabetes Potential mechanisms: what did we learn from animal studies? Multi organ defects as a consequences of maternal diabetes in human offspring Late consequences

41 % Insulin sensitivity Fat mass (DXA) p = 0.44 p = 0.75 glucose utilisation (mg/kg fat free mass /min) (±sd) N=29

42 Early insulin secretion in response to OGTT Off T1D FOFF T1D M p = 0.06 (médiane)

43 Insulin secretion in response to IV glucose Significant interaction between group and offspring gender was found for the slope of ISR ( p= 0.03)

44 Arginine test Off T1D F Off T1D M p = 0.10 (médiane) Insulin Glucagon p = 0.6 Off T1D F Off T1D M

45 Pancreatic exocrine dysfunction Off of DT1 Fathers (n=29) Off of T1D Mothers (n=29) p Stool weight, moy (sd), g/24h 124 (56)112 (66) 0.57 Faecal fat output, moy (sd), g/24h 4.9 (2.7)3.7 (2.3) 0.13 Chymotrypsin activity, moy (sd), U/g 22.8 (13.0)14.5 (7.2) Elastase concentration, moy (sd) µg/g 451 (100)487 (30) 0.12

46 GFR changes Relative changes: +8(13), p= Relative changes: +19(17), p= Inter-group changes p= Diabetes 2010

47 Outline Epidemiological evidences of maternal transmission of diabetes Metabolic defects associated with foetal exposure to maternal diabetes Potential mechanisms: what did we learn from animal studies? Multi organ defects as a consequences of maternal diabetes in human offspring Late consequences

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52 In Utero Exposure to Maternal Type 1 Diabetes Risk of Diabetes No DMDM Maternal Status During Pregnancy Prevalence of prediabetes among 22 year olds % with T2DM Clausen Diabetes Care % (14/160) 3 % (4/128)

53 Nelson 1998

54 Conclusions (1) Intrauterine exposure to maternal diabetes is associated in adult offspring with multi organ dysfunction: an insulin secretion dysfunction (female offspring) a defect of the exocrine pancreas a decrease in renal functional reserve Late consequences of exposure in utero to maternal type 1 diabetes are IGT, type 2 diabetes, high blood pressure, microalbuminuria, metabolic syndrome and possibly CVD This need to be confirmed in larger longitudinal studies with adequate control groups

55 Conclusions (2) Underlying mechanisms need to be unraveled : epigenetic studies capillary density studies ….. Intensive glucose control maintained throughout pregnancy may contribute to a decrease in the prevalence of T2D and renal dysfunction in later life

56 Pathophysiologic vicious circle model for development of type 2 diabetes Diabetes during pregnancy IGT Cell dysfunction Insulin resistance Genetic Factors Environmental factors Parents Offspring CV disease Renal dysfunction Genetic Factors Environmental factors

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58 Contact Dr LS Fetita Tel : / Cell : Fax :

59 PROJET

60 ETUDE EPIDEMIOLOGIQUE Objectif : montrer une augmentation de la prévalence du diabète de type 2 chez les descendants adultes de mères ayant un diabète de type 1 comparativement aux descendants de pères diabétiques de type 1 Nombre de sujets nécessaire: Hypothèse : prévalence à 4 ans du diabète de type 2 respectivement 10.8% vs 1% 110 par groupe de descendants âgés de plus de 30 ans Méthodes : Questionnaire aux parents DT1 : Descendants diabétiques et non diabétiques (T1 et T2) Aux descendants non diabétiques : HGPO, Ac, HLA

61 ETUDE PHYSIOLOGIQUE Evaluer si lexposition au diabète in utero est associée à : Une altération globale de la fonction pancréatique Des anomalies rénales

62 Explorations de la fonction endocrine Sécrétions dinsuline et de glucagon : en réponse au glucose et à larginine Action de linsuline : clamp euglycémique hyperinsulinique et Exploration de la fonction exocrine du pancréas Dosage des graisses totales, de lélastase et de lactivité chymotrypsique fécales ETUDE PHYSIOLOGIQUE

63 Exploration de la fonction rénale Dosage de lexcrétion urinaire dalbumine au repos et à leffort Holter tensionnel des 24h Réserve fonctionnelle rénale: Débit de filtration glomérulaire isotopique en réponse à une perfusion dacides aminés Composition corporelle (DEXA) ETUDE PHYSIOLOGIQUE

64 Mécanismes 1. Défaut dangiogénèse pendant la vie fœtale Atteinte multiviscérale ? 2. Phénomène dempreinte maternelle ?

65 Diabète in utero et anomalies rénales ( Nelson R.G. et al. Diabetes 1998) Population : 503 Indiens Pimas diabétiques de type descendants de mères non diabétiques -246 descendants de mères diabétiques postérieurement à la grossesse -50 descendants de mères diabétiques pendant la grossesse Prévalence de lélévation de lexcrétion urinaire de lalbumine -Descendants de mères non diabétiques 40 % -Descendants de mères diabétiques postérieurement à la grossesse 43 % -Descendants de mères diabétiques 58 % Odd Ratio dune excrétion urinaire dalbumine élevée 3.8 (95% CI ) chez les descendants de mères diabétiques par rapport aux descendants de mères diabétiques postérieurement à la grossesse (ajustement pour lâge, le sexe, la durée du diabète, HbA1C et la pression artérielle)

66 Trait familial : Obésité, insulino-sensibilité, et insulino-sécrétion Lillioja 1987, Knowler 1991, Janssen 1994, Sakul 1997 Analyses de Ségrégation : Un gène majeur influence l âge de survenue du diabète Hanson R et al, Am J Hum Genet, 1995, 57 : Porte-t-il sur la composition corporelle, laction de linsuline ou la sécrétion de linsuline ? Diabète de type 2

67 Plasma Glucose (mg/dl) Plasma Insulin (mU/l) GINF (mg. kg -1. min -1 ) DMO > 49 y DMO < 35 y Study 2: Changes in Plasma Glucose and Insulin Concentrations During the Stepped Glucose Infusion Test

68 Prévalence du diabète de type 2 chez les indiens Pimas âgés de 20 à 24 ans : ~ 45 % lorsque la mère était diabétique pendant la grossesse ~ 9 % lorsque la mère a développé un diabète postérieurement à la grossesse Pettitt DJ et al, Diabetes, 1988, 37 : Effet du Diabète Pendant la Grossesse sur la Prévalence du Diabète de Type 2 dans la Descendance

69 But de lEtude Evaluer les mécanismes possibles responsables de laugmentation du risque de diabète de type 2 chez les descendants de mère diabétique pendant la grossesse Composition corporelle ? Action de linsuline ? Sécrétion de linsuline ?

70 Masse grasse et action de linsuline Diabète Pendant la Grossesse de la Mère Oui Non M 720 (mmol/kg MBS. min) P = 0, Oui Non Masse Grasse (%) 3433 P = 0,8

71 Diabète Pendant la Grossesse de la Mère Oui Non Insulino-sécrétion (pmol/l) Phase Précoce de lInsulino-sécrétion * Moyenne Géométrique (IC 95%) P = 0, Ajustée pour lâge, le sexe, la masse grasse et laction de linsuline Gautier J.F., Diabetes, 2001

72 Résumé Cette étude suggère que le diabète in utero chez les indiens Pimas : Entraîne une diminution de la phase précoce de linsulino-sécrétion en réponse au glucose chez les descendants adultes ayant une tolérance au glucose normale Naggrave pas linsulino-résistance habituellement observée dans cette population Ne contribue pas à une accumulation de masse grasse supplémentaire Le « diabète in utero » déficit acquis de linsulino-sécrétion

73 Solution 2 Evaluer les effets du diabète in-utero sur les facteurs métaboliques prédisposant au diabète de type 2 chez les descendants de patients présentant un diabète de type 1 Composition corporelle ? Action de linsuline ? Sécrétion de linsuline ?

74 Méthodes Descendants majeurs de patients diabétiques de type 1 suivis à lhôpital Saint-Louis : Nés après le diagnostic du diabète chez leur parent Non diabétiques Sans stigmates dautoimmunité du diabète de type 1 (ICA, anti-GAD, anti-IA2) Sans antécédents familiaux connus de diabète de type 2 Descendants de mères Descendants de pères (groupe contrôle)

75 Méthode (2) Composition corporelle: DEXA HGPO: Tolérance au glucose (critère OMS) Action de linsuline: Clamp hyperinsulinémique euglycémique 80 mU/m 2 /min Sécrétion de linsuline: Perfusion de glucose par palier de 40 min 2, 4, 8, 12 et 16 mg/kg/min

76 Sujets 31 sujets répondaient aux critères d inclusion : Mère diabétique avant la grossesse n = 15 Père diabétique avant la naissance du descendant n = 16

77 Characteristics of volunteers Offspring of diabetic mother (Subjects) Offspring of diabetic father (Controls) Mean difference [95% CI] N1516 M:F (n)6:96:10 Age (yr)¤ [-4.8 ; 2.6] Birth weight (g)¤ [-302 ; 333] SBP (mmHg)¤ [-6 ; 9] DBP (mmHg)¤ [-3 ; 14] Serum creatinine ( mol.l -1 )¤ [-11 ; 4] BMI (kg.m - ²)¤ [-2.8 ; 4.1] Percent body fat (%)¤ M F [-9.3 ; 6.3] 4.0 [-6.2 ; 14.3] ¤ Mean SD

78 NGT ControlsNGT SubjectsIGT Subjects N16105 G G G I I I OGTT

79 MLM

80 Early Insulin Secretion

81 EVOLUTION DE LA GLYCEMIE AU COURS DE LA PERFUSION DE GLUCOSE PAR PALIER

82 C-Peptide

83 Résumé Cette étude suggère que le diabète de type 1 in utero : Est associé à une intolérance au glucose chez plus de 30 % des descendants majeurs Entraîne une diminution de linsulino-sécrétion en réponse au glucose oral et intraveineux Nentraîne pas une insulino-résistance Ne contribue pas à une accumulation de masse grasse

84 Conclusion Le diabète de type 1 in utero: Entraîne un déficit acquis de linsulino-sécrétion en réponse au glucose chez les descendants adultes Confère aux descendants adultes une fréquence élevée dintolérance au glucose Augmente le risque de développer un diabète de type 2 ? Mécanismes ?

85 Study 2: Characteristics of the Subjects

86 Study 2: Relationship Between Insulin Secretion Rates and Plasma Glucose Levels Plasma Glucose (mg/dl) Insulin Secretion Rate (pmol/min) DMO > 49 y DMO < 35 y P =0.02 Average ISR P=0.007 Gautier J.F., Diabetes, 2001

87 PP

88 Résumé Cette étude suggère que le diabète in utero chez les indiens Pimas : Entraîne une diminution de la phase précoce de linsulino-sécrétion en réponse au glucose chez les descendants adultes ayant une tolérance au glucose normale Naggrave pas linsulino-résistance habituellement observée dans cette population Ne contribue pas à une accumulation de masse grasse supplémentaire Le « diabète in utero » déficit acquis de linsulino-sécrétion

89 Prévalence de lintolérance au glucose chez les descendants de mères diabétiques Tranche dâgeNIGT < 5 ans1681.2% 5 – 9 ans1115.4% 10 – 16 ans8819.3% (p<0.005) Groupe contrôle (10-16ans) 802.5% Silverman Diabetes Care descendants de mères DT1 ou ayant présenté un diabète gestationnel

90

91 Increased hepatic glucose output Metabolic Defects in Type 2 Diabetes Haffner Diabetes Care 1999 Peripheral insulin resistance in muscle and fat Decreased pancreatic insulin secretion

92 Physiopathologie du diabète de type 2 Etudes des descendants de parents diabétiques Facteurs environnementaux Facteurs génétiques

93 Diabète de type 2 Obésité Diminution de laction de linsuline Altération de la sécrétion de linsuline Poids corporel Insulino-sensibilité Insulino-sécrétion } Anomalies prédictives } Trait familial

94 Rôle de la mère dans la transmission du diabète de type 2 RéférencePopulationRatio mères/pères atteints Alcolado J.C.et al.1992 Mitchell B.D.et al.1993 Thomas F.et al.1994 Lin R.S.et al Young C.A.et al.1995 Viswanathan M.et al.1995 McCarthy M.et al.1996 Klein B.E.K.et al.1996 Riley M.D.et al.1996 Karter A.J.et al.1999 Meigs J.B.et al.2000 Bo S.et al.2000 Bjornholt J.V.et al.2000 Britannique Mexicains/Caucasiens américains Française Taiwanaise Européens/Caraïbes Indiens Wisconsin,USA Tasmanie Californie du Nord Framingham Italiens Norvégienne 2.1 NS / 1.9 NS NS Review in Alcolado 2002

95 Anomalies génétiques : facteur de confusion des effets de lexposition du diabète in utero Les femmes présentant un diabète pendant la grossesse, ont un diabète à révélation précoce et peuvent donc porter plus de gènes de susceptibilité, quelles peuvent transmettre à leurs descendants

96 Option 2 Descendants majeurs de patients diabétiques de type 1 : Nés après le diagnostic du diabète chez leur parent Non diabétiques Sans stigmates dautoimmunité du diabète de type 1 (ICA, anti-GAD, anti-IA2) Sans antécédents familiaux connus de diabète de type 2 Descendants de mères Descendants de pères (groupe contrôle)

97 Conclusion Le diabète de type 1 in utero: Entraîne un déficit acquis de linsulino-sécrétion en réponse au glucose chez les descendants adultes Confère aux descendants adultes une fréquence élevée dintolérance au glucose

98 Quels mécanismes cellulaires ? 1. Phénomène dempreinte parentale ? 2. Défaut dangiogénèse pendant la vie fœtale Atteinte multiviscérale ?

99 Conclusion Il existe un excès de transmission maternelle du diabète de type 2 Cet excès est en partie expliqué par lexposition au diabète in utero Lexposition au diabète in utero est associé à un déficit de linsulinosécrétion chez le descendant Les mécanismes impliqués restent à définir

100 The Framingham Offspring Study Population 2527 descendants issus de 1303 familles caucasiennes Moyenne dâge: 54 ans, femmes: 53% Diabétiques: 8.6% ; intolérance au glucose: 11.4% Diagnostic du diabète Descendants: Glycémie à jeun >7.8 mmol/l à 2 reprises ou HGPO Ou sous ADO Parents: sous ADO ou glycémie > 11.1 mmol/l Antécédents familiaux de diabète mère diabétique: 10.5% père diabétique: 11.5% 2 parents diabétiques: 1.7% parents non diabétiques: 76.3% Meigs Diabetes 2000

101 The Framingham Offspring Study Population 2527 descendants issus de 1303 familles caucasiennes Moyenne dâge: 54 ans, femmes: 53% Diabétiques: 8.6% ; intolérance au glucose: 11.4% Diagnostic du diabète Descendants: Glycémie à jeun >7.8 mmol/l à 2 reprises ou HGPO Ou sous ADO Parents: sous ADO ou glycémie > 11.1 mmol/l Antécédents familiaux de diabète mère diabétique: 10.5% père diabétique: 11.5% 2 parents diabétiques: 1.7% parents non diabétiques: 76.3% Meigs Diabetes 2000


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