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H. Budzinski, A.Togola, S. Lardy, K. Le Menach, S. Augagneur, L. Peluhet LPTC - UMR 5472 CNRS - Université Bordeaux I SUBSTANCES PHARMACEUTIQUES : NOUVEAUX.

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1 H. Budzinski, A.Togola, S. Lardy, K. Le Menach, S. Augagneur, L. Peluhet LPTC - UMR 5472 CNRS - Université Bordeaux I SUBSTANCES PHARMACEUTIQUES : NOUVEAUX CONTAMINANTS DES SYSTEMES AQUATIQUES (?)

2 Substances pharmaceutiques : pourquoi les étudier? Evolution de la consommation française de composés pharmaceutiques

3 Consommation (tonnes par an) Quelques chiffres selon Beausse (2004) Classe Composé Royau. France Danemark Allemagne thérapeutiqueUni Analgésique et Paracétamol Anti-inflammatoireAc. acétyl-sal Ibuprofène Naproxène35 39 Diclofénac26 75 HypolipémiantGemfibrozil 6 AntidépresseurFluoxétine2 Carbamazépine

4 Eaux de surface Risques environnementaux Boues dépandage Risques sanitaires Eaux de boisson Eaux souterraines Devenir des composés pharmaceutiques dans lenvironnement SOL Excrétion STATIONS DEPURATION Eaux usées Excrétion DECHARGE Utilisation Humaine Utilisation vétérinaire Ruissellement

5 Situation des USA : Env. Sc. Tech., 2002 (Kolpin et al.)

6 Quelques données de concentration des substances pharmaceutiques dans lenvironnement Naproxène Diclofénac Paracétamol Gemfibrozil Carbazépine Ibuprofène

7 Consommation importante et en augmentation Nombre très important de substances Dégradation incomplète dans lorganisme = rejet Dégradation incomplète dans les stations dépuration = rejet Transformation en différents et nombreux métabolites Molécules biologiquement actives - Toxicité ???? Substances pharmaceutiques

8 Premières études toxicologiques préoccupantes : Inhibition de la synthèse de VTG in vitro par le paracétamol (Miller, 1999) Activation CYP450 pour les Anti-inflammatoires non- stéroïdiens Effets sur le plancton, les plantes et les poissons de libuprofène (Renner, 2002)

9 Composés dintérêts Bronchodilatateurs 2 CH OH CHNH C ( ) 3 CH 3 Cl 2 NH Cl Clenbutérol HO CH OH CH 2 NH C ( ) 3 CH 3 HO Terbutaline HO CH OH CH 2 NH C ( ) 3 CH 3 CH OH 2 Salbutamol Cl O O O O O O H Ac. clofibrique O O OH Gemfibrozil Clofibrate Lipur® Hypolipémiants Antidépresseurs anxiolytiques Bromazepam N N C Cl Diazepam N HN C Cl Nordiazepam N N N Cl Alprazolam N N C Br N Valium®

10 Composés dintérêts Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) O N H Cl O Diclofénac O COO H COCH 3 Aspirine H O O O Kétoprofène H O O O Ibuprofène OH O H HON O Paracétamol Naproxène Ketum® Apranax® Voltarène® Nurofen ® Doliprane® Théophylline Caféine 3 N N N N O O H CH C H 3 N N N N O O C H 3 CH 3 C H 3 Bronchodilatateurs Psychoanaleptiques Antidépresseurs Imipramine Carbamazépine N N(CH 3 ) 2 O N(CH 3 ) 2 Doxépine H N N 2 O Tegretol®

11 PHASE 1 : développements analytiques

12 Matière en suspension Lyophilisation Extraction Micro-onde (30W, 10 min.) 30 ml (acétonitrile/ eau pH 2; 70/30; v/v) Eaux naturelles Filtration sur filtre en fibre de verre (0.7µm) Ajustement à 50ml avec milliQ eau ( pH 2) Evaporation de lacétonitrile sous vide en chauffant ( Rapidvap ) Filtration sur coton de verre Conditionnement des cartouches OASIS MCX 60 mg éthyl acétate, milliQ eau (pH 2) Dépôt échantillon; séchage sous vide Elution 4 ml éthyl acétate; 4 ml éthyl acétate-acétone (50:50; v:v) 4 ml éthyl acétate-acétone (50:50; v:v) avec NH 4 OH (3%) GC-MS pour les composés neutres Incubation avec MSTFA (30 µl, 35 min. à 65°C) GC-MS pour les composés acides Evaporation sous flux dazote Phase dissoute pH 2 avec HCl

13 Matrice spikée (triplicats)

14 Dissous (ng/l) Particules (ng/g) amitryptiline24 aspirine22 caféine24 carbamazépine15 clenbutérol14 diazepam15 nordiazepam16 diclofénac12 doxépine28 gemfibrozil11 ibuprofène13 imipramine19 kétoprofène14 naproxène11 paracétamol46 salbutamol14 terbutaline12 Application possible aux échantillons naturels

15 DEVELOPPEMENT ANALYTIQUE APPLICATION A DES ECHANTILLONS NATURELS EAU DE STATION DÉPURATION (TANCARVILLE)

16 PHASE 2 : Applications Terrain Outil Analytique Etudes de Terrain : Bilan environnemental Caractérisation et Suivi de la contamination Echantillons Milieu de rivière Rejets de STP

17 Concentrations variables selon les composés, les stations, les saisons Concentrations en ng/L (phase dissoute) aspirine ld caféine ld-5 -73ld diclofénac ld gemfibrozil ld Ibuprofène ld kétoprofène ld naproxène ld carbamazépine ld ld GIRONDELOIRESEINEADOUR

18 STEP Rouen ? Estuaire de la Seine (2002)

19 Contamination effective des estuaires La majorité des composés recherchés sont présents Quelques dizaines de ng/l à plusieurs centaines de ng/l Réelle contamination de lestuaire de la Seine Tous les composés recherchés sont présents Présence sur lensemble de lestuaire étudié (Pose à Honfleur) Quelques dizaines de ng/l à quelques centaines de ng/l Alimentation par lamont (Barrage de Poses) et existence de sources ponctuelles dans lestuaire lui-même STP quelques centaines de ng/l à quelques milliers de ng/l

20 Jalle dEysines Dordogne Garonne Jalle dEysines STEP dEysines éq. habitants -2 km 30 km 1 km 2 km 4 km 10 km (confluent avec la Garonne) Distance/STEP 7 sites déchantillonnage 4 campagnes déchantillonnage (été/hiver) mesure des niveaux de bore dissous par ICP/MS. (traceur conservatif; Neal et al., Sci. Tot. Env.).

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23 Station dépuration de Marseille - 1,000,000 équivalent hab - Novembre Pas de traitement biologique - Rejet dans une zone « semi-fermée »

24 Concentrations dans la phase dissoute Composés les plus consommés (sans ordonnance + dose efficace élevée) concentration entre 100 et 8000 ng/l pour ces composés

25 Concentrations dans la phase dissoute Pour le paracétamol : jusquà 200 µg/l Absence de processus de biodégradation dans la STEP (Joos, 2005) Confirmation par comparaison du spectre de masse obtenu avec le spectre de masse de la bibliothèque (NIST 98) : identification du composé à 95%

26 Concentrations dans la phase dissoute Composés moins consommés, prescription plus stricte, dose efficace plus faible Concentrations entre 0 et 40 ng/l pour ces composés

27 Dosage de la phase particulaire Mais taux de MES très faible Apport particulaire négligeable par rapport à la phase dissoute Max : 8 ng/L La phase particulaire est très chargées en certains composés : jusquà 400 ng/g pour la carbamazépine

28 CONCLUSION Réelle contamination du milieu aquatique –Rivières, estuaires, eaux marines Contamination majoritairement en phase dissoute Contamination de la phase particulaire non négligeable (rôle de dissémination?) Variabilité importante de la contamination (saisons, usages, techniques…) bien que reliée au nombre dhabitant et au degré de technicité des stations dépuration Outils déchantillonage intégratif (POCIS : Polar Organic Chemical Integrative Sampler) (ANR AMPERE) Rôle des particules Transfert vers les organismes Produits de transformation? PERSPECTIVES

29 - manque de capacité à échantillonner de manière intégrative, dans le temps. - les techniques de biomonitoring sont dépendantes des conditions physico- chimiques du milieu (notamment en terme de survie des espèces exposées) APPROCHES CLASSIQUES Echantillonnage ponctuel Biomonitoring - limites analytiques : spécificité + sensibilité ECHANTILLONNAGE PASSIF

30 Echantillonnage passif SPMD Semi Permeable Membrane Device Echantillonneur de composés organiques hydrophobes Composés chimiques biodisponibles Utilisation dadsorbants exposés dans le milieu pendant une durée plus ou moins longue qui vont capter les composés présents dans leau C° eau = [C° adsorbant * Masse adsorbant ]/ [R adsorbant * tps] À déterminer en laboratoire COMPOSES PHARMACEUTIQUES POCIS Polar Organic Chemical Integrative Sampler (Divinylbenzène – N-Vinylpyrrolidone) Echantillonneur de composés organiques hydrophiles Composés chimiques biodisponibles

31 POCIS : Premiers essais en milieu naturel Intérêt quantitatif : La quantification de composés présents en quantités inférieures aux limites de détection. Dosage ponctuel extraction 1L deau Mesure intégrative 34 jours diazépam Intérêt qualitatif : Identification de composés non ciblés Iminostilbène : métabolite de la Carbamazépine Intérêt environnemental : Intégration dans le temps

32 CONCLUSION Réelle contamination du milieu aquatique –Rivières, estuaires, eaux marines Contamination majoritairement en phase dissoute Contamination de la phase particulaire non négligeable (rôle de dissémination?) Variabilité importante de la contamination (saisons, usages, techniques…) bien que reliée au nombre dhabitant et au degré de technicité des stations dépuration Outils déchantillonage intégratif (POCIS : Polar Organic Chemical Integrative Sampler) (ANR AMPERE) Rôle des particules Transfert vers les organismes Produits de transformation? PERSPECTIVES

33 Remerciements Programme Seine-Aval Région Aquitaine LITEAU (MEDD) IFREMER EU Contrat SWIFT ORQUE ECOBAG CNRS Université Bordeaux 1


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