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Chantal GAUTHIER Protéines chaperonnes et protéines partenaires impliquées dans la maturation et l'adressage membranaire de CFTR.

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Présentation au sujet: "Chantal GAUTHIER Protéines chaperonnes et protéines partenaires impliquées dans la maturation et l'adressage membranaire de CFTR."— Transcription de la présentation:

1 Chantal GAUTHIER Protéines chaperonnes et protéines partenaires impliquées dans la maturation et l'adressage membranaire de CFTR

2 Maladie génétique à transmission autosomique récessive. Résulte de mutations dans le gène CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator). En 2005 > 1200 mutations dans le gène CFTR La mucoviscidose

3 Dysfonctions observées dans la mucoviscidose voies respiratoires pancréas intestin grêle appareil reproducteur peau foie Transport des ions anormal

4 Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator Découverte du gène impliqué dans la mucoviscidose (gène CF, chr 7q31) 1989 Identification de la protéine (CFTR) et de ses mutations dans la maladie Les travaux de Paul Quinton mettent en évidence limportance du transport chlorure dans la mucoviscidose 1980

5 Maladie génétique à transmission autosomique récessive. Présence de mutations dans le gène CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator). En 2005 > 1200 mutations identifiées dans le gène CFTR La mucoviscidose

6 noyau RE golgi Pôle apical Pôle basolatéral Cl - CFTR CFTR : canal chlorure localisé à la membrane apicale

7 NBD1 NBD2 domaine R Structure de CFTR sites de glycosylation

8 Sites de phosphorylation de CFTR par la PKA et la PKC S660 S686 S790 S700 S712 S753 T788 S795 S670S737 S768S813 Sites de phosphorylation par la PKA Sites de phosphorylation par la PKC Vankeerberghen et al, J Cystic Fibrosis (2002)

9 CFTR : un canal chlore

10 Maturation de la protéine CFTR Bertrand et Frizzell, Am J Physiol (2003)

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13 Suppression de l'agrégation des protéines, réactivation des protéines dénaturées (Gething et Sambrook, 1992) Translocation nucléaire (Shi et Thomas, 1992) Élimination des manteaux de clathrine des vésicules (Ungewickell, 1985) Import mitochondrial (Terada et al., 1995) Ciblage de polypeptides vers les lysosomes pour la dégradation (Chiang et al., 1989; Terlecky et al., 1992) Dégradation d'ARNm (Laroia et al., 1999) Régulation de la réponse suite à un choc thermique (Lindquist, 1986) Rôles des protéines chaperonnes Conformation correcte des protéines (Martin et Hartl, 1994; Hartl et Martin, 1995)

14 Interactions CFTR - chaperonnes Lumière RE Cytosol Membrane RE Hsc70 Hdj-2 Hsp90 Calnexine Hsc70 avec Hdj-2 retient les protéines CFTR mal conformées dans le réticulum endoplasmique. Hsp90 augmente la stabilité de CFTR. La calnexine est une protéine de rétention de CFTR dans le réticulum endoplasmique. Elle se lie au CFTR portant une N-glycosylation caractéristique dune conformation erronée. Hsc70, Hsp90 et calnexine ont des implications directes sur la maturation et le trafic de CFTR.

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16 Interactions de CFTR avec différentes protéines partenaires Li and Naren, Pharmacol. Therap. (2005)

17 Protéines interagissant avec lextrémité N-terminale de CFTR Syntaxine 1A SNAP-23 } Down-regulation de la fonction de CFTR

18 Interactions de CFTR avec différentes protéines partenaires Li and Naren, Pharmacol. Therap. (2005)

19 PDZ = postsynaptic density-95 / disc large / zonula occludens-1 Domaines PDZ de CFTR

20 Protéines à domaines PDZ pouvant se lier à CFTR

21 CAL = CFTR-associated ligand Cheng et al., J Biol Chem (2002) Régulation de la maturation de CFTR par CAL

22 Cheng et al., J Biol Chem (2002) NHE-RF = Na+/H+ exchanger regulatory factor NHE-RF = EBP50 (ezrin-radixin-moesin binding protein 50kDa) Régulation de CFTR par NHE-RF

23 Moyer et al., J Biol Chem (2000)

24 Compétitivité entre NHE-RF et CAL Guggino, Proc. Am. Thorac. Soc. (2004) R = protéine membranaire E = ezrine

25 Interactions de CFTR avec différentes protéines partenaires Li and Naren, Pharmacol. Therap. (2005)

26 Formation de complexes macromoléculaires par interaction de protéines à domaines PDZ Protéines du cytosquelette : ezrine Transporteurs : MRP Récepteurs : ß 2 -adrénergique Canaux ioniques : ROMK

27 Couplage du récepteur ß 2 -adrénergique à CFTR Li and Naren, Pharmacol. Therap. (2005)

28 Complexes macromoléculaires Li and Naren, Pharmacol. Therap. (2005)

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30 Différentes classes de mutations du gène CFTR Classe I Pas de synthèse Classe II Pas de maturation Classe III Régulation défectueuse Classe VI Présence à la membrane réduite Classe IV Conductance réduite Classe V Quantité réduite Classe V Quantité réduite

31 Conséquences des mutations du gène CFTR Dysfonctionnement ou absence fonctionnelle du canal CFTR dans les membranes des cellules épithéliales Réduction de la perméabilité des cellules aux ions chlore.

32 Mutation F508-CFTR La protéine F508-CFTR conserve sa fonction de canal chlorure lorsquelle est adressée à la membrane apicale. Mutation la plus fréquente (environ 90% des patients ont au moins 1 allèle F508). Classe II Pas de maturation CFTR- F508

33 Structure de F508-CFTR

34 Trafic de F508-CFTR wtCFTR RE 70% 30% dégradation F508-CFTR RE 99% 1% dégradation

35 Remerciements Florian BOSSARD Amal ROBAY Jean MEROT Gilles TOUMANIANTZ Frédéric BECQ U533, NantesUMR 6187, Poitiers


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