Phase 2 of new ARVs  AI438011 Study : BMS-663068, prodrug of BMS-626529 (attachment inhibitor)  TAF (TFV prodrug) –Study 292-0102 –Study 299-0102  MK1439007.

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1 Phase 2 of new ARVs  AI438011 Study : BMS-663068, prodrug of BMS-626529 (attachment inhibitor)  TAF (TFV prodrug) –Study 292-0102 –Study 299-0102  MK1439007 Study : doravirine (non nucleoside reverse transcriptase inhibitor)  LATTE Study : cabotegravir (integrase inhibitor)

2  Schéma  Objectif –Critère principal : non infériorité de D/C/F/TAF à S24: % ARN VIH < 50 c/ml en intention de traiter, analyse snapshot (borne inférieure de l’IC 95% bilatéral de la différence = -12%) –Critères secondaires : ARN VIH < 50 c/mL à S48, tolérance D/C/F/TAF STR 800/150/200/10 mg QD DRV 400 mg x 2 + COBI + F/TDF placebos QD DRV 400 mg x 2 + COBI 150 mg + F/TDF 200/300 mg QD D/C/F/TAF STR QD placebo Randomisation* 2 : 1 Double aveugle Adultes ≥ 18 ans Naïfs d’ARV ARN VIH > 5000 c/ml CD4 > 50/mm 3 DFGe ≥ 70 ml/min Sensible à DRV, FTC et TDF * Randomisation stratifiée sur ARN VIH ( 100 000 c/mL) et la race (noir ou non noir) Etude GS-US-299-0102: D/C/F/TAF QD STR vs DRV + COBI + F/TDF QD N = 50 N = 100 S24S48 Mills A, JAIDS 2015,epub ahead of print GS-US-299-0102 D = darunavir (DRV) ; C = cobicistat (COBI) ; F = FTC

3 D/C/F/TAF N = 103 DRV + COBI + F/TDF N = 50 Age médian, années3136 Femmes8%6% Race noire35%34% ARN VIH (log 10 c/mL), médiane4,74,74,64,6 ARN VIH > 100 000 c/mL22%14% CD4/mm 3, médiane368433 CD4 < 200/mm 3 10,7%20% DFGe (Cockroft-Gault), ml/min, médiane116110 Interruption avant S4819 (18%)8 (16%) Par décision de l’investigateur10 Pour événement indésirable22 Perdu de vue / Retrait du consentement10 / 44 / 2 Non observance20 Caractéristiques à l’inclusion et devenir des patients Etude GS-US-299-0102: D/C/F/TAF QD vs DRV + COBI + F/TDF QD Mills A, JAIDS 2015,epub ahead of print GS-US-299-0102

4 Réponse au traitement ARN VIH < 50 c/ml, ITT, analyse snapshot D/C/F/TAFDRV + COBI + F/TDF 171/ 196 174/ 195 96/ 112 104/ 117 703 /753 680/ 750 25 50 100 75 74,8 74,0 % Différence ajustée (IC 95%) = 3,3% (- 11,4 ; 18,1) 76,7 84,0 Analyse principale, S24 (Globale) 0 S48 Différence ajustée (IC 95%) = -6,2% (- 19,9 ; 7,4) D/C/F/TAF DRV + COBI + F/TDF Echec virologique16%12% Pas de donnée8%4% Données à S48 D/C/F/TAF DRV + COBI + F/TDF S24+ 186+ 139 S48+ 231+ 212 p : non significatif Réponse CD4/mm 3 Etude GS-US-299-0102: D/C/F/TAF QD vs DRV + COBI + F/TDF QD Mills A, JAIDS 2015,epub ahead of print GS-US-299-0102

5 Etude GS-US-299-0102: D/C/F/TAF QD vs DRV + COBI + F/TDF QD D/C/F/TAF N = 103 DRV + COBI + F/TDF N = 50 Echec virologique6 (5,8%)2 (4%) Pas d’émergence de résistance à TDF, FTC ou DRV  Critères pour réalisation d’un test de résistance –Echec virologique confirmé: 2 ARN VIH consécutifs > 50 c/ml avec 1 ARN VIH > 400 c/ml, à partir de S8 –Le second échantillon, celui de la confirmation de l’échec, testé pour la résistance Données de résistance à S48 Mills A, JAIDS 2015,epub ahead of print GS-US-299-0102

6 D/C/F/TAFDRV + COBI + F/TDF EI de grade 3-46,8%8,0% EIs (tous grades) chez ≥ 10% des patients dans un des groupes Diarrhée21,4%26% Infection voies aériennes supérieures15,5%14% Fatigue13,6%18% Nausées12,6%10% Rash11,7%8% Flatulence4,9%12% Douleurs des extrémités7,8%10% Déficit en vitamine D1,9%10% Vomissements3,9%10% EI graves4,9%4,0% EI conduisant à l’arrêt de l’étude N = 2 Rash; Dépendance toxique N = 2 Aggravation diarrhée; Tubulopathie rénale proximale Etude GS-US-299-0102: D/C/F/TAF QD vs DRV + COBI + F/TDF QD Evénements indésirables à S48 Mills A, JAIDS 2015,epub ahead of print GS-US-299-0102

7 Paramètres rénaux à S48 D/C/F/TAFDRV + COBI + F/TDFP Modification moyenne (IC 95%) de la créatinine, mg/dl + 0,06 (0,04 - 0,08)+ 0,09 (0,05 - 0,14)0,053 Modification médiane du DFGe (Cockroft-Gault), ml/min -2,9-10,60,017 Modification médiane du rapport retinol binding protéine/créatinine urinaire, mg/g + 9%+ 54%0,003 Modification médiane du rapport beta-2 microglobuline/créatinine urinaire, mg/g -42%+2,3%0,002 Modification médiane du rapport albumine/créatinine urinaire, mg/g -13,1% -22,6% 0,17 Modification médiane du rapport protéine/créatinine urinaire, mg/g -8,22%-27,52% 0,19 Modification médiane de l’excrétion fractionnée du phosphate + 2,4%+ 1,8%ns Apparition protéinurie à la bandelette32%34%ns Etude GS-US-299-0102: D/C/F/TAF QD vs DRV + COBI + F/TDF QD Mills A, JAIDS 2015,epub ahead of print GS-US-299-0102

8 Pourcentage moyen de modification de la densité minérale osseuse (DEXA) Hanche totalRachis lombaire -0,53 -0,84 -2,09 -3,82 -5 -4 -3 -2 0 P < 0,001 S24S48 -1,09 -1,57 -3,82 -3,62 -4 -3 -2 0 P < 0,001P = 0,003 S24S48 Evolution des paramètres osseux à S48 D/C/F/TAFDRV + COBI + F/TDFP Diminution DMO hanche > 3%18,3%61,7%< 0,001 Diminution DMO rachis lombaire > 3%32,5%55,3%0,002 Augmentation P1NP (formation osseuse)+ 4,7%+ 52,5%< 0,001 Augmentation CTx (résorption osseuse)+ 23,2%+ 74,4%< 0,001 P1NP : pro-collagen Type 1 N-terminal propeptide ; CTx : C-terminal telopeptide Etude GS-US-299-0102: D/C/F/TAF QD vs DRV + COBI + F/TDF QD Mills A, JAIDS 2015,epub ahead of print GS-US-299-0102 D/C/F/TAF DRV + COBI + F/TDF

9 Modification médiane des paramètres métaboliques à jeun, à S48 D/C/F/TAFDRV + COBI + F/TDFP Cholestérol total, mg/dl+ 40+ 5< 0,001 LDL-cholestérol, mg/dl+ 26+ 4< 0,001 HDL-cholestérol, mg/dL+ 7+ 30,009 Rapport cholestérol total:HDL-cholestérol0,00,0-0,20,15 Triglycérides, mg/dL+ 29-50,007 Glycémie, mg/dL+ 5+ 70,33 Initiation d’un hypolipidémiant entre J0 et S486,8%8% Etude GS-US-299-0102: D/C/F/TAF QD vs DRV + COBI + F/TDF QD Mills A, JAIDS 2015, epub ahead of print GS-US-299-0102

10 Etude GS-US-299-0102: D/C/F/TAF QD vs DRV + COBI + F/TDF QD Mills A, JAIDS 2015,epub ahead of print GS-US-299-0102  Conclusion –D/C/F/TAF a une tolérance osseuse et rénale significativement améliorées par rapport à DRV + COBI + F/TDF chez les patients infectés par le VIH, naïfs d’antirétroviraux: Moins de protéinurie Baisse moins importante de la DMO rachidienne et de hanche –Limites de l’étude Faible taille de population Chaque participant devait prendre 5 comprimés (double aveugle), ce qui n’est pas optimal pour l’observance et le maintien dans l’étude Faible nombre de femmes –Le STR D/C/F/TAF est une option prometteuse pour le traitement initial de l’infection, avec La barrière génétique à la résistance élevée de DRV Et une possible amélioration de la tolérance rénale et osseuse long terme avec TAF