Par Sébastien Perron, interniste CSSS de l’Énergie Mars 2014

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1 Par Sébastien Perron, interniste CSSS de l’Énergie Mars 2014
Patient sous traitement anticoagulant ou antiplaquettaire: Gestion périopératoire Par Sébastien Perron, interniste CSSS de l’Énergie Mars 2014

2 Divulgation des intérêts du conférencier
Nom du conférencier: Sébastien Perron, md CSSS de l’Énergie Services/honoraires de conférencier : Bayer Astra-Zeneca Pfizer 2

3 Objectifs Patient anticoagulé devant subir une chirurgie
Évaluer le risque hémorragique Évaluer le risque thrombotique Planifier la gestion périopératoire Savoir prendre en charge les hémorragies Pt sous antiplaquettaires devant subir une chx

4 Les patients sous anticoagulants

5 Perioperative Management of Antithrombotic Therapy
----- Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines Copyright: American College of Chest Physicians 2012© 5

6 Perioperative Anticoagulation: Key Questions
Is interruption of antithrombotic therapy in the perioperative period needed? . In patients who are undergoing minor surgical or invasive procedure (eg, dental, skin, or cataract), interruption of antithrombotic therapy may not be required. In patients who are having a major surgical or other major invasive procedure, interruption of antithrombotic therapy is typically required to minimize the risk for perioperative bleeding.

7 Perioperative Anticoagulation: Key Questions
If antithrombotic therapy is interrupted before surgery, is “bridging Anticoagulation” needed? The need for bridging is driven by patients' estimated risk for thromboembolism (TE): In high-risk patients, the need to prevent TE will dominate In low-risk patients, the need to prevent TE will be less dominant and bridging may be avoided In moderate-risk patients, a single perioperative strategy is not dominant and management will depend on individual patient risk assessment In all patients, judicious use of postoperative bridging is needed to minimizing bleeding that would have the undesired effect of delaying resumption of antithrombotic therapy after surgery

8 Risque thromboembolique
Difficile à évaluer Outils usuels non-validés en périop Généralement bas mais catastrophique ACV cardio-embolique: 70% de mortalité ou déficit neurologique majeur Thrombose de valve mécanique:15-20% mortalité TEV récurente < 3 mois après événement initial: 11% de mortalité

9 Suggested Risk Stratification: Mechanical Heart Valves
High Risk Any mitral valve prosthesis Older (caged-ball or tilting disc) aortic valve prosthesis Recent (within 6 months) stroke or TIA Moderate Risk Bileaflet aortic valve and at least one of: Atrial fibrillation, prior stroke or transient ischemic attack, hypertension, diabetes, congestive heart failure, age >75 years Low Risk Bileaflet aortic valve without atrial fibrillation and no other risk factors for stroke

10 Suggested Risk Stratification: Atrial Fibrillation
High Risk CHADS2 score = 5-6 Recent (within 3 months) stroke or TIA Rheumatic valvular heart disease Moderate Risk CHADS2 score = 3-4 Low Risk CHADS2 score = 0-2 and no prior stroke or TIA N.B. Individual patient characteristics (eg, prior embolic stroke or perioperative stroke/TIA) may override suggested risk stratification

11 Suggested Risk Stratification: Venous Thromboembolism
High Risk Recent VTE (<3 months ago) Severe thrombophilia (eg, antiphospholipid antibodies) Moderate Risk VTE within the past 3-12 months Nonsevere thrombophilia (eg, heterozygous factor V mutation) Recurrent VTE Active cancer (treated within 6 months or palliative) Low Risk Prior VTE >12 months ago and no other risk factors

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13 Risk Stratification for Bleeding
High bleeding-risk surgeries/procedures include: Urologic surgery/procedures: TURP, bladder resection or tumor ablation, nephrectomy or kidney biopsy Colonic polyp resection, especially >1-2 cm sessile polyps Vascular organ surgery: thyroid, liver, spleen Bowel resection Major surgery involving considerable tissue injury: cancer surgery, joint arthroplasty, reconstructive plastic surgery Cardiac, intracranial or spinal surgery (small bleeds can have serious clinical consequences)

14 Indication de bridging
Risque hémorragique Risque thrombo-embolique Indication de bridging Élevé Oui Modéré Non Bas Considéré

15 Rôle du bridging ?? Études observationnelles potentiellement biaisées
Pas de ↓ du risque thrombotique démontré ↑ risque hémorragique démontré (OR 3.6) Circulation 126(13):

16 Perioperative Bridging Anticoagulation: General Points
Treatment should be stopped before surgery (~5 days for warfarin) to minimizing bleeding risk Giving bridging after surgery increases risk for bleeding; this risk depends on anticoagulant dose (therapeutic-dose > low-dose) and proximity to surgery Delaying resumption of therapeutic-dose bridging (for h after surgery), decreasing the dose or avoiding its use after surgery can mitigate the risk for bleeding Low-dose LMWH/UFH is effective to prevent postop VTE, but evidence is lacking that such regimens effective to prevent ATE

17 Perioperative Administration of Bridging
Recommendation: In patients who are receiving bridging anticoagulation with therapeutic-dose SC LMWH, we suggest administering the last preoperative dose of LMWH approximately 24 h before surgery instead of 12 h before surgery (Grade 2C). Recommendation: In patients who are receiving bridging anticoagulation with therapeutic-dose SC LMWH and are undergoing high bleeding-risk surgery, we suggest resuming therapeutic-dose LMWH h after surgery instead of resuming LMWH within 24 h after surgery (Grade 2C). 17

18 Nouveaux anticoagulants oraux (NACO)

19 Nouveaux anticoagulants oraux
Caractéristique Rivaroxaban Abixaban Dabigatran Cible Facteur Xa Facteur Xa Facteur IIa Posologie qd bid Demi-vie 5-13 h 8-15h 12-14 h Clairance rénale (forme inchangée) ~33 % <30% 85 % Cmax 2-4 h 3-4h 1-2 h Remarque : Les renseignements posologiques sont en fonction de l'indication de prévention de l'AVC chez les patients qui présentent une fibrillation auriculaire. Références : Monographie canadienne de Pradax®, 27 janvier 2012. Monographie canadienne de Xarelto®, 13 février 2012. Monographie de Pradax®, 27 janvier 2012; monographie de Xarelto®, 13 février 2012 19

20 Nouveaux anticoagulants oraux
Avantages Anticoagulation stable et prévisible Pas de suivi regulier requis Moins de saignements intracrâniens que la warfarine Peu d’interactions avec les médicaments et la diète Début et fin d’action rapide Inconvénients Profil d’innocuité à long terme mal connu Pas de mesure biologique standardisée pour mesurer l’activité anticoagulante Diminution rapide de l’anticoagulation en cas d’omission d’une dose Absence d’antidote Plus de saignements digestifs avec le dabigatran, particulièrement chez les personnes de 75 ans ou plus INESS, octobre 2013

21 Traitement de la FA avec les NACO
Plus de patients étudiés Dabigatran, Rivaroxaban, Edoxaban et Apixaban En comparaison avec le coumadin AVC ischémique, RR 0.92 ( ) AVC hémorragique, RR 0.49 ( ) Mortalité toute cause 0.90 ( ) Hémorragie majeure 0.86 ( ) HIC, 0.48 ( ) Hémorragie GI, 1.25 ( ) Principalement influencé par edoxaban et dabigatran 150mg Christian T Ruff and al, The Lancet, published online december 4, 2013

22 Traitement aigu de la TEV avec les NACO
Plus de patients étudiés Dabigatran, Rivaroxaban et Apixaban sont non-inférieurs au tx conventionnel en terme d’efficacité Profil d’innocuité en comparaison au tx conventionnel Similaire avec le dabigatran Similaire avec le rivaroxaban quoique moins d’hémorragie majeur démontré dans Einstein-PE (HR 0.49) Meilleur avec l’apixaban moins d’hémorragie majeure (HR 0.31) Moins d’hémorragie majeure et cliniquement significative combinée (HR 0.44) ***Populations étudiées différentes rendant impossible la comparaison directe entre les 3 agents Seul le Rivaroxaban est actuellement approuvé pour le traitement de la TEV

23 Codes et indications de paiement
Codification à la RAMQ Nom du médicament Codes et indications de paiement Rivaroxaban (XareltoMC) 15 mg et 20mg CV165 Pour le traitement des personnes atteintes d’une embolie pulmonaire qui ne peuvent recevoir la thérapie constituée d’un héparine suivie d’un traitement par un antagoniste de la vitamine K; Le traitement de l’embolie pulmonaire avec le rivaroxaban doit inclure la dose biquotidienne de 15 mg pendant les trois premières semaines de traitement suivie d’une dose quotidienne de 20 mg.

24 Management périopératoire
Expérience demeure limitée Aucune étude prospective Analyse rétrospective de RELY 4591 pts ont subi une intervention Dabigatran d/c en moy 49h pré-op vs coumadin 114h pré-op Saignement majeur idem dans les 2 groupes peu importe la dose de dabigatran Circulation 126(3):

25 Management périopératoire
Étant donné le début (2h) et la fin d’action rapide, aucun bridging nécessaire pour la majorité des interventions Sauf si absorption intestinale post-op ↓ AF guidelines, ESC 2012

26 Monitoring préopératoire
Non nécessaire sauf si Chirurgie urgente NACO pris < 24h Clairance de la créatinine < 50 (?) Dabigatran PTT normal indique probablement l’absence d’effet résiduel significatif TT serait trop sensible Rivaroxaban PT normal indique probablement l’absence d’effet résiduel significatif Apixaban Peu d’effet sur le PT Doser l’anti-Xa? Intern Emerg Med (2013) 8:

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28 Risque hémorragique Faible (<2%) Élevé (2-4%) Bronchoscopie avec Bx
Angiographie Installation PMP/DI Cure hernie abdominale HAT CCK Scopies GI Arthroscopie D/C Bx prostate ou vessie … Élevé (2-4%) Chx cardiaque Polypectomie Sphinctérotomie Colectomie Chx onco majeure Arthroplastie Biopsie rénale et hépatique RTUP RAAA Aneshésie spinale, épidurale, PL Chx thyroide … Intern Emerg Med (2013) 8:

29 Risque hémorragique La chirurgie de la cataracte pratiquée sous anesthésie topique sans bloc rétrobulbaire ainsi que les procédures de rhumatologie (ponctions/infiltrations articulaires) présentent généralement un faible risque de saignement et ne nécessitent donc pas l’arrêt de l’anticoagulation. Interventions à réaliser 18-24h après la dernière dose de NACO et à reprendre 6h post Ne pas intervenir au pic d’action du NACO Les interventions dentaires sont à risque variable selon le type d’intervention : une communication avec le dentiste permettra de connaître le risque de saignement selon la procédure envisagée. EHRA guidelines

30 Procédures dentaires Risque faible Risque modéré
examen et radiographie Simple restoration Restoration supragingivale Injection local anesthésique Risque modéré prophylaxie supragingivale traitement de canal extraction simple injection régional anesthésique gingivoplastie Chirurgie Parodontale mineure placement de simple implant

31 Procédures dentaires Risque élevé extraction multiples
Placement multiples d'implants Gingivectomie Apicoectomie Intervention chirurgicale importante Chirurgie orthognathique

32 Management périopératoire
Reprise des NACO après la chx Risque hémorragique faible: 24h Risque hémorragique élevé: 48h (?, risque vs bénéfice à analyser) AF guidelines, ESC 2012

33 Prise en charge des hémorragies

34 Prise en charge des hémorragies
Aucune étude sur le sujet Recommandations basées sur Opinion expert Étude avec endpoints de laboratoire Données expérimentales in vitro ou animales

35 Temps de prothrombine (en secondes)
Potentiel de renversement de l'effet anticoagulant du rivaroxaban avec un CCP Étude évaluant le renversement de l'effet anticoagulant du rivaroxaban par l'administration d'un concentré de complexe prothrombique (CCP) Étude à double insu contrôlée par placebo et à répartition aléatoire 12 sujets masculins en santé traités par le rivaroxaban à 20 mg bid pendant 2,5 jours Le jour 0, 6 sujets ont reçu une perfusion d'un placebo et 6 autres, une perfusion de CCP non activé Selon des tests de la coagulation, le CCP non activé a renversé l'effet anticoagulant du rivaroxaban en 15 minutes. Slide Bullet 1 PI/p2/col2/§5.2/¶3,4 PI/p3/col1/§5.2/¶1 Eerenberg/p2/col2/ ¶1 Bullet 2 Eerenberg/p2/col2/ ¶3/p4/Figure 2A Figure Xarelto® 20 mg bid (2,5 jours) Perfusion d'un placebo ou d'un CCP 24 6 1 2 4 0,5 0,25 Départ Temps de prothrombine (en secondes) 18 10 16 14 12 Durée (heures) Placebo CCP Notes Bullet 1 PI/p2/col2/§5.2/¶3,4 PI/p3/col1/§5.2/¶1 Bullet 2 Eerenberg/p2/col2/ ¶1 Bullet 3 Eerenberg/p2/col2/ ¶3/p4/Figure 2A L'effet du CCP n'a pas encore été confirmé chez les patients présentant une hémorragie active qui ont déjà été traités par le rivaroxaban Abréviation : CCP = concentré de complexe de prothrombine. 1. Eerenberg ES et coll. Circulation. 2011;124(14): 35

36 Prise en charge des hémorragies
Mineure Retarder la prise de la prochaine dose ou abandonner le traitement (au besoin) Traitement symptomatique approprié P. ex. compression mécanique, hémostase chirurgicale, remplacement liquidien et soutien hémodynamique, administration de produits sanguins (globules rouges concentrés ou plasma frais congelé) ou de plaquettes Envisager l'administration d'une des substances qui favorisent la coagulation suivantes* : concentré de complexe prothrombique activé (CCPA) concentré de complexe prothrombique (CCP) facteur VIIa recombinant (FVIIar) * On a actuellement très peu d'expérience de l'administration de ces produits -Hémodialyse à considérer avec dabigatran seulement -PFC n’aura que très peu d’effet pour renverser l’anticoagulation, mais à considérer lors de transfusions massives Majeure 1. Monographie de Xarelto (rivaroxaban). Bayer Canada Inc., 13 février 2012. 36

37 Effets possibles des agents prohémostatiques sur les saignements associés à la prise des nouveaux anticoagulants oraux* Agent Dabigatran etexilate Rivaroxaban ou apixaban† Concentré de 4 facteurs du complexe prothrombique (CFCP) Possiblement efficace Probablement efficace Concentré de 4 facteurs du complexe prothrombique activé (FEIBA®) Facteur VII activé recombinant Plasma congelé Probablement inefficace Cryoprécipité Concentré de 3 facteurs du complexe prothrombique Pas de données probantes Antifibrinolytiques (acide aminocaproïque, acide tranexamique) Référence : Thrombose Canada. Management of bleeding in patients who are receiving a new oral anticoagulant (dabigatran, rivaroxaban, apixaban) Disponible au * Aucune étude n’a encore été menée sur les effets cliniques de ces agents en cas d’hémorragie évolutive. On a déduit les effets qu’ils pourraient avoir avec les résultats d’études menées sur l’animal et de ceux d’études sur les marqueurs de substitution de la coagulation effectuées chez des êtres humains. † Une seule étude a été menée sur les effets des agents prohémostatiques sur l’apixaban. Pour l’heure, l’utilité clinique de ces agents chez les patients traités par l’apixaban relève de la théorie, puisqu’elle n’est fondée que sur l’extrapolation des données probantes dont on dispose sur le rivaroxaban. Thrombose Canada, 2013. 37

38 Les patients sous antiplaquettaires

39 En quoi consiste le traitement antiplaquettaire
En quoi consiste le traitement antiplaquettaire? AAS + antagoniste des récepteurs P2Y12 Options actuelles – Classe des antagonistes des récepteurs P2Y12 : Prasugrel (thiénopyridine) Clopidogrel (thiénopyridine) Ticagrélor (CPTP) GP IIb/IIIa (récepteurs du fibronogène) Le métabolite actif du clopidogrel inhibe sélectivement la liaison de l’ADP à son récepteur plaquettaire P2Y12 ainsi que l’activation du complexe GP IIb/IIIa induite par l’ADP qui s’ensuit, entraînant ainsi l’inhibition de l’agrégation plaquettaire. Il bloque également l’amplification de la libération de l’ADP par les autres agonistes. Le prasugrel inhibe aussi l’activation et l’agrégation plaquettaires par la liaison de son métabolite actif aux récepteurs P2Y12 de l’ADP. Le ticagrélor est actif par voie orale et n’a pas besoin de subir une activation métabolique. Ce n’est pas une thiénopyridine (contrairement au clopidogrel et au prasugrel). Il agit sur les récepteurs P2Y12 des plaquettes et prévient l’activation et l’agrégation plaquettaires déclenchées par l’ADP en interagissant avec un site de liaison différent de celui de l’ADP. Fait à signaler, le clopidogrel et le prasugrel se lient de manière irréversible aux récepteurs  P2Y12, tandis que le ticagrélor s’y lie de manière réversible. Du fait de cette réversibilité, le rétablissement de la fonction plaquettaire ne dépend pas du remplacement des plaquettes. Références : Monographie de Plavix (clopidogrel), 9 mai 2011. Monographie d’Effient (prasugrel), 11 mars 2011. Monographie de Brilinta (ticagrélor), 26 mai 2011. Activation COX Collagène Thrombine TXA2 CPTP = cyclopentyltriazolopyrimidine ADP = adénosine diphosphate GP = glycoprotéine COX = cyclo-oxygénase TXA2 = thromboxane A2 AAS D’après Jarvis B, et al. Drugs. 2000;60(2):344–347. 39

40 La bithérapie antiplaquettaire
Intervention coronarienne percutanée (ICP) Endoprothèse en métal nu (EMN) Endoprothèse à élution de médicament (EEM) IM avec sus-décalage du segment ST (STEMI) IM sans sus-décalage du segment ST (NSTEMI) Angine de poitrine instable (API) Pontage aorto-coronarien (PAC) Ce diagramme montre qu’à moins d’une contre-indication, un traitement antiplaquettaire est généralement toujours indiqué chez les patients suivis en clinique externe après un SCA, peu importe le type de SCA ou le type d’intervention que subit le patient. 40

41 Endoprothèses à élution de médicament (EEM)
L'EEM libère un médicament pour réduire le risque de resténose et NON de thrombose L’endothélialisation est beaucoup plus lente avec l’EEM que dans le cas de l'endoprothèse en métal nu (EMN) Par conséquent, la surface luminale d'une EEM demeure thrombogène pendant plus longtemps qu'une EMN Par conséquent, le traitement antiplaquettaire est encore plus essentiel pendant une plus longue période pour prévenir une thrombose de l’endoprothèse Endoprothèse à élution de médicament Endoprothèse en métal nu Formation d’un thrombus Resténose En 2006, la divulgation des données montrant une augmentation du risque de thrombose de l’endoprothèse tardive associé aux endoprothèses à élution de médicament a provoqué beaucoup de controverses. Toutefois, chez bon nombre de patients, les bienfaits des endoprothèses à élution de médicament l’emportent sur les risques, en particulier lorsqu’on les utilise en association avec un traitement antiplaquettaire pour réduire le risque de thrombose de l'endoprothèse. Référence :  Shuchman M. N Engl J Med. 2007;356(11):325–328. D’après Shuchman M. N Engl J Med. 2007;356:325–328 41

42 Thrombose de l’endoprothèse
Événement indésirable rare, mais grave Associée à un taux élevé de mortalité (de 20 à 45 %) et d’IM non mortel Plus de la moitié de ces événements sont aigus (< 24 h) ou subaigus (de 1 à 30 jours) La thrombose de l’endoprothèse est principalement causée par l’arrêt prématuré de la bithérapie antiplaquettaire (RR 30-50) Survient généralement en < 10 jours. La thrombose de l’endoprothèse est un événement rare, mais grave. Bien que sa fréquence soit relativement faible, la thrombose de l’endoprothèse est souvent catastrophique puisqu’elle est associée à des complications mettant la vie en danger et à un taux de mortalité allant de 20 à 45 %. Une vaste étude menée récemment, prospective, avec répartition aléatoire et visant à évaluer la fréquence et le moment de la survenue d’une thrombose de l’endoprothèse chez les patients ayant subi un IM avec sus-décalage du segment ST devant subir une ICP, a révélé que plus de la moitié des événements étaient aigus (dans les 24 heures) ou subaigus (dans les 1 à 30 jours). L’arrêt prématuré de la bithérapie antiplaquettaire est un facteur prédictif important de thrombose de l’endoprothèse. En fait, une étude a signalé que le risque de décès dans l’année suivant la survenue d’un IM était décuplé chez les patients qui abandonnaient la bithérapie antiplaquettaire dans les 30 jours suivant la survenue de l’IM. L’étude a aussi révélé que près d'un patient sur sept avait abandonné le traitement antiplaquettaire 30 jours après l’IM. L’observance de la bithérapie antiplaquettaire est donc essentielle à la prévention de la thrombose de l’endoprothèse. Références : Dangas GD, et al. Circulation. 2011;123:1745–1756. Grines CL, et al. JACC. 2007;49(6):734–739. Spertus JA, et al. Circulation. 2006;113:2803–2809. 42

43 Limites du clopidogrel
Délai dans l'atteinte d'une inhibition plaquettaire adéquate Requiert la conversion en un métabolite actif Difficulté à prédire si un patient présentera une réponse faible ou élevée Variabilité interindividuelle importante après la dose d'attaque et les doses d'entretien Partiellement déterminée par la génétique Inhibition plaquettaire irréversible et longue durée d'action L'objectif de cette diapositive est de résumer certaines des considérations cliniques liées au clopidogrel et de suggérer des façons d'atténuer les inquiétudes ou les limites associées à cet agent. 43

44 Étude PLATO : Comparaison du ticagrélor et du clopidogrel chez les patients atteints d’un SCA
Décès d’origine CV/IM/AVC Hémorragies majeures* Ticagrélor (n = 9235) 2 4 6 8 10 12 Suivi médian : 9,1 mois Clopidogrel (n = 9291) 11.7 10 RRI : 0,95 (IC à 95 % : 0,85 à 1,06) p = 032 Clopidogrel (n = 9186) 9.8 8 Ticagrélor (n = 9333) 6 RRI = 1,19 (IC à 95 % : 1,02 à 1,38) p = 0,003 Incidence (%) Incidence cumulative (%) 7,4 7,9 4 Comparativement au clopidogrel, le ticagrélor a procuré une réduction de 16 % du risque d'événements composant le paramètre principal mixte, c'est-à-dire le décès d'origine CV, l'IM non mortel et l'AVC non mortel. En outre, toujours par rapport au clopidogrel, aucun écart significatif n'a été enregistré quant à la survenue d'hémorragies majeures, telles que définies selon les paramètres de l'étude. Plus particulièrement, on n'a pas constaté de différence entre les deux groupes de traitement au chapitre de la survenue d'hémorragies liées à un PAC : 7,4 % dans le groupe ticagrélor vs 7,9 % dans le groupe clopidogrel (RRI et IC à 95 % : 0,95 [0,85 à 1,06]; p = 0,32). Cependant, on a observé une hausse de la survenue d'hémorragies majeures non liées à un PAC : 4,5 % dans le groupe ticagrélor vs 3,8 % dans le groupe clopidogrel (RRI et IC à 95 % : 1,19 [1,02 à 1,38]; p = 0,03). Lorsqu'on examine les composants individuels du paramètre principal mixte, il est apparent que les bienfaits du ticagrélor par rapport à ceux du clopidogrel sont surtout dus à la réduction du risque relatif d'IM (16 %) et de décès d’origine vasculaire (21 %) comparativement au clopidogrel (p < 0,001 pour les deux), étant donné qu'on n'a pas noté de différence significative dans les AVC. Durant les 30 premiers jours de traitement, le ticagrélor a procuré des bienfaits précoces statistiquement significatifs se traduisant par une réduction du risque absolu (RRA) de 0,6 %, ce qui correspond à une réduction du risque relatif (RRR) de 12 %. L'effet thérapeutique du ticagrélor était apparent au cours des 30 premiers jours, et l'ampleur des bienfaits a continué de s'accroître pendant les 12 mois de la période de suivi. Dans l'étude PLATO, pour chaque tranche de 54 patients atteints d'un SCA traités par le ticagrélor plutôt que par le clopidogrel, 1 événement athérothrombotique a été prévenu (NPT = 54). Référence : Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361(11):1045–1057. 4,5 3,8 RRI : 0,84 (IC à 95 % : 0,77 à 0,92) p < 0,001 2 Hémorragie majeure liée au PAC Hémorragie majeure non liée au PAC 6 0 120 180 240 300 360 Jours écoulés depuis la randomisation * Total des hémorragies majeures (paramètre de l’étude) dans le groupe ticagrélor comparativement au groupe clopidogrel : 11,6 % vs 11,2 %; RRI : 1,04 (0,95 à 1,13); p = 0,43. Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057. 44

45 Début de l’IAP Déclin de l’IAP
Début et déclin de l’inhibition de l’agrégation plaquettaire avec le ticagrélor vs le clopidogrel Début de l’IAP Déclin de l’IAP Ticagrélor à 180 mg Clopidogrel à 600 mg Ticagrélor 180 mg 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 100 Clopidogrel à 600 mg 90 80 70 60 Inhibition de l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP (%) Inhibition de l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP (%) 50 40 ONSET/OFFSET est une étude multicentrique randomisée, à double insu, à double placebo, avec groupes parallèles et 3 groupes de traitement, menée auprès de patients atteints de coronaropathie stable qui prenaient de 75 à 100 mg d’AAS par jour. Une dose d’attaque initiale de ticagrélor (180 mg), de clopidogrel (600 mg) ou d’un placebo a été administrée à des patients recevant un traitement de fond par l’AAS après la randomisation à la visite 2, suivie d’une dose d’entretien (90 mg de ticagrélor ou placebo) en soirée, avec un intervalle de 12 heures entre les doses. La période de traitement d’entretien (quotidien) de 6 semaines (ticagrélor à 90 mg 2 f.p.j., clopidogrel à 75 mg 1 f.p.j. ou placebo) a été suivie d’une période d’épuration de 10 jours; le premier jour de cette période d’épuration, une dernière dose du médicament à l’étude a été administrée (temps = 0 heure). La fonction plaquettaire a été mesurée in vitro à l’aide de prélèvements sanguins. La dose d’attaque de clopidogrel actuellement approuvée est de 300 mg, bien que la dose de 600 mg soit parfois employée dans la pratique clinique au Canada. Dans cette étude, le début de l’IAP a été plus rapide sous ticagrélor que sous clopidogrel. Les résultats relatifs au paramètre principal du début d’action – c.-à-d. l’IAP 2 heures après la dose d’attaque (20 μmol/L d’ADP, degré d’IAP final) – ont été supérieurs chez les patients sous ticagrélor que chez ceux sous clopidogrel (88 % vs 38 %; p < 0,0001). L’IAP était plus élevée sous ticagrélor 0,5 heure après la dose d’attaque (41 % vs 8 %; p < 0,0001) ainsi qu’en tout temps durant les 24 premières heures suivant la dose d’attaque et durant la phase d’entretien (p < 0,0001). Dans l’heure suivant la dose d’attaque de ticagrélor, l’IAP était plus élevée que l’IAP maximale observée après la dose d’attaque de clopidogrel. Dans le groupe ticagrélor, l’IAP n’a pas changé entre 2 et 8 heures après la dose d’attaque, alors que dans le groupe clopidogrel, elle était plus élevée à 8 heures qu’à 2 heures (p = 0,02). La courbe de la vitesse d’apparition (pente) de l’effet antiplaquettaire, tel que déterminée par l’IAP (20 μmol/L d’ADP, IAP finale) et mesurée entre et 2 heures après l’administration de la dose d’attaque, était plus prononcée dans le groupe ticagrélor que dans le groupe clopidogrel (% d’IAP/h de 43,57 % vs 19,45 %; p < 0,0001). Dans les 2 heures ayant suivi l’administration de la dose d’attaque, la proportion de patients ayant obtenu une IAP supérieure à 50 % (98 % vs 31 %; p < 0,0001) et supérieure à 70 % (90 % vs 16 %; p < 0,0001) était plus élevée dans le groupe ticagrélor que dans le groupe clopidogrel, respectivement. L’IAP maximale du ticagrélor, d’environ 88 %, a été atteinte après environ 2 heures, et une IAP de 87 à 89 % s’est maintenue pendant 2 à 8 heures. Le déclin de l’IAP associé au ticagrélor s’est également révélé plus rapide que le déclin de l’IAP associé au clopidogrel. La vitesse du déclin de l’IAP (pente) était supérieure dans le groupe ticagrélor à celle enregistrée dans le groupe clopidogrel (% d’IAP/h de ‑1,04 vs ‑0,48; p < 0,0001; de 4 à 72 heures après la dernière dose)2. L’IAP finale durant l’intervalle posologique à la dose de 90 mg 2 f.p.j. a été d’environ 20 à 30 % (différence absolue) plus élevé sous ticagrélor que sous clopidogrel (75 mg 1 f.p.j.). Toutefois, 24 heures après la dernière dose d’entretien, l’IAP était semblable sous ticagrélor (58 %) et sous clopidogrel (52 %), ce qui indique que les patients qui sautent une dose de ticagrélor auraient une IAP comparable à celle des patients traités 1 f.p.j. par le clopidogrel. Il faut encourager les patients à prendre leurs médicaments tels qu’ils leur ont été prescrits. Cependant, en cas d’oubli d’une dose de ticagrélor, le patient doit prendre un comprimé de 90 mg (sa dose suivante) à l’heure prévue. Il n’existe actuellement aucune donnée appuyant une éventuelle corrélation entre l’écart de l’IAP et les issues cliniques. Références : Monographie de Brilinta (ticagrélor), 26 mai 2011. Gurbel PA, et al. Circulation 2009;120(25):2577–85. 30 20 10 1 2 3 4 5 6 7 8 24 48 72 96 120 144 168 Temps (heures) Temps (heures) ONSET/OFFSET – D’après Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120;2577–2585. 45

46 Début de l’inhibition de l’agrégation plaquettaire sous prasugrel vs sous clopidogrel
IAP à 14 jours (phase de la dose d’entretien) Début de l’IAP (phase de la dose d’attaque) 100 100 80 60 40 20 80 74,8 Prasugrel 60 mg p < 0,0001 69,3 64,5 60 % de l’IAP (20 µM d’ADP) % de l’IAP (20 µM d’ADP) Clopidogrel 600 mg 40 Les données sur cette diapositive proviennent d’une étude publiée en 2007 par Wiviott et al., qui visait à comparer une dose d’attaque élevée et une dose d’entretien de prasugrel et de clopidogrel chez des patients devant subir une intervention coronarienne percutanée (ICP), pour ce qui est de l’inhibition de l’agrégation plaquettaire (IAP). Le graphique de gauche illustre l’effet antiplaquettaire plus marqué de la dose d’attaque de prasugrel, exprimé en pourcentage de l’IAP mesuré en présence de 20 mμol/L d’adénosine diphosphate (ADP). L’effet plus prononcé du prasugrel par rapport au clopidogrel était apparent après seulement minutes (30,8 % ±29,0 % vs 4,9 % ±13,2 %; p < 0,0001) et s’est maintenu pendant 18 à 24 heures. Après la phase de la dose d’attaque, les patients ayant subi une ICP ont entamé la phase de la dose d’entretien, une période croisée de 28 jours visant à comparer le prasugrel à 10 mg/jour et le clopidogrel à 150 mg/jour. Le paramètre principal était l’IAP après 14±2 jours de prise de chacun des médicaments. Le graphique de droite montre les résultats relatifs au principal paramètre d’efficacité. L’IAP en présence de 20 μmol/L d’ADP après 14 ± 2 jours de traitement d’entretien (c.-à-d. données combinées des jours 15 et 29) était significativement plus élevée chez les sujets sous prasugrel à 10 mg/jour (moyenne : 61,3 % ± 17,8 %) que sous clopidogrel à 150 mg/jour (46,1 % ± 21,3 %), avec une variation selon la méthode des moindres carrés de 14,9 % (IC à 95 % : 10,6 à 19,3; p < 0,0001). Référence : Wiviott SD, et al. Circulation .2007;116(25):2923–2932. 61,3 46,1 30,8 31,8 32,6 20 20,3 4,9 4 8 12 16 20 24 28 Prasugrel 10 mg Clopidogrel 150 mg Heures PRINCIPLE-TIMI 44 – D’après Wiviott SD, et al. Circulation. 2007;116:2923–2932. 46

47 Mise à jour ciblée 2012 des Lignes directrices de la Société canadienne de cardiologie pour le traitement antiplaquettaire 47

48 SCA et ICP (nouveau) Nouveau
3. Nous estimons qu'il convient si possible de cesser temporairement la prise de l'antagoniste des récepteurs plaquettaires P2Y12 de la manière suivante lorsque le patient a besoin de subir une intervention chirurgicale (PAC ou non) : clopidogrel 5 jours avant, ticagrélor 5 jours avant, et prasugrel 7 jours avant la date prévue de l'intervention chirurgicale. (Recommandation faible, données probantes de faible qualité) (nouveau) Nouveau 48

49 Traitement antiplaquettaire en prévention secondaire pendant la première année suivant une ICP : Les autres indications que le SCA 2. Nous recommandons une durée minimale de traitement de 1 mois chez les patients recevant une EMN qui ne tolèrent pas le clopidogrel pendant 12 mois (risque accru de saignement ou planification d'une intervention chirurgicale non cardiaque). (Forte recommandation, données probantes de haute qualité) Chez les patients exposés à un risque très important de saignements, la durée minimale du traitement est de 2 semaines. (Recommandation faible, données probantes de faible qualité) 49

50 Traitement antiplaquettaire en prévention secondaire pendant la première année suivant une ICP : Les autres indications que le SCA Nous estimons que la durée minimale du traitement devrait être de 3 mois chez les patients qui reçoivent une EEM de deuxième génération et qui ne peuvent tolérer clopidogrel pendant 12 mois (par ex., risque accru de saignement ou planification d'une intervention chirurgicale non cardiaque). (Recommandation faible, données probantes de faible qualité) (nouveau) 50

51 Perioperative Management of Antithrombotic Therapy
----- Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines Copyright: American College of Chest Physicians 2012© 51

52 Patients With Coronary Stents Having Surgery
Recommendation: In patients with a coronary stent who are receiving dual antiplatelet therapy and require surgery, we recommend deferring surgery for at least 6 weeks after placement of a bare-metal stent and for at least 6 months after placement of a drug-eluting stent instead of undertaking surgery within these time periods (Grade 1C). Recommendation:  In patients who require surgery within 6 weeks of placement of a bare-metal stent or within 6 months of placement of a drug-eluting stent, we suggest continuing dual antiplatelet therapy around the time of surgery instead of stopping dual antiplatelet therapy 7-10 days before surgery (Grade 2C). 52

53 « Timing » d’une chirurgie urgente
MCAS ≥ 4-6 semaines après infarctus Si aucune intervention lors de la coronarographie ou si une autre stratification coronarienne non-ivasive n’indique pas de risque élevé. ≥ 4-6 semaines (2?) après BMS ≥ 3-6 mois après DES, dépendamment du type de DES utilisé AVC ≥ 2 semaines après ICT/AVC, si état clinique le permet. Faire chx carotidienne au préalable si sténose.

54 « Timing » d’une chirurgie élective
MCAS Chx à réaliser une fois la durée minimale de DTA (double thérapie antiplaquettaire) complétée, et idéalement 1 an. AVC ?? Selon l’état clinique global, FA?, chx carotidienne?

55 Risque hémorragique Peu étudié sauf en chirurgie cardiaque

56 Prise en charge des hémorragies
Cesser les médicaments favorisant l’hémorragie Traitement de support usuel Transfusion de plaquettes Considérer le DDAVP pour renverser l’effet de l’aspirine NEJM 370;9:

57 Perioperative Considerations: BRILINTA Product Monograph Information1
No data exist with BRILINTA regarding a hemostatic benefit of platelet transfusions; circulating BRILINTA may inhibit transfused platelets. Since co-administration of BRILINTA with desmopressin did not decrease template bleeding time, desmopressin is unlikely to be effective in managing clinical bleeding events. Antifibrinolytic therapy (aminocaproic acid or tranexamic acid) and/or recombinant factor VIIa may augment hemostasis. 1.BRILINTA® (ticagrelor tablets) Product Monograph. AstraZeneca Canada Inc. Revised September 9, 2013.

58 Conclusion La gestion périopératoire des anticoagulants et des antiplaquettaires est un travail multidisciplinaire Les risques thrombotique et hémorragique doivent être évalués et considérés afin d’optimiser la prise en charge Une approche globale et prudente combinée à une bonne communication entre les équipes médicales et chirurgicales semble la clé du succès