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Redéfinir les objectifs thérapeutiques en Fibrillation Auriculaire: le temps est venu…! Jacques Bédard MD, CSPQ, FRCPC, FACP Médecine Interne.

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1 Redéfinir les objectifs thérapeutiques en Fibrillation Auriculaire: le temps est venu…! Jacques Bédard MD, CSPQ, FRCPC, FACP Médecine Interne

2 1923 « Sweet Clover disease » Alberta, North Dakota: Diminution progressive capacité de coaguler (15 jours) Hémorragies internes (30-50 jours) 28 juin 1939: Campbell: identifie cristaux (Dicumarol cristallisé), isole 6 mg Plus de 100 composés dérivés «… arine» en 10 ans 1948: Composé #42 est promu comme poison à rats par W isconsin A lumni R esearch F ondation (Ward Ross CEO) : Warfarine: Maladies thromboemboliques veineuses : Warfarine: FA - AVC 2010: Anti II, Anti Xa: FA - AVC ANTICOAGULANTS

3 Dabigatran Etexilate: A new oral Thrombin Inhibitor G.J. Hankey and J.W. Eikelboom 2011 Circulation 2011, 123: ANTICOAGULANTS The discovery of Dicumarol and its Sequels Karl Paul Link 1959 Circulation 1959, 19:

4 Prévalence: Prévalence: 5% > 65 ans 9% > 80ans 35% hospitalisations pour arythmie (2.2 millions USA –300,000 Canadiens) Pronostic: Pronostic: 2x Mortalité: 2x 5x 1/6 ACV ACV: 5x 1/6 ACV 30% ACV >70 ans 30% ACV >70 ans FIBRILLATION AURICULAIRE

5 Prévention AVC Antiplaquettaires vs Anticoagulants FIBRILLATION AURICULAIRE:

6 FA: AAS vs Placebo

7 : AAS vs AAS + Clopidogrel Active A AAS AAS + Clop. RR P 7.6% 6.8% Évènements Primaires: 7.6% 6.8% (ACV, IM,Décès CV) 1.3% 2.0% Saignements Majeurs 1.3% 2.0% 1.57 <0.001 Tout saignement 5.7% 9.7% 1.68 <0.001

8 FA: WARFARINE vs AAS

9 WARFARINE vs AAS AAS vs PLACEBO FA: WARFARINE vs AAS

10 CESSÉ PRÉMATURÉMENT APRÈS 1.28 ANS ACTIVE Writing Group of the ACTIVE Investigators. Lancet 2006;367: Aboutissement primaire: Embolie systémique, ACV, IM, Décès CV RR=1.44 ( ), p= Clopidogrel+aspirin Warfarine Cumulative hazard rates Années % Warfarine: 44% FA: Warfarine vs AAS + Clopidogrel Active W:

11 50% patients reçoivent warfarine… 50% cessent leur Rx… 50% ne sont pas thérapeutiques!! FA: WARFARINE

12 FA: profil anticoagulation FA: profil anticoagulation (patients risque élevé) Gladstone DJ, et al. Stroke 2009;40: Dose sous- thérapeutique de warfarine Dose W thérapeutique Un seul agent antiplaquettaire Aucun antithrombotique Traitement antiplaquettaire double Dose sous- thérapeutique de warfarine Dose W thérapeutique Aucun antithrombotique Traitement antiplaquettaire double Un seul agent antiplaquettaire Profil prise Warfarine et FA: prév. primaire premier Hospitalisation premier ICT - ACV (N=597 ) Profil prise Warfarine et FA: prév. secondaire deuxième Hospitalisation deuxième ICT - ACV (N=323) (Registre: Canadian Stroke Network)

13 Warfarine : LIMITATIONS Variabilité « dose response » Interactions Rx (ex ATB,amiodarone) Variations Vit. K alimentaire Polymorphisme génétique Maladies associées/vieillissement Monitoring laboratoire fréquent Restrictions style de vie Longue demie-vie Besoin de thérapie Relais Fenêtre thérapeutique étroite Fuster, V. et al. Circulation 2006;114: «TTR»

14 RISQUE HÉMORRAGIQUE RISQUE EMBOLIQUE ACO: WARFARINE ACO: WARFARINE BALANCE DÉCISIONNELLE

15 FA: Risque Embolique FA: Risque Embolique FAIBLE: 0 FR INTERMÉDIAIRE: CHADS 2 score ÉLEVÉ: ACV (embolie artérielle) Prothèse valvulaire (non biologique ) Sténose mitrale FA: Risque Embolique FA: Risque Embolique FAIBLE: 0 FR INTERMÉDIAIRE: CHADS 2 score ÉLEVÉ: ACV (embolie artérielle) Prothèse valvulaire (non biologique ) Sténose mitrale (ESC 2010)

16 AF: Risque embolique INTERMÉDIAIRE CHADS 2 CHADS 2: Score Risque Emb. (%/année) (1.2 to 3) C1 2.8 C ongestive HF (2.0 to 3.8) H2 4.0 H ypertension (3.1 to 5.1) A3 5.9 A ge > (4.6 to 7.3) D D iabetes mellitus (6.3 to 11.1) S S troke, TIA (8.2 to 17.5) (10.5 to 27.4) (Risque Modéré: 3-5%/année) (Risque Modéré: 3-5%/année) C Statistic: 0.59

17 FIBRILLATION AURICULAIRE FIBRILLATION AURICULAIRE Facteurs de risque cliniquement significatifs Vasculaire: MCAS, MVAS Age : Sexe Catégorie : sexe féminin CHA 2 DS 2 -VASC

18 CHA 2 DS 2 -VASc Risque ACV (%/année) Score Risque 0 o% bas 1 1.3%mod %élev % 4 4.0% 5 6.7% 6 9.8% 7 9.6% % C Statistic: 0.61

19 AF: Risque embolique AF: Risque embolique CHADS 0 : 20% PATIENTS Risque Emb. (%/année) CHADS 2 CHADS 2: %/an CHA 2 DS 2 VASC 0.5 – 1.7%/an VASC 0: 8.5% patients 0.5% léger VASC 1: Femme ou MCAS < 1.5% modéré VASC 1: Âge > 65 ans (?) élevé VASC 2: Femme + MCAS 2.2%(?)élevé

20 FA: recommandations CCS UPDATE 2012 RE: 0.5% ˂ 1.5% ? %

21 RISQUEHÉMORRAGIQUE RISQUE EMBOLIQUE WARFARINE WARFARINE BALANCE DÉCISIONNELLE

22 WARFARINE: RISQUE 2007

23 Risque saignement: HAS-BLED Score Risque saignement: HAS-BLED Score Consensus ESC Août 2010 >160 Cirrhose-HC Cr>200 TTR <60% Facteurs dans CHADS

24 Pisters R, et al. Chest. 2010;138: HAS-BLED Score Annual Approximate Bleeding Risk On Warfarin (%) 1.13% % 1.88% 3.74% 10% 8.7% Bleeding Risk on Warfarin as Calculated with HAS-BLED Scoring System 24 Risque saignement: HAS-BLED Score Score 3: haut risque hémorragique Risque saignement annuel avec W %

25 HAS-BLED recommandé par guidelines CCS et ESC Mortalité associée à saignement est moindre quun AVC HAS-BLEDCHADS 2 FréquenceThérapie BasÉlevéinfréquentAnticoagulation Bas < 20%ASA ou rien ÉlevéBasRareASA ou rien Élevé Fréquent Anticoagulation (habituellemen)t Diminuer dose ACO Augmenter Fup Éviter association ASA, Clopidogrel Considérer utilisation IPP Risque saignement: HAS-BLED score Risque saignement: HAS-BLED score

26 CIBLES ACO Nutescu EA, et al. Cleve Clin J Med 2005;72 Suppl 1:S2-6 XII XI IX VIIIVII X V Activation Tissulaire II Fibrinogène Caillot Fibrine Système extrinsèque Système Intrinsèque Activation Plaquettaire Ant. vit. K Inh. Fact. IIa Inh. Fact. Xa

27 Anticoagulants nouveaux Anticoagulants nouveaux Classe de RxACPhase III (comparaison avec warfarine sauf*) VKAstecarfarin (ATI-5923) Embrace AC: pas atteint point aboutissement primaire (supériorité sur warfarine) inhibiteurs F XaRIVAROXABAN ROCKET- AF ROCKET- AF (Août 2011) edoxaban Engage AF TIMI48 recrutement APIXABAN ARISTOTLE ARISTOTLE ( Août 2011) AVERROES (*versus AAS) betrixaban (PRT )- YM150- idraparinux (s.c.) AMADEUS (Lancet 2008;371: ) idrabiotaparinux (s.c.) BOREALIS-AF recrutement Inhibiteurs F IIaDABIGATRAN RE-LY RE-LY (Août 2009) RELY- ABLE recrutement Modifiée de Turpie AGG, Eur Heart J 2007;29:155-65

28 Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361: Connolly SJ et al; N Engl J Med 2011;363(19): (updated) Dabigatran 150 mg BID WarfarinDabigatran 110 mg BID %/yr % 3.32% 3. 57% p=0.003 (sup) RRR 20% p=0.32 (sup) RRR 7% 18,113 patients avec 1 FR (CHADS 2 score moyen: 2.1) 34% RRR for 150 mg p<0.001 NI Mois Warfarin Dabigatran 150 mg Dabigatran 110 mg ACV ou Embolie systémique Hémorragies majeures Dabigatran: RE-LY 28

29 Patel MR et al, NEJM (10): ,264 patients avec 2 FR (CHADS 2 score moyen: 3.5) %/yr RivaroxabanWarfarin 3.6% 3.4% P=0.58 p<0.001 for non-inferiority 21% RRR Jours randomisation 2.1%/an 2.4%/an Rivaroxaban Warfarin Cumulative Event Rate (%) Rivaroxaban: ROCKET-AF 29 ACV ou Embolie systémique Hémorragies majeures

30 Granger et al. N Engl J Med ,201 patients avec 1 FR (CHADS 2 score moyen 2.1) P= % RRR Cumulative Event Rate (%) Months 2.13% 3.09% p< %/yr 1.60%/yr Apixaban %/yr Warfarin Apixaban Warfarin Apixaban: ARISTOTLE 30 ACV ou Embolie systémique Hémorragies majeures

31 Pharmacologie nouveaux ACO ParamètreRivaroxabanApixabanEdoxabanDabigatran CibleFacteur Xa Thrombine Biodisponibilité or~80%~66%~50%~6.5% ProRxNo Yes Demie vie (h)5–138–159–1112–14 t max (h)2–42–41.5– CleranceRenale (inchangée) 33%25%35%80% Potentiel interactions Rx CYP3A4, P-gp inh. CYP3A4CYP3A4, P­-gp inh. Rifampicin, quinidine, amiodarone, P- gp inh. Eriksson et al, 2011; Mavrakanas et al, 2011; Kreutz, 2011 CYP3A4, cytochrome P450 3A4; P-gp, P-glycoprotein; t max, time to reach maximum plasma concentration

32 Dabigatran suivi laboratoire: Mesure QUALITATIVE: TT, PTT Utilisé en pré-op pour confirmer réversibilité deffet anticoagulant Mesure quantitative: pas de test (Test Haemoclot®:TT dilué ?) ET Avantage ET Désavantage

33 Efficacité W, Anti II - X Efficacité W, Anti II - X Médicament Étude RRA %/année NNT Warfarine 5 Études(control) 2.7% 37 > efficacité 1 ACV/an Anti II-X > efficacité Warfarine: éviter 1 ACV/an Dabigatran: ReLy 0.58% 172 Apixaban: Aristotle 0.33% 303 Rivaroxaban: Rocket > sécurité 1 HIC/an Anti II-X > sécurité Warfarine: éviter 1 HIC/an Dabigatran: 0.44% 227 Apixaban: 0.47% 213 Rivaroxaban: 0.20% 500

34 CCS 2012 …we suggest…that…most patients should receive dabigatran, rivaroxaban or apixaban in preference to warfarin... ACCP 2012 …we suggest dabigatran 150 mg bid rather than adjusted-dose VKA therapy…(2B). You JJ, et al. Chest 2012; 141: e531S-575S Skanes AC, et al. Can J Cardiol 2012; 28: FA: recommandations FA: recommandations UPDATE 2012

35 ESC 2012 One of the new OACs, either a DTI or an oral fXa inhibitor should be considered rather than dose-adjusted VKA…for most patients (IIaA) AHA/ASA 2012 Warfarin (1A), dabigatran (1B), apixaban (1B) and rivaroxaban (IIaB) are…indicated for the prevention of…stroke in…non- valvular AF… Camm AJ, et al. Eur Heart J 2012 (On line) Furie KL, et al. Stroke 2012 (On line) FA: recommandations FA: recommandations UPDATE 2012

36 Âge >75 ans Petit poids (60 kg) Insuffisance Rénale MCAS stable/instable Péri-opératoire Patients déjà anticoagulés FA: utilisation clinique nouveaux ACO

37 FA: nouveaux ACO Facteurs sélection doses réduites: 110 Dabigatran: mg bid 15 Rivaroxaban: mg die 2.5 Apixaban: mg bid Petit Poids < 60 KG Patients Âgés > 75 Insuffisance rénale (Cle. créat : 30 – 50)

38 FA: Dabigatran Conditions particulières: Âge >75 ans Insuffisance Rénale MCAS stable/instable Péri-opératoire Patients déjà anticoagulés

39 : Warfarine: Prév. prim. IM: W (INR1.5) = ASA Prév. seco. IM: W (INR 2.8 – 4.8) = ASA Post SCA et revasc. (PCI): AAS + Clopidogrel > W ACO anti II – Anti X: Aucune étude Aco vs ASA MCAS stable, instable, revasc. (PCI) Sous groupes études ReLy, Rocket, Aristotle FA et MCAS: FA et MCAS: Études randomisées contrôlées

40 FA et MCAS - MVAS stables : FA et MCAS - MVAS stables : SANS Warfarine SANS AAS ! « Adding Aspirin to VKA does not reduce the risk of stroke or vascular event (including myocardial infarction), but substantially increases bleeding events. » ESC Septembre 2010

41 FA et MCAS : FA et MCAS : Dabigatran 150mg: (ReLy) Rapport initial : IM RR 1.38 P: 048 (2/1000 patients) Rapport corrigé: Trend RR 1.27 P: 0.12 Comp. Outc. SCA, IM, arrêt ou décès cardiaque:RR:0.98 P: 0.77 Comp. Outc. Évèn. Cardiaque + ACV + STE: RR: 0.88 P: 0.03 Bénéfice clinique Net: RR: 0.90 P: 0.02 Rivaroxaban: (Rocket-AF): IM RR: 0.81 P: 0.12 Apixaban (Aristotle): IM RR: 0.61 P: 0.37

42 FA et MCAS : FA et MCAS : The available data from the RCTs of new OACs vs warfarin in AF do not suggest mitigation of the efficacies for the prevention of stroke in patients with CAD, nor does it suggest an excess of coronary events among those receiving any of the new OACs. Therefore, the qualifier that warfarin is preferred over dabigatran for patients at increased risk of coronary events presented in the 2010 CCS Guidelines, has been removed CCS Guidelines

43 FA – SCA Revascularisation FA – SCA Revascularisation Risque dhémorragie MAJEURE sous triple thérapie Warfarine + AAS + Clopidogrel 2.6% - 4.6% 2.6% - 4.6% 30 jours % % 1 an « Risque est acceptable courte période (4 semaines) si risque dhémorragie faible » ESC septembre 2010

44 Mois 2 à 6: Mois 2 à 6: (Stent Rx: «olimus » Mois 3-9, Paclitaxel Mois 6-12) C FA + Stent 1: FA + Stent non Rx: Mois 1: AAS + Clopidogrel Risq. Emb. élevé: +ACO (triple Rx) Risq. Emb. Intermédiaire (CHADS 1 -4): à 6: Mois 2 à 6: AAS + ACO >6: Mois >6: ACO Stent Rx: Clopidogrel 3 – 9 mois, (Paclitaxel mois)

45 FA: Dabigatran Conditions particulières: Âge >75 ans Insuffisance Rénale MCAS stable/instable Péri-opératoire Patients déjà anticoagulés

46 Anticoagulothérapie et Chirurgie commandent pas Procédures ne commandent pas arrêt ACO? Biopsie peau Extractions dentaires Cataractes

47 « RELAIS » « RELAIS » Résultats de protocoles standardisés: 1% Complications emboliques: 1% (ACV) 3% Complications hémorragiques: 3% Définition: Utilisation dune dose thérapeutique danticoagulants (HF) avant et après une procédure chirurgicale.

48 Bas: Bas: Pas relais Intermédiaire: Intermédiaire: Optionnel CHADS 2 : 2 – 4 CHADS 2 : 2 – 4 Élevé: Élevé: Relais Prothèse valvulaire Embolie artérielle (ACV) récent Sténose mitrale CHADS 4 Warfarine et Chirurgie: Thérapie Relais selon risque embolique

49 Jour -5: W cessée Jour -1: INR >1.5: Vit K 1 – 2 mg per os Jour 0: W reprise (si hémostase) (dose entretien) Warfarine Pas de « RELAIS »

50 Warfarine AVEC « RELAIS » (Risque embolique élevé)

51 Risque hémorragique STANDARD ÉLEVÉ Reins normaux: 1 jour 2 jours Insuffisance rénale: 2 jours 4 jours X2) (X2) Jour + 1: reprise Dabigatran dose entretien Chx urgente? Retarder la chx à 12 hres post dernière dose de Dabigatran si possible Dabigatran Arrêt Dabigatran pour chirurgie Possibilité de faire TT ou PTT pour déterminer effet résiduel avant chirurgie

52 Interruption de traitement Fréquence hémorragie majeure et temps de Chx Temps de procédure Dabigatran 110, % Dabigatran 150, % Warfarine % < 24 hrs 2.8%6.8%15.4% 24 – 48 hrs 3.2%3.3%9.0% 48 – 72 hrs 4.5%4.5%5.7% > 72 hrs 4.7%6.2%3.6% P-trend <0.001 Healey JS, et al. Circulation 2012; 126:

53 Chirurgie Dabigatran 110, % Dabigatran 150, % Warfarine % Urgente17.8%17.7%21.6% Élective2.8%3.8%3.3% Majeure6.1%6.5%7.8% Mineure1.9%3.2%1.8% Healey JS, et al. Circulation 2012; 126: Interruption de traitement Fréquence hémorragie majeure et temps de Chx

54 FA: recommandations CCS FA: recommandations CCS UPDATE 2012 Lavantage de remplacer Warfarine par un nouveau ACO est MOINDRE pour les patients recevant déjà de la Warfarine avec un INR stable et sans complication hémorragique. CCS 2012

55 Management of bleeding Patient with bleeding on dabigatran therapy Mild bleeding Moderate to severe bleeding Life-threatening bleeding Delay next dose or discontinue treatment as appropriate Symptomatic treatment Mechanical compression Surgical intervention Fluid replacement and haemodynamic support Blood product transfusion Oral charcoal application* (if dabigatran etexilate ingestion <2 hrs before) Haemodialysis Consideration of rFVlla or PCC* Charcoal filtration* John Eikelboom CSIM 2012

56 Études évaluant réversibilité nouveaux ACO 1 van Ryn et al Blood 114 Abstr 1065, Pragst et al, ICT Abstr P486, Godier et al Anesthesiology 116, Warkentin et al, Blood 119, Eerenberg et al, Circulation,124, Wang et al Clin Pharmacol Ther 91 Abstr PI-90, Zhou et al, Stroke 42:3594, Perzborn et al, ISTH Abst PP-MO-183, Martin et al, ACC Abstr 904, van Ryn et al Blood 118 Abstr 2316, Perzborn et al, EHA Abst 853, Fukuda et al, T&H 107(2), 2012

57 Conclusion: Conclusion: Nouveaux ACO recommandés première intention. (CCS, ESC, ACCP) ACO dose : IRC (Cle 30-50), Âgés ( 75), Poids ( 60 Kg) FA – MCAS stable: ACO sans AAS FA - MCAS inst.- revasc.: Triple Rx temps minimal 1 mois (1 mois stent non Rx – 3 mois stent Rx) FA – Chx: arrêt ACO 1 à 4 jours (0 relais) dépendant Fnct. rénale et type de Chx.

58 « FIBRILLATION AUICULAIRE et prévention des AVC » oct WWW. LEMIEUXBEDARD.COM/EMC


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