Jacques Bédard MD, CSPQ, FRCPC, FACP

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1 Jacques Bédard MD, CSPQ, FRCPC, FACP
Redéfinir les objectifs thérapeutiques en Fibrillation Auriculaire: le temps est venu…! bIENVENUe Jacques Bédard MD, CSPQ, FRCPC, FACP Médecine Interne 1

2 ANTICOAGULANTS 1923 « Sweet Clover disease » Alberta, North Dakota:
Diminution progressive capacité de coaguler (15 jours) Hémorragies internes (30-50 jours) 28 juin 1939: Campbell: identifie cristaux (Dicumarol cristallisé), isole 6 mg Plus de 100 composés dérivés «… arine» en 10 ans 1948: Composé #42 est promu comme poison à rats par Wisconsin Alumni Research Fondation (Ward Ross CEO) : Warfarine: Maladies thromboemboliques veineuses : Warfarine: FA - AVC 2010: Anti II, Anti Xa: FA - AVC

3 ANTICOAGULANTS The discovery of Dicumarol and its Sequels
Karl Paul Link Circulation 1959, 19: Dabigatran Etexilate: A new oral Thrombin Inhibitor G.J. Hankey and J.W. Eikelboom Circulation 2011, 123:

4 FIBRILLATION AURICULAIRE
Prévalence: 5% > 65 ans 9% > 80ans % hospitalisations pour arythmie (2.2 millions USA –300,000 Canadiens) Pronostic: Mortalité: 2x ACV: 5x 1/6 ACV 30% ACV >70 ans

5 Prévention AVC Antiplaquettaires vs Anticoagulants
FIBRILLATION AURICULAIRE: Prévention AVC Antiplaquettaires vs Anticoagulants 5

6 FA: AAS vs Placebo AAS: %

7 Active A : AAS vs AAS + Clopidogrel AAS AAS + Clop. RR P
Évènements Primaires: 7.6% % (ACV, IM ,Décès CV) Saignements Majeurs % % <0.001 Tout saignement %  .7% <0.001

8 FA: WARFARINE vs AAS Warfarine: %

9 FA: WARFARINE vs AAS Warfarine: 61% AAS: 19% AAS vs PLACEBO

10 CESSÉ PRÉMATURÉMENT APRÈS 1.28 ANS
Active W: FA: Warfarine vs AAS + Clopidogrel Aboutissement primaire: Embolie systémique, ACV, IM , Décès CV 0.10 0.08 0.06 0.04 0.02 RR=1.44 ( ), p=0.0003 Cumulative hazard rates Clopidogrel+aspirin Warfarine Warfarine: % Années ACTIVE Writing Group of the ACTIVE Investigators. Lancet 2006;367: CESSÉ PRÉMATURÉMENT APRÈS 1.28 ANS

11 FA: WARFARINE 50% patients reçoivent warfarine… 50% cessent leur Rx…
50% ne sont pas thérapeutiques!!

12 FA: profil anticoagulation (patients risque élevé)
Profil prise Warfarine et FA: prév. primaire Hospitalisation premier ICT - ACV (N=597) Profil prise Warfarine et FA: prév. secondaire Hospitalisation deuxième ICT - ACV (N=323) Dose sous-thérapeutique de warfarine Dose W thérapeutique Un seul agent antiplaquettaire Aucun antithrombotique Traitement antiplaquettaire double Dose sous-thérapeutique de warfarine Dose W thérapeutique Aucun antithrombotique Traitement antiplaquettaire double Un seul agent antiplaquettaire Cette analyse portait sur la sous-utilisation du traitement antithrombotique précédant un AVC ischémique chez des patients souffrant de FA. Les données analysées proviennent du réseau Registry of the Canadian Stroke Network, base de données prospectives de patients consécutifs ayant subi un AVC et hospitalisés dans 12 centres d’AVC spécifiques en Ontario (2003 à 2007). Les patients ayant subi un AVC ischémique aigu inclus (1) avaient des antécédents connus de FA, (2) étaient considérés à risque élevé d’embolie systémique selon les lignes directrices publiées, et (3) ne présentaient aucune contre-indication connue à l’anticoagulation. Les critères d’évaluation primaires comprenaient la prise de médicaments antithrombotiques avant l’AVC et le RIN au moment de l’hospitalisation. Parmi les patients hospitalisés par suite d’un premier AVC ischémique et souffrant de FA (n=597), les AVC ont été invalidants dans 60 % des cas et mortels dans 20 % des cas. Les médicaments pris avant l’hospitalisation étaient la warfarine (40 %), un antiplaquettaire (30 %) et aucun antithrombotique (29 %). Parmi les patients prenant de la warfarine, les trois-quarts présentaient un RIN sous-thérapeutique (2,0) au moment de l’hospitalisation due à l’AVC. Dans l’ensemble, seulement 10 % des patients ayant subi un AVC aigu et souffrant de FA recevaient une anticoagulothérapie (RIN de 2,0) au moment de l’hospitalisation. Parmi les cas d’AVC avec FA, ayant déjà eu une ICT ou un AVC ischémique (n=323), seulement 18 % recevaient de la warfarine et présentaient un RIN thérapeutique au moment de l’hospitalisation due à l’AVC, 39 % recevaient de la warfarine et présentaient un RIN sous-thérapeutique et 15 % ne recevaient aucun traitement antithrombotique. Parmi les patients à risque élevé souffrant de FA et hospitalisés en raison d’un AVC, et qui étaient admissibles à une anticoagulation, la majorité ne recevait pas de warfarine ou présentait un RIN sous-thérapeutique au moment de l’AVC ischémique. Un nombre élevé de patients ne recevaient aucun traitement antithrombotique. Référence Gladstone DJ, et al. Potentially preventable strokes in high risk patients with atrial fibrillation who are not adequately anticoagulated. Stroke 2009;40: Gladstone DJ, et al. Stroke 2009;40: (Registre: Canadian Stroke Network)

13 Warfarine : LIMITATIONS
Variabilité « dose response » Interactions Rx (ex ATB,amiodarone) Variations Vit. K alimentaire Polymorphisme génétique Maladies associées/vieillissement Monitoring laboratoire fréquent Restrictions style de vie Longue demie-vie Besoin de thérapie Relais Fenêtre thérapeutique étroite «TTR» Fuster, V. et al. Circulation 2006;114:

14 ACO: WARFARINE RISQUE EMBOLIQUE RISQUE HÉMORRAGIQUE
BALANCE DÉCISIONNELLE RISQUE EMBOLIQUE RISQUE HÉMORRAGIQUE Returning to the balance model of endothelial function, ACE inhibitors exert effects on both sides of the model. They reduce the burden of the negative factors by decreasing the production of angiotensin II. They also increase the weight of the positive factors by blocking the degradation of bradykinin, and the resultant increase in vasodilators, like nitric oxide and prostacyclin. By simultaneously working on both sides of the balancing equation, ACE inhibitors are used to restore the balance and restore endothelial function.

15 FA: Risque Embolique FAIBLE: 0 FR INTERMÉDIAIRE: CHADS2 score ÉLEVÉ:
ACV (embolie artérielle) Prothèse valvulaire (non biologique) Sténose mitrale (ESC 2010)

16 CHADS2: Score Risque Emb. (%/année)
AF: Risque embolique INTERMÉDIAIRE CHADS2: Score Risque Emb. (%/année) (1.2 to 3) Congestive HF (2.0 to 3.8) Hypertension (3.1 to 5.1) Age > (4.6 to 7.3) Diabetes mellitus (6.3 to 11.1) Stroke,TIA (8.2 to 17.5) (10.5 to 27.4) (Risque Modéré: 3-5%/année) C Statistic: 0.59

17 Vasculaire: MCAS, MVAS Age: 65-74 FIBRILLATION AURICULAIRE
Facteurs de risque cliniquement significatifs Vasculaire: MCAS, MVAS Age: 65-74 Sexe Catégorie: sexe féminin CHA2DS2-VASC

18 CHA2DS2-VASc Risque ACV (%/année) Score Risque 0 o% bas 1.3%mod.
2.2%élev. 3.2% 4.0% 6.7% 9.8% 9.6% 6.67 15.2% C Statistic: 0.61 18

19 AF: Risque embolique CHADS 0 : 20% PATIENTS
Risque Emb. (%/année) CHADS2: %/an CHA2DS2VASC – 1.7%/an VASC 0: 8.5% patients ≤ 0.5% léger VASC 1: Femme ou MCAS < 1.5% modéré VASC 1: Âge > 65 ans ≥ (?) élevé VASC 2: Femme + MCAS ≥ 2.2%(?)élevé

20 FA: recommandations CCS
UPDATE 2012 RE: ≤0.5% ˂1.5% ≥ ? %

21 WARFARINE RISQUE RISQUE EMBOLIQUE HÉMORRAGIQUE BALANCE DÉCISIONNELLE
Returning to the balance model of endothelial function, ACE inhibitors exert effects on both sides of the model. They reduce the burden of the negative factors by decreasing the production of angiotensin II. They also increase the weight of the positive factors by blocking the degradation of bradykinin, and the resultant increase in vasodilators, like nitric oxide and prostacyclin. By simultaneously working on both sides of the balancing equation, ACE inhibitors are used to restore the balance and restore endothelial function.

22 WARFARINE: RISQUE 2007

23 Risque saignement: HAS-BLED Score
>160 Cirrhose-HC Cr>200 TTR<60% Facteurs dans CHADS Consensus ESC Août 2010 23

24 Annual Approximate Bleeding Risk On Warfarin (%)
Bleeding Risk on Warfarin as Calculated with HAS-BLED Scoring System Risque saignement: HAS-BLED Score Risque saignement annuel avec W % HAS-BLED Score Annual Approximate Bleeding Risk On Warfarin (%) 1.13% 2 4 6 8 10 12 1 3 ≥ 5 1.02% 1.88% 3.74% 10% 8.7% This slide shows the annual approximate bleeding risk with warfarin associated with each HAS-BLED score. The HAS-BLED score has its limitations as it is not a well validated scoring system for calculating bleeding risk with the newer anticoagulants. The bleeding risk is not precisely predictable, and the type and severity of bleeding is not addressed in the HAS-BLED score. It is important to higlight that one needs to balance the risk of stroke with the risk of bleeding with OACs. The consequences of stroke are worse than those seen with GI bleeding. Reference: Pisters R, et al. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation : The Euro Heart Survey. Chest ;138; Score ≥ 3: haut risque hémorragique Pisters R, et al. Chest. 2010;138: 24 24 24 24

25 Risque saignement: HAS-BLED score
HAS-BLED recommandé par guidelines CCS et ESC Mortalité associée à saignement est moindre qu’un AVC HAS-BLED CHADS2 Fréquence Thérapie Bas Élevé infréquent Anticoagulation < 20% ASA ou rien Rare Fréquent Anticoagulation (habituellemen)t Diminuer dose ACO Augmenter Fup Éviter association ASA, Clopidogrel Considérer utilisation IPP

26 CIBLES ACO XII XI IX VIII VII X V II Inh. Fact. Xa Ant. vit. K
Activation Plaquettaire XII XI Activation Tissulaire IX Système Intrinsèque Système extrinsèque VIII VII Inh. Fact. Xa X Ant. vit. K V Inh. Fact. IIa II Fibrinogène Caillot Fibrine Nutescu EA, et al. Cleve Clin J Med 2005;72 Suppl 1:S2-6 26

27 Anticoagulants nouveaux
Classe de Rx AC Phase III (comparaison avec warfarine sauf*) VKAs tecarfarin (ATI-5923) Embrace AC: pas atteint point aboutissement primaire (supériorité sur warfarine) inhibiteurs F Xa RIVAROXABAN ROCKET- AF (Août 2011) edoxaban Engage AF TIMI48 recrutement APIXABAN ARISTOTLE ( Août 2011) AVERROES (*versus AAS) betrixaban (PRT ) - YM150 idraparinux (s.c.) AMADEUS (Lancet 2008;371:315-21) idrabiotaparinux (s.c.) BOREALIS-AF recrutement Inhibiteurs F IIa DABIGATRAN RE-LY (Août 2009) RELY- ABLE recrutement Modifiée de Turpie AGG, Eur Heart J 2007;29:155-65 27

28 Dabigatran: RE-LY Dabigatran 150 mg BID Warfarin 110 mg BID %/yr 0.5 1.0 2.0 3.0 1.5 2.5 3.5 2.87% 3.32% 3. 57% p=0.003 (sup) RRR 20% p=0.32 (sup) RRR 7% 18,113 patients avec ≥ 1 FR (CHADS2 score moyen: 2.1) 34% RRR for 150 mg p<0.001 NI 0.00 0.02 0.04 0.03 0.05 0.01 Mois 6 12 18 24 30 150 mg 110 mg ACV ou Embolie systémique Hémorragies majeures Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361: Connolly SJ et al; N Engl J Med 2011;363(19): (updated) 28 28 28 28

29 Rivaroxaban: ROCKET-AF
14,264 patients avec ≥ 2 FR (CHADS2 score moyen: 3.5) ACV ou Embolie systémique Hémorragies majeures %/yr 1 2 3 4 Rivaroxaban Warfarin 3.6% 3.4% P=0.58 p<0.001 for non-inferiority 21% RRR Jours randomisation 2.1%/an 2.4%/an 5 6 Cumulative Event Rate (%) 120 240 360 480 600 720 840 Patel MR et al, NEJM (10): 29 29 29 29

30 Apixaban: ARISTOTLE 18,201 patients avec ≥ 1 FR (CHADS2 score moyen 2.1) ACV ou Embolie systémique Hémorragies majeures P=0.01 21% RRR Cumulative Event Rate (%) Months 2.13% 3.09% p<0.001 1.27%/yr 1.60%/yr Apixaban %/yr 1 2 3 4 Warfarin 6 12 18 24 30 Granger et al. N Engl J Med 2011 30 30 30 30

31 Pharmacologie nouveaux ACO
Properties of conventional and new OACs: MoA, PK, PD Pharmacologie nouveaux ACO Paramètre Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Dabigatran Cible Facteur Xa Thrombine Biodisponibilité or ~80% ~66% ~50% ~6.5% ProRx No Yes Demie vie (h) 5–13 8–15 9–11 12–14 tmax (h) 2–4 1.5–3.5 1.5 CleranceRenale (inchangée) 33% 25% 35% 80% Potentiel interactions Rx CYP3A4, P-gp inh. CYP3A4 P­-gp inh. Rifampicin, quinidine, amiodarone, P- gp inh. The pharmacological characteristics of the newer oral anticoagulants The four newer OACs being developed (or on the market) for stroke prevention in patients with AF are: The direct thrombin inhibitor dabigatran The Factor Xa inhibitors: rivaroxaban, apixaban and edoxaban The Factor Xa inhibitors have higher oral bioavailability than the direct thrombin inhibitor dabigatran, which is administered as the prodrug dabigatran etexilate All the newer OACs can be administered at fixed doses either once or twice daily The half-life of the newer agents ranges from 5 to 14 hours and Tmax from 1 to 6 hours None of these newer OACs require routine coagulation monitoring Dabigatran, rivaroxaban, apixaban and edoxaban are all partially cleared via the renal route. However, not all new anticoagulants rely on this route to the same extent with apixaban being 25% renally excreted, for example, and dabigatran is 80% renally excreted All the newer OACs have interactions with P-glycoprotein inhibitors and the Factor Xa inhibitors, as they undergo some metabolism in the liver, also have interactions with CYP3A4 inhibitors Dabigatran also has interactions with the antibiotic rifampicin and the antiarrythmic drugs amiodarone and quinidine Abbreviations CYP, cytochrome P-450 isoenzymes; P-gp, P-glycoprotein. References Eriksson BI et al. Annu Rev Med 2011;62:41–57. Mavrakanas T et al. Pharmacol Ther 2011;130:46–58. Kreutz R et al. Fundam Clin Pharmacol 2011 (epub ahead of print) CYP3A4, cytochrome P450 3A4; P-gp, P-glycoprotein; tmax, time to reach maximum plasma concentration Eriksson et al, 2011; Mavrakanas et al, 2011; Kreutz, 2011 31

32 Dabigatran suivi laboratoire:
Mesure QUALITATIVE: TT, PTT Utilisé en pré-op pour confirmer réversibilité d’effet anticoagulant Mesure quantitative: pas de test (Test Haemoclot®:TT dilué ?) Avantage ET Désavantage

33 Efficacité W, Anti II - X Médicament Étude RRA %/année NNT Warfarine 5 Études(control) 2.7% 37 Anti II-X > efficacité Warfarine: éviter 1 ACV/an Dabigatran: ReLy 0.58% 172 Apixaban: Aristotle 0.33% 303 Rivaroxaban: Rocket Anti II-X > sécurité Warfarine: éviter 1 HIC/an Dabigatran: 0.44% 227 Apixaban: 0.47% 213 Rivaroxaban: 0.20% 500

34 FA: recommandations CCS 2012
UPDATE 2012 CCS 2012 “…we suggest…that…most patients should receive dabigatran, rivaroxaban or apixaban in preference to warfarin...” ACCP 2012 “…we suggest dabigatran 150 mg bid rather than adjusted-dose VKA therapy…(2B)”. You JJ, et al. Chest 2012; 141: e531S-575S Skanes AC, et al. Can J Cardiol 2012; 28:

35 FA: recommandations ESC 2012
UPDATE 2012 ESC 2012 “One of the new OACs, either a DTI or an oral fXa inhibitor should be considered rather than dose-adjusted VKA…for most patients (IIaA)” AHA/ASA 2012 “Warfarin (1A), dabigatran (1B), apixaban (1B) and rivaroxaban (IIaB) are…indicated for the prevention of…stroke in…non-valvular AF…” Camm AJ, et al. Eur Heart J 2012 (On line) Furie KL, et al. Stroke 2012 (On line)

36 FA: utilisation clinique nouveaux ACO
Âge >75 ans Petit poids (60 kg) Insuffisance Rénale MCAS stable/instable Péri-opératoire Patients déjà anticoagulés

37 FA: nouveaux ACO Facteurs sélection doses réduites:
Dabigatran: mg bid Rivaroxaban: mg die Apixaban: mg bid Petit Poids < 60 KG Patients Âgés > 75 Insuffisance rénale (Cle. créat : 30 – 50)

38 FA: Dabigatran Conditions particulières: Âge >75 ans
Insuffisance Rénale MCAS stable/instable Péri-opératoire Patients déjà anticoagulés

39 FA et MCAS: Études randomisées contrôlées
Warfarine: Prév. prim. IM: W (INR≥1.5) = ASA Prév. seco. IM: W (INR 2.8 – 4.8) = ASA Post SCA et revasc. (PCI): AAS + Clopidogrel > W ACO anti II – Anti X: Aucune étude Aco vs ASA MCAS stable, instable, revasc. (PCI) Sous groupes études ReLy, Rocket, Aristotle

40 FA et MCAS - MVAS stables:
Warfarine SANS AAS ! « Adding Aspirin to VKA does not reduce the risk of stroke or vascular event (including myocardial infarction), but substantially increases bleeding events. » ESC Septembre 2010

41 FA et MCAS: Dabigatran 150mg: (ReLy) Rapport initial : IM RR 1.38 P: 048 (2/1000 patients) Rapport corrigé: Trend RR 1.27 P: 0.12 Comp. Outc. SCA, IM, arrêt ou décès cardiaque:RR:0.98 P: 0.77 Comp. Outc. Évèn. Cardiaque + ACV + STE: RR: 0.88 P: 0.03 Bénéfice clinique Net: RR: 0.90 P: 0.02 Rivaroxaban: (Rocket-AF): IM RR: 0.81 P: 0.12 Apixaban (Aristotle): IM RR: 0.61 P: 0.37

42 FA et MCAS: “The available data from the RCTs of new OACs vs warfarin in AF do not suggest mitigation of the efficacies for the prevention of stroke in patients with CAD, nor does it suggest an excess of coronary events among those receiving any of the new OACs. Therefore, the qualifier that warfarin is preferred over dabigatran for patients at increased risk of coronary events presented in the 2010 CCS Guidelines, has been removed.” 2012 CCS Guidelines

43 FA – SCA Revascularisation
Risque d’hémorragie MAJEURE sous triple thérapie Warfarine + AAS + Clopidogrel 2.6% - 4.6% jours % an « Risque est acceptable courte période (4 semaines) si risque d’hémorragie faible » ESC septembre 2010

44 FA + Stent non Rx: Mois 1: AAS + Clopidogrel Risq. Emb
FA + Stent non Rx: Mois 1: AAS + Clopidogrel Risq. Emb. élevé: ACO (triple Rx) Risq. Emb. Intermédiaire (CHADS 1 -4): Mois 2 à 6: AAS + ACO Mois >6: ACO Stent Rx: Clopidogrel 3 – 9 mois, (Paclitaxel mois) Mois 2 à 6: (Stent Rx: «olimus » Mois 3-9, Paclitaxel Mois 6-12) C

45 FA: Dabigatran Conditions particulières: Âge >75 ans
Insuffisance Rénale MCAS stable/instable Péri-opératoire Patients déjà anticoagulés

46 Extractions dentaires Cataractes
Anticoagulothérapie et Chirurgie Procédures ne commandent pas arrêt ACO? Biopsie peau Extractions dentaires Cataractes

47 « RELAIS » Complications emboliques: 1% (ACV)
Résultats de protocoles standardisés: Complications emboliques: % (ACV) Complications hémorragiques: 3% Définition: Utilisation d’une dose thérapeutique d’anticoagulants (HF) avant et après une procédure chirurgicale.

48 Élevé: Relais Intermédiaire: Optionnel Bas: Pas relais
Warfarine et Chirurgie: Thérapie Relais selon risque embolique Bas: Pas relais Intermédiaire: Optionnel CHADS2: 2 – 4 Élevé: Relais Prothèse valvulaire Embolie artérielle (ACV) récent Sténose mitrale CHADS ≥ 4

49 Warfarine Pas de « RELAIS »
Jour -5: W cessée Jour -1: INR >1.5: Vit K 1 – 2 mg per os Jour 0: W reprise (si hémostase) (dose entretien)

50 Warfarine AVEC « RELAIS »
(Risque embolique élevé) Jour -5: Warfarine cessée Jour -3: HF (Dalteparine 200 IU/Kg die BID si poids >90) Jour -1: HF (50% DOSE TOTALE en AM) INR (>1.5: Vit K 1 – 2 mg po) Jour 0: Warfarine reprise (si hémostase) Jour 1- 5 : HF ajoutée (jusqu’à INR thérapeutique)

51 Arrêt Dabigatran pour chirurgie
Risque hémorragique STANDARD ÉLEVÉ Reins normaux: jour jours Insuffisance rénale: jours jours (X2) Jour + 1: reprise Dabigatran dose entretien Chx urgente? Retarder la chx à 12 hres post dernière dose de Dabigatran si possible Possibilité de faire TT ou PTT pour déterminer effet résiduel avant chirurgie

52 Interruption de traitement Fréquence hémorragie majeure et temps de Chx
Temps de procédure Dabigatran 110, % Dabigatran 150, % Warfarine % < 24 hrs 2.8% 6.8% 15.4% 24 – 48 hrs 3.2% 3.3% 9.0% 48 – 72 hrs 4.5% 5.7% > 72 hrs 4.7% 6.2% 3.6% P-trend 0.15 0.40 <0.001 Healey JS, et al. Circulation 2012; 126:

53 Interruption de traitement Fréquence hémorragie majeure et temps de Chx
Chirurgie Dabigatran 110, % Dabigatran 150, % Warfarine % Urgente 17.8% 17.7% 21.6% Élective 2.8% 3.8% 3.3% Majeure 6.1% 6.5% 7.8% Mineure 1.9% 3.2% 1.8% Healey JS, et al. Circulation 2012; 126:

54 FA: recommandations CCS
UPDATE 2012 L’avantage de remplacer Warfarine par un nouveau ACO est MOINDRE pour les patients recevant déjà de la Warfarine avec un INR stable et sans complication hémorragique. CCS 2012

55 Management of bleeding
Patient with bleeding on dabigatran therapy Mild bleeding Moderate to severe bleeding Life-threatening bleeding Symptomatic treatment Mechanical compression Surgical intervention Fluid replacement and haemodynamic support Blood product transfusion Oral charcoal application* (if dabigatran etexilate ingestion <2 hrs before) Haemodialysis Delay next dose or discontinue treatment as appropriate Consideration of rFVlla or PCC* Charcoal filtration* John Eikelboom CSIM 2012

56 Études évaluant réversibilité nouveaux ACO
Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Oral activated charcoal Adsorbs and neutralizes, in vitro data1 Adsorbs and neutralizes Adsorbs and neutralizes, In vivo data10 No data Hemodialysis Human volunteers, case report2 Not possible Fresh frozen plasma Mouse ICH3 model Activated FVIIa Mouse3, rat4 model Baboon8, rabbit trauma9 models Rabbit trauma11 model Rat12 model 3-factor PCC 4-factor PCC Mouse3, rat4 , rabbit trauma5 model, human volunteers6 Rat7, Baboon8, Rabbit trauma9, Human volunteers6 Rat11 model 1van Ryn et al Blood 114 Abstr 1065, Pragst et al, ICT Abstr P486, Godier et al Anesthesiology 116, Warkentin et al, Blood 119, Eerenberg et al, Circulation,124, Wang et al Clin Pharmacol Ther 91 Abstr PI-90, Zhou et al, Stroke 42:3594, Perzborn et al, ISTH Abst PP-MO-183, Martin et al, ACC Abstr 904, van Ryn et al Blood 118 Abstr 2316, Perzborn et al, EHA Abst 853, Fukuda et al, T&H 107(2), 2012

57 Conclusion: Nouveaux ACO recommandés première intention (CCS, ESC, ACCP) ACO dose : IRC (Cle 30-50), Âgés (≥ 75), Poids (≤ 60 Kg) FA – MCAS stable: ACO sans AAS FA - MCAS inst.- revasc.: Triple Rx temps minimal (1 mois stent non Rx – 3 mois stent Rx) FA – Chx: arrêt ACO 1 à 4 jours (0 relais) dépendant Fnct. rénale et type de Chx.

58 « FIBRILLATION AUICULAIRE et prévention des AVC » oct. 20112