CCRm BRAF mutés : inhibition de BRAF et EGFR (2)

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Étude de phase Ib (VCI) : vémurafénib 960 mg x 2/j + cétuximab 500 mg/m² et irinotécan 180 mg/m², toutes les 2 semaines Étude de phase I/II (DTP) : tramétinib (2 mg/j), panitumumab (4,8 à 6 mg/kg tous les 14 jours) et dabrafénib (150 mg x 2/j) P RAS BRAF V600E MEK Erk1-2 Shc Grb2 Sos Prolifération – Invasion – Métastases – Inhibition d’apoptose EGFR Tramétinib Cétuximab Panitumumab Dabrafénib Vémurafénib ASCO® D’après Atreya CE et al., abstr. 103 et Hong DS et al., abstr. 3511, actualisés

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Étude de phase Ib : vémurafénib + cétuximab + irinotécan (VCI) Étude de phase I/II : dabrafénib + tramétinib + panitumumab (DTP) Phase Ib : patients prétraités RAS sauvage Tolérance : toxicité grade 3-4 avec diarrhée (32 %), leucopénie (16 %), anémie et fatigue (11 %) Phase IIb : DTP (“triplet”) dans une population de patients moins fréquemment prétraités par anti-EGFR (14 %), en 3e ligne ou au-delà (54 %) Tolérance : toxicité cutanée + marquée en l’absence d’adjonction du dabrafénib (54 % d’interruptions de traitement ou de réductions de doses pour le doublet tramétinib + panitumumab contre 36 % pour le triplet DTP) Une activité clinique prometteuse VCI (n = 17) DTP (n = 35) RC 1 (3 %) RP 6 (35 %) 8 (23 %) SD 10 (59 %) 21 (60 %) SSP médiane (mois) 7,7 4,1 ASCO® D’après Atreya CE et al., abstr. 103 et Hong DS et al., abstr. 3511, actualisés

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Conclusion Il existe un fort rationnel pour des combinaisons de thérapies ciblées, associant aux inhibiteurs de BRAF un anti-EGFR et/ou un inhibiteur de MEK (en amont de ERK1/2) L’intérêt de ces essais de phase I/II réside dans les réponses tumorales obtenues par le blocage à plusieurs niveaux de cette voie de signalisation chez des patients largement prétraités, ayant parfois même déjà reçu des anti-EGFR Ces signaux préliminaires d’efficacité devront se confirmer sur de plus larges effectifs Une étude de phase II randomisée (irinotécan + cétuximab + vémurafénib) est en cours ASCO® D’après Atreya CE et al., abstr. 103 et Hong DS et al., abstr. 3511, actualisés