II. Immunothérapie antitumorale – nos 29 à 37 I. Combinaisons – nos 5 à 27 II. Immunothérapie antitumorale – nos 29 à 37 ESMO 2014 La Lettre du Cancérologue

Chapitre I Combinaisons ESMO 2014

Détermination du statut BRAF Comparaison de la réalisation du test BRAF aux États-Unis et dans 5 pays d’Europe Étude de l’IMS Enhanced Tumor Studies® : 5 pays d’Europe (de juillet 2010 à décembre 2013) et États-Unis (2013) 27 % 73 % 89 % 11 % 94 % 98 % 69 % 95 % 31 % 5 % 6 % 2 % Réalisation du test BRAF dans les 5 pays d’Europe et aux États-Unis (dernier trimestre 2013) Mise sur le marché du test COBAS BRAF 89 % 11 % Évolution de la réalisation des tests BRAF dans les 5 pays d’Europe (%) (%) En 2012, environ 100 000 nouveaux cas de mélanomes ont été dépistés en Europe, responsables de 22 000 décès. L’introduction des thérapies ciblées a été un événement majeur dans le traitement du mélanome métastatique et la mutation BRAF V600 constitue une cible de traitement pour une partie de ces patients. Deux traitements étaient jusqu’à présent disponibles pour les patients porteurs de cette mutation : l’ipilimumab, s’adressant à tous les patients, et le vémurafénib, spécifiquement destiné aux patients BRAF+. Jusqu’à récemment (novembre 2013), seul le vémurafénib disposait en Europe d’une AMM en première et en deuxième ligne de traitement du mélanome métastatique, l’ipilimumab étant réservé à la deuxième ligne. Depuis août 2013, les 2 molécules sont indiquées en première et en deuxième ligne de même que le dabrafénib chez les patients BRAF+. Cette étude de l’IMS Enhanced Tumor Studies® a été réalisée dans 5 pays d’Europe (de juillet 2010 à décembre 2013) et aux États-Unis (2013). Elle montre une augmentation considérable de la détermination du statut BRAF entre 2011 et 2013 en Europe, la France se caractérisant par un des taux les plus élevés (avec l’Allemagne et le Royaume-Uni). En comparaison, le pourcentage est nettement moins élevé aux États-Unis (73 %) et proche de ce qui est fait en Italie (69 %). Testé Non testé 89 % des 2 629 patients atteints d’un mélanome de stade IV ont bénéficié de la détermination du statut BRAF en Europe en 2013 (augmentation de 82 % depuis 2011) versus 73 % aux États-Unis Ce pourcentage est de 95 % en France ESMO 2014 - D’après Charnock J et al., Poster 1110P, actualisé

La SSR prédit-elle la SG ? (1) Essais en adjuvant La SSR prédit-elle la SG ? (1) SG, un “gold standard” : la survie sans récidive (SSR) peut-elle constituer une alternative crédible ? Étude de l’EORTC (mélanomes de stade I à haut risque à stade III) Patients traités en adjuvant par IFN (13 études) Détermination d’un effet de seuil de substitution (STE) Études IFN Question posée Taille éch. SSR (médiane, années) SG (médiane, années) Suivi (médiane, années) HRSSR HRSG ECOG 1684 IFN dose élevée vs obs. 287 1,4 3,3 17,0 0,76 0,84 ECOG 1690 IFN dose élevée vs dose faible vs obs. 642 2,4 7,0 10,7 0,88 0,95 NCCTG 83-7052 264 2,1 5,5 15,1 0,89 0,92 EORTC 18952 IFN dose intermédiaire (1 ou 2 ans) vs obs. 1 388 1,8 4,5 4,7 0,90 WHO16 IFN faible dose vs obs. 444 1,2 2,7 6,3 0,96 UKCCCR AIM-High 674 1,3 3,8 5,7 0,94 0,93 DeCOG-1 293 4,0 4,1 0,72 0,63 Scottish MG 94 6,6 0,78 0,81 EORTC 18871 IFN très faible dose vs obs. 281 3,5 8,0 DKG 80-1 203 2,0 5,3 1,09 EORTC 18991 PEG-IFN (5 ans) vs obs. 1 256 2,5 5,8 7,6 0,87 ECOG 1694 IFN dose élevée vs vaccin GMK 882 6,8 6,1 0,86 ECOG 2696 IFN dose élevée + vaccin GMK vs vaccin GMK 107 7,3 7,1 1,11 Total 6 815 1,9 0,91 Dans les études cliniques randomisées en cancérologie, la survie globale (SG) demeure le ‟gold standard” : simple à mesurer, facile à interpréter et avec un impact clinique fort. Elle est par ailleurs acceptée par l’ensemble des Agences de régulation. Parmi ses inconvénients, elle nécessite un suivi suffisamment long et les différentes lignes de traitements reçues peuvent être source de confusion. La survie sans progression (SSP) est ainsi acceptée comme alternative à la SG dans le cancer colorectal ou le mélanome à un stade avancé, mais pas dans le cancer du sein ou celui de la prostate. Cette étude de l’EORTC a évalué l’intérêt de la survie sans récidive (SSR) en tant que potentielle alternative à la SG dans le mélanome allant du stade I à haut risque au stade III. L’échantillon sur lequel cette analyse a été faite porte sur les patients traités en adjuvant par interféron (IFN) [13 études]. Les auteurs ont ainsi déterminé un effet de seuil de substitution (STE : Surrogate Threshold Effect), l’ont appliqué à la SSR et l’ont utilisé afin de prédire la différence avec la SG dans une étude récente de l’EORTC (EORTC18071 : ipilimumab versus placebo). ESMO 2014 - D’après Suciu S et al., abstr. 1089PD, actualisé

12 études, n = 6 708, Plackett copula Essais en adjuvant La SSR prédit-elle la SG ? (2) 12 études, n = 6 708, Plackett copula Effet du traitement sur la SG (HRSG) versus effet du traitement sur la SSR (HRSSR) HRSG = 0,766 (IC95 : 0,70-0,83) DeCOG-1 ECOG1684 Scottish 18952 19971 AIMIGHT DKG ECOG169 WHO16 NICETG 18991 Valeur prédite 95 % limite de prédiction Prédiction 1 : prenant en compte le modèle 1 appliqué à l’étude EORTC 18071 avec HRSSR = 0,75 : HRSG prédit = exp (0,0106 + 0,9874 x ln(0,75)) = 0,76 Prédiction 2 : incluant la taille de l’échantillon (n = 951) et un HRSSR = 0,75 issu de EORTC 18071 dans le modèle : HRSG prédit = exp(0,0116 + 0,9675 x ln(0,75)) = 0,766 Étude EORTC 18071 (ipilimumab versus placebo) : PREDICTION du HRSG basé sur le HRSSR observé Les résultats montrent des corrélations proches de 1 (validation au niveau individuel + études) ce qui suggére une forte possibilité de substitution de la SSR à la SG dans les études menées avec l’IFN en adjuvant. Ces données ont été validées à la fois de façon interne et externe. Un modèle a été développé à partir des résultats de 12 études puis appliqué à l’étude EORTC 18071 avec 2 étapes de prédiction. Pour l’étude EORTC 18071 (HRSSR = 0,75), l’HRSG prédit est de 0,76 ou de 0,766 quand l’effectif de l’étude (n = 951) est pris en compte. Corrélations proches de 1 (validation au niveau individuel + études) suggérant une forte possibilité de substitution de la SSR à la SG dans les études menées avec l’IFN en adjuvant Détermination d’un STE à 0,774 : si, dans une future étude, l’HRSSR est inférieur à un STE* à 0,774, cette étude montrera vraisemblablement un effet sur la SG Pour l’étude EORTC 18071 (HRSSR = 0,75), l’HRSG prédit est de 0,76 ou de 0,766 quand l’effectif de l’étude (n = 951) est pris en compte *Effet de seuil de substitution ESMO 2014 - D’après Suciu S et al., abstr. 1089PD, actualisé

Nouvelles combinaisons de thérapies ciblées Étude de phase Ib BRIM7 (vémurafénib + cobimétinib) [1] Objectifs : identifier la DMT, analyser la tolérance/efficacité de l’association vémurafénib (inhibiteur de BRAF) + cobimétinib (inhibiteur de MEK) Résultats : n = 129 (63 patients naïfs d’inhibiteur de BRAF, 66 ayant progressé sous vémurafénib) Patients naïfs d’iBRAF : taux de réponse objective (RECIST 1.1) de 87,3 % avec durée médiane de réponse de 12,5 mois Patients déjà traités par vémurafénib taux de RO et de stabilité respectivement à 15,2 et 42,4 % (taux de contrôle de la maladie de 57,6 %) durée médiane de réponse : 6,7 mois SSP médiane : 2,8 mois ; SG médiane : 8,3 mois Survie sans progression Patients avec événement : 33 (52,4 %) SSP médiane (IC95) : 13,7 mois (10,1-17,5) Naïfs d’iBRAF(n = 63) Données censurées + Survie globale Patients avec événement : 12 (19,0 %) Médiane (IC95) : NA (NA) SG estimée à 1 an (IC95) : 83 % (73-93) Naïfs d’iBRAF (n = 63) Données censurées + La survenue de résistances acquises observée chez les patients atteints de mélanomes métastatiques BRAF mutés V600E et traités par inhibiteur de BRAF est en partie liée à une réactivation de la voie MAPK via la protéine MEK. Ces données ont suggéré l’intérêt de proposer d’emblée aux patients atteints de mélanome métastatique avec mutation de BRAF un traitement associant un inhibiteur de BRAF et un inhibiteur de MEK. L’étude de phase 1b, BRIM7, menée auprès de 129 patients atteints d’un mélanome métastatique avec mutation de BRAF (63 naïfs de traitement, 66 ayant présenté une progression sous vémurafénib), avait différents objectifs : analyser la tolérance de l’association vémurafénib (inhibiteur de BRAF) et cobimétinib (inhibiteur de MEK) ; identifier la dose maximale tolérée (DMT) de chaque molécule dans ce contexte et déterminer les doses à utiliser pour les essais ultérieurs ; évaluer l’efficacité de cette combinaison. Il s’agissait de patients avec une maladie très avancée puisque 82 (prétraités) et 70 % (naïfs d’inhibiteur de BRAF) d’entre eux présentaient un stade M1c. Les résultats décrits ci-dessus sont observés après un suivi moyen de 6,3 mois dans le groupe prétraité et de 12,7 mois dans le groupe des patients naïfs. Chez les patients non traités antérieurement, le taux de réponse objective (RECIST 1.1) est de 87,3 % avec une durée médiane de réponse de 12,5 mois, et la SSP médiane est de 13,7 mois. La médiane de SG n’était toujours pas atteinte au moment de l’analyse des données et le taux de survie à 1 an était de 83 %. Dans le groupe de patients ayant déjà reçu un traitement par vémurafénib, les taux de réponse objective et de stabilité sont respectivement de 15,2 et 42,4 %, ce qui représente un taux de contrôle de la maladie de 57,6 %. La durée médiane de réponse est de 6,7 mois, la SSP médiane de 2,8 mois et la SG médiane de 8,3 mois. Patients (n) 66 59 54 44 39 29 21 13 5 1 63 62 60 56 48 39 29 19 10 4 2 1 Patients (n) ESMO 2014 - D’après Yan Y et al., abstr. 1093PD, actualisé

Nouvelles combinaisons de thérapies ciblées Étude de phase Ib BRIM7 (vémurafénib + cobimétinib) [2] Analyse des biomarqueurs Collecte des échantillons de tissu tumoral pour l’analyse des biomarqueurs Inclusion Biopsie Cycle 1 J14 Progression VEM Cobi 21/7 J1 J14 J21 J28 Poursuite jusqu’à progression Cycle 1 Inhibition de la voie MAPK Variation depuis l’inclusion de pERK à J14 (cycle 1) en IHC -59,92 % ± 10,42 -91,40 % ± 3,53 L’analyse complémentaire présentée à l’ESMO porte sur les biomarqueurs. Des échantillons de tissu tumoral ont été prélevés avant traitement, en cours de traitement durant le premier cycle (J14) et au moment de la progression. Les résultats obtenus avec l’association vémurafénib + cobimétinib ont été comparés, quand cela était possible, avec ceux obtenus avec le vémurafénib seul (BRIM2). Sur l’inhibition de la voie MAPK, l’association vémurafénib + cobimétinib permet une inhibition plus importante de la phosphorylation ERK. * Essai de phase II vémurafénib seul Inhibition plus importante de la phosphorylation ERK avec l’association vémurafénib + cobimétinib ESMO 2014 - D’après Yan Y et al., abstr. 1093PD, actualisé

Nouvelles combinaisons de thérapies ciblées Étude de phase Ib BRIM7 (vémurafénib + cobimétinib) [3] Analyse des biomarqueurs Modulation de la signalisation pS6 et de la machinerie traductionnelle en aval Variation de l’index Ki67, du pERK cytoplasmique et du pS6 cytoplasmique entre l’inclusion et J14 (cycle 1) en IHC en fonction du traitement antérieur (A) et de la meilleure réponse (B) Variation du pS6 et des effecteurs entre l’inclusion et J14 (cycle 1) en RPPA en fonction du traitement antérieur A B Les travaux récents de L. Boussemart et al. (Nature 2014;513(7516):105-9) ont montré le rôle de la traduction cap-dépendante dans la résistance aux inhibiteurs de BRAF. La modulation de la signalisation pS6 et de ses effecteurs dans la machinerie traductionnelle varie en fonction des traitements antérieurement reçus et de la réponse. Une inhibition importante de pS6 a été constatée chez les patients avec une réponse partielle ou complète, une inhibition plus modeste étant constatée quand la réponse à l’association vémurafénib/cobimétinib n’était pas encore obtenue. Chez les patients naïfs d’inhibiteurs de BRAF, l’inhibition de pS6 est plus importante que pour les patients déjà traités par vémurafénib ce qui pourrait expliquer les meilleurs résultats obtenus dans ce sous-groupe de patients naïfs. Ki67 pERK pS6 Ki67 pERK pS6 L’association vémurafénib/cobimétinib permet une inhibition puissante de la signalisation MAPK La modulation de la signalisation pS6 varie en fonction des traitements antérieurement reçus et de la réponse ESMO 2014 - D’après Yan Y et al., abstr. 1093PD, actualisé

Nouvelles combinaisons de thérapies ciblées Étude de phase III CoBRIM : vémurafénib + cobimétinib dans les mélanomes à un stade avancé mutés BRAF (1) Vémurafénib 960 mg x 2/j x 28 jours (jours 1-28) + cobimétinib 60 mg 1x/j x 21 jours (jours 1-21) Mélanome à un stade avancé (n = 495) Mutation BRAFV600 (cobas® 4800) Pas de prétraitement pour le stade avancé ECOG PS 0/1 Critère principal : SSP Critère secondaire principal : SG 1:1 ® Vémurafénib 960 mg x 2/j x 28 jours (jours 1-28) + placebo L’étude CoBRIM a inclus 495 patients naïfs de traitement souffrant d’un mélanome muté BRAFV600 + non résécable à un stade localement avancé ou métastatique pour être randomisés en 2 bras de traitement sur 28 jours : vémurafénib (inhibiteur de BRAF) 960 mg 2 fois par jour en association ou non au cobimétinib (inhibiteur de MEK) 60 mg/jour de J1 à 21. Le critère principal d’évaluation était la survie sans progression (SSP). Le critère secondaire principal était la survie globale (SG). Hypothèse : l’inhibition de MEK et BRAF devrait améliorer la SSP puisque le mécanisme le plus fréquent d’acquisition de résistance au vémurafénib est la réactivation de la croissance cellulaire via MEK ESMO 2014 - D’après McArthur G et al., abstr. LBA5-PR, actualisé

Nouvelles combinaisons de thérapies ciblées Étude de phase III CoBRIM : vémurafénib + cobimétinib dans les mélanomes à un stade avancé mutés BRAF (2) Vémurafénib + cobimétinib (n = 247) Vémurafénib + placebo (n = 248) Données censurées SSP (évaluée par l’investigateur) Vémurafénib + placebo Vémurafénib + cobimétinib SSP événements, n 128 79 SSP médiane (IC95), mois 6,2 (5,6-7,4) 9,9 (9,0-NA*) HR (IC95) p 0,51 (0,39-0,68) p < 0,0001 * NA = non atteinte Réduction de 49 % du risque de progression Les patients du bras combinaison ont présenté une SSP significativement augmentée (9,9 mois versus 6,2 mois dans le bras vémurafénib seul) et une réduction de 49 % du risque de progression. Dans une analyse complémentaire (réponse évaluée par un comité d’experts indépendants), la SSP est de 11,3 mois dans le bras combinaison versus 6 mois dans le bras contrôle (p = 0,0001). SSP (revue par comité d’experts) 238 215 152 96 46 14 3 240 200 118 68 34 12 1 Patients (n) Vémurafénib + placebo Vémurafénib + cobimétinib SSP événements, n 117 82 SSP médiane (IC95), mois 6,0 (5,6-7,5) 11,3 (8,5-NA) HR (IC95) p 0,60 (0,45-0,79) p = 0,0003 ESMO 2014 - D’après McArthur G et al., abstr. LBA5-PR, actualisé

Nouvelles combinaisons de thérapies ciblées Étude de phase III CoBRIM : vémurafénib + cobimétinib dans les mélanomes à un stade avancé mutés BRAF (3) SG (données non matures) Vémurafénib + placebo Vémurafénib + cobimétinib SG événements, n 51 34 SG médiane NA 9 mois SG (IC95), % 72,5 (65,2-79,8) 81,1 (74,7-87,5) HR (IC95) p 0,65 (0,42-1,00) p = 0,046 Vémurafénib + cobimétinib (n = 247) Vémurafénib + placebo (n = 248) L’analyse intermédiaire de SG (données non matures) est prometteuse avec une réduction du risque de décès de 35 % (HR = 0,65 ; p = 0,046). Le taux de réponse est de 68 % dans le bras combinaison versus 45 % dans le bras contrôle, avec une réponse complète chez 10 % des patients (versus 4 % dans le bras vémurafénib seul). 243 229 182 112 62 20 6 245 227 166 101 53 21 2 1 Patients (n) Vémurafénib + placebo (n = 248) Vémurafénib + cobimétinib (n = 247) Patients avec réponse objective confirmée (IC95), % 45 (38,5-51,2) 68 (61,4-73,4) Réponse complète, n (%) 11 (4) 25 (10) Réponse partielle, n (%) 100 (40) 142 (58) Stabilisation, n (%) 105 (42) 49 (20) ESMO 2014 - D’après McArthur G et al., abstr. LBA5-PR, actualisé

Nouvelles combinaisons de thérapies ciblées Étude de phase III CoBRIM : vémurafénib + cobimétinib dans les mélanomes à un stade avancé mutés BRAF (4) Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 Diarrhées Nausées Vomissements Rash Photosensibilité Hyperkératose Alopécie Augmentation CPK Augmentation ALAT Augmentation ASAT Arthralgies Fatigue Fièvre GI Laboratoire Dermatologique Autres Vémurafénib + cobimétinib (n = 254) Vémurafénib + placebo (n = 239) EI survenant chez ≥ 20 % des patients Concernant la tolérance, le nombre d’effets indésirables (EI) de grade 3 et plus est plus important dans le bras combinaison (65 % versus 59 %), la moitié étant en rapport avec des anomalies biologiques. Les effets indésirables les plus fréquents (survenant chez au moins 20 % des patients), tous grades, ont été observés avec une fréquence plus importante dans le bras combinaison qu’il s’agisse des diarrhées (57 versus 28 %), des nausées (39 versus 24 %), de la photosensibilité (28 versus 16 %), des élévations des ALAT (24 versus 18 %), des CPK (30 versus 3 %, sans conséquences cliniques) ou des vomissements (21 versus 12 %). En revanche, l’incidence des EI cutanés connus lors de l’administration du vémurafénib est diminuée lorsque le vémurafénib est administré en association avec le cobimétinib : alopécie (14 versus 20 %), hyperkératose (10 versus 29 %) et douleurs articulaires (33 versus 40 %). La plupart de ces EI étaient de grade 1 ou 2. À signaler, également dans le bras combinaison, une moindre incidence des carcinomes cutanés épidermoïdes (3 versus 11 % ; tous grades) et des kératoacanthomes (< 1 versus 8 % ; tous grades). Des rétinopathies séreuses ont été plus fréquemment constatées dans le bras combinaison (20 versus < 1 %), la plupart de grade 1 ou 2 et spontanément réversibles. Vémurafénib + placebo (n = 248) Vémurafénib + cobimétinib (n = 247) Patients avec au moins 1 EI, n (%) 233 (98) 250 (98) Patients avec au moins 1 EI incluant : EI grade ≥ 3, n (%) 142 (59) 165 (65) EI grade 5, n (%) 3 (1) 6 (2) EI sévères, n (%) 60 (25) 75 (30) EI cause d’arrêt du vémurafénib, n (%) 32 (13) 35 (14) EI cause d’arrêt du cobimétinib/placebo, n (%) 33 (14) 42 (17) EI cause d’arrêt du cobimétinib et du vémurafénib, n (%) 28 (12) ESMO 2014 - D’après McArthur G et al., abstr. LBA5-PR, actualisé

Nouvelles combinaisons de thérapies ciblées Étude de phase III CoBRIM : vémurafénib + cobimétinib dans les mélanomes à un stade avancé mutés BRAF (5) Réduction de 49 % du risque de progression ou de décès (HR = 0,51 ; p < 0,0001) Taux de réponse globale : 68 % versus 45 % (p < 0,0001) ; RC : 10 % versus 4 % Analyse intermédiaire de la SG : réduction du risque de décès de 35 % (HR = 0,65 ; p < 0,05) Effets indésirables attendus et gérables : taux d’arrêts de traitement pour EI de 13 versus 12 % Toxicités grade 3-4 : 65 % versus 59 % Pas de différence en termes d’arrêt prématuré pour EI L’étude CoBRIM est en cours pour l’évaluation de la SG mature En conclusion, l’étude CoBRIM montre que l’association vémurafénib + cobimétinib dans les mélanomes métastatiques ou LA mutés BRAF permet de réduire de 49 % le risque de progression ou de décès (HR = 0,51; p < 0,0001). Le taux de réponse globale est de 68 % versus 45 % (p < 0,0001) avec 10 % versus 4 % de réponses complètes (RC). L’analyse intermédiaire de la SG (données non matures) montre une réduction prometteuse de 35 % du risque de décès. Le profil de tolérance est conforme à celui attendu avec un taux d’arrêts de traitement pour effets indésirables comparable entre les 2 bras. ESMO 2014 - D’après McArthur G et al., abstr. LBA5-PR, actualisé

Nouvelles combinaisons de thérapies ciblées Étude de phase III COMBI-v : dabrafénib + tramétinib dans les mélanomes mutés BRAF V600E/K à un stade avancé (1) Schéma de l’étude et critères d’évaluation n = 1 644 screenés SG Analyse intermédiaire (n = 202) SG Analyse finale (n = 288) Mutation BRAF V600E/K Mélanome cutané stade IIIC ou IV Naïfs de traitement au stade avancé ou métastatique ECOG PS 0 ou 1 Pas de métastases cérébrales, excepté si traitées stables > 12 semaines Stratification Mutation BRAF V600E versus V600K LDH (> VLN versus ≤ VLN) Dabrafénib (150 mg 2x/j) + tramétinib (2 mg 1x/j) (n = 352) n = 704 Vémurafénib (960 mg 2x/j) [n = 352] Présentée par C. Robert (Institut Gustave-Roussy, Villejuif), l’étude de phase III COMBI-v a inclus 704 patients atteints d’un mélanome muté BRAF V600E/K à un stade avancé pour être randomisés dans 2 bras de traitement : dabrafénib (150 mg 2 fois par jour) + tramétinib (2 mg 1 fois par jour), ou vémurafénib seul (960 mg, 2 fois par jour). Le critère principal de cette étude était la SG et les critères secondaires comprenaient la SSP, le taux de réponse objective, la durée de la réponse et la tolérance. Lors de l’analyse intermédiaire prévue au protocole de l’étude, celle-ci a été arrêtée prématurément pour efficacité. L’analyse intermédiaire est donc l’analyse finale. Critère principal : SG Critères secondaires : SSP, taux de RO, durée de la réponse, tolérance Lors de l’analyse intermédiaire prévue au protocole de l’étude, celle-ci a été arrêtée prématurément pour efficacité ; l’analyse intermédiaire présentée est donc l’analyse finale ESMO 2014 - D’après Robert C et al., abstr. LBA4-PR, actualisé

Nouvelles combinaisons de thérapies ciblées Étude de phase III COMBI-v : dabrafénib + tramétinib dans les mélanomes mutés BRAF V600E/K à un stade avancé (2) Survie globale D + T Vem D + T (n = 352) Vem Décès, n (%) 100 (28) 122 (35) Médiane, mois (IC95) NA (18,3-NA) 17,2 (16,4-NA) HR ajusté (IC95) p 0,69 (0,53-0,89) 0,005 Une analyse intermédiaire prévue au protocole de l’étude a montré une amélioration de 31 % de la SG dans le bras combinaison comparativement au bras vémurafénib seul. Cela a justifié l’arrêt prématuré de l’étude en juillet 2014 pour efficacité : les patients initialement randomisés dans le bras vémurafénib ont été autorisés à être inclus dans le bras combinaison. n (patients) 352 346 342 341 336 325 310 295 283 263 232 203 157 125 85 64 46 32 15 3 2 1 345 331 315 299 285 271 247 204 171 122 90 63 31 16 7 D + T : dabrafénib + tramétinib ; Vem = vémurafénib Suivi médian = 11 mois, Vem = 10 mois ESMO 2014 - D’après Robert C et al., abstr. LBA4-PR, actualisé

Nouvelles combinaisons de thérapies ciblées Étude de phase III COMBI-v : dabrafénib + tramétinib dans les mélanomes mutés BRAF V600E/K à un stade avancé (3) Survie sans progression D + T (n = 352) Vem Événements, n (%) 166 (47) 217 (62) Médiane, mois (IC95) 11,4 (9,9-14,9) 7,3 (5,8-7,8) HR ajusté (IC95) p 0,56 (0,46-0,69) < 0,001 D + T Vem La SSP médiane est de 11,4 mois le bras dabrafénib + tramétinib versus 7,3 mois dans le bras vémurafénib. n (patients) 352 310 270 228 194 142 83 39 10 7 279 214 161 121 45 11 D + T : dabrafénib + tramétinib ; Vem = vémurafénib ESMO 2014 - D’après Robert C et al., abstr. LBA4-PR actualisé

Nouvelles combinaisons de thérapies ciblées Étude de phase III COMBI-v : dabrafénib + tramétinib dans les mélanomes mutés BRAF V600E/K à un stade avancé (4) Meilleure réponse confirmée Dabrafénib + tramétinib (n = 351) Vémurafénib (n = 350) RC, n (%) 47 (13) 27 (8) RP, n (%) 179 (51) 153 (44) Stabilisation, n (%) 92 (26) 106 (30) Progression, n (%) 22 (6) 38 (11) Non évaluable, n (%) 11 (3) 26 (7) Taux de réponse, n (%) [IC95] 226 (64) [59,1-69,4] 180 (51) [46,1-56,2] Différence en taux de réponse, % (IC95) 13 (5,7-20,2) p < 0,001 Durée de la réponse, mois (IC95) 13,8 (11,0-NA) 7,5 (7,3-9,3) Le taux de réponse (RC + RP) est de 64 % dans le bras combinaison avec une durée de réponse de 13,8 mois (versus respectivement 52 % et 7,5 mois dans le bras contrôle). ESMO 2014 - D’après Robert C et al., abstr. LBA4-PR, actualisé

Nouvelles combinaisons de thérapies ciblées Étude de phase III COMBI-v : dabrafénib + tramétinib dans les mélanomes mutés BRAF V600E/K à un stade avancé (5) Effets indésirables survenus chez ≥ 20 % des patients Dabrafénib + tramétinib (n = 350) Vémurafénib (n = 349) EI, n (%) Tous grades Grade 3 Tous événements 343 (98) 167 (48) 345 (99) 198 (57) Fièvre 184 (53) 15 (4) 73 (21) 2 (< 1) Nausées 121 (35) 1 (< 1) 125 (36) Diarrhée 112 (32) 4 (1) 131 (38) Frissons 110 (31) 3 (< 1) 27 (8) Fatigue 101 (29) 115 (33) 6 (2) Céphalées 77 (22) Vomissements 53 (15) Hypertension 92 (26) 48 (14) 84 (24) 32 (9) Arthralgies 178 (51) Rash 76 (22) 149 (43) 30 (9) Prurit 75 (21) Alopécie 20 (6) 137 (39) Hyperkératose 86 (25) Photosensibilité 13 (4) 78 (22) Papillome cutané 80 (23) Le profil de tolérance (effets indésirables sévères) est globalement comparable entre les 2 bras. Les patients du bras combinaison ont présenté plus de manifestations à type de fièvre, de vomissements et de diminution de la fraction d’éjection. Il existe une prévalence importante des décollements séreux rétiniens mais qui n’empêche pas, en règle générale, la poursuite du traitement. En revanche, l’incidence des carcinomes cutanés (1 % versus 18 %), des manifestations hyperprolifératives et à type de photosensibilité est moindre dans le bras combinaison. Ces résultats corroborent ceux observés dans les modèles précliniques et illustrent le fait qu’un blocage plus complet de la voie MAP kinase retarde l’émergence de résistances et prolonge la survie des patients. Dabrafénib + tramétinib versus vémurafénib réduction de 31 % du risque de décès – SG : non atteinte versus 17,2 mois réduction de 44 % du risque de progression/décès – SSP : 11,4 mois versus 7,3 mois taux de réponse de 64 % versus 52 % (durée de réponse : 13,8 mois versus 7,5 mois) ESMO 2014 - D’après Robert C et al., abstr. LBA4-PR, actualisé

Combinaisons de thérapies ciblées Étude de phase III COMBI-d dabrafénib ± tramétinib : résultats sur la qualité de vie (1) Rappels des résultats d’efficacité (n = 423 ; mélanome muté BRAF V600E ou K) en faveur de la combinaison (n = 211) versus dabrafénib seul (n = 212) Réduction de 25 % du risque de progression ou de décès (HR = 0,75 ; IC95 : 0,57-0,99 ; p = 0,035) SSP à 6 mois : 70 versus 57 % Analyse intermédiaire : réduction de 37 % du risque de décès (p = 0,023) et SG à 6 mois de 93 % versus 85 % Taux global de réponse : 67 % versus 51 % (p = 0,0015) Qualité de vie : variation depuis l’inclusion du score de santé globale (Global Health Status) [ITT] * Dabrafénib + placebo Dabrafénib + tramétinib Dans l’étude de phase III COMBI-d, l’efficacité et la tolérance de la combinaison d’un inhibiteur de BRAF (dabrafénib) avec un inhibiteur de MEK1 et MEK2 (tramétinib) ont été évaluées chez 423 patients présentant un mélanome métastatique et porteurs de la mutation V600E ou V600K de BRAF. Les résultats ont été présentés à l’ASCO® 2014 (Long GV, abstr. 9011) et montraient, en faveur de la combinaison versus dabrafénib, une réduction de 25 % du risque de progression ou de décès (HR = 0,75 ; IC95 : 0,57-0,99 ; p = 0,035) et une SSP à 6 mois de 70 versus 57 %. Au moment de l’analyse intermédiaire, la réduction du risque de décès était de 37 % en faveur de la combinaison (HR = 0,63 ; IC95 : 0,42-0,94 ; p = 0,023) et la SG à 6 mois de 93 % versus 85 %. Le taux global de réponse était de 67 % versus 51 % (p = 0,0015). Concernant la tolérance, l’incidence des effets indésirables était comparable entre les 2 bras, plus de fièvre/frissons dans le bras combinaison nécessitant des interruptions/réductions de doses et moins d’événements cutanés hyperprolifératifs et de carcinomes cutanés à cellules squameuses. L’analyse complémentaire présentée à l’ESMO porte sur l’évaluation de la qualité de vie (EORTC, QLQ-C30). Elle est significativement meilleure à S8, S16 et S24 sur le score de santé globale. SE : standard error * Statistiquement significatif : S8, p = 0,049 S16, p = 0,035 S24, p = 0,045 D + P 200 184 160 134 111 59 77 44 D + T 201 188 176 156 139 76 70 27 Inclusion S8 S16 S24 S32 S40 Progression 5 semaines post-progression Visites ESMO 2014 - D’après Schadendorf D et al., abstr. 1091PD, actualisé

Combinaisons de thérapies ciblées Étude de phase III COMBI-d dabrafénib ± tramétinib : résultats sur la qualité de vie (2) Domaines fonctionnels : 4 sur 5 sont améliorés dans le bras combinaison Amélioration des scores de douleur (6 à 13 points de différence), de la fatigue et de l’insomnie dans le bras combinaison Moins de symptômes gastro-intestinaux dans le bras dabrafénib seul S8 S16 S24 S32 Progression p = 0,005 * p = 0,049 * p = 0,044 * p = 0,034 * p = 0,029 * p = 0,010 * p = 0,006 * p = 0,001 * p = 0,016 * Domaines fonctionnels Fonctionnement physique Rôle Émotionnel Fonctions cognitives Fonctionnement social Symptômes Fatigue Nausées et vomissements Douleur Dyspnée Insomnie Perte d’appétit Constipation Diarrhée Difficultés financières En faveur de dabrafénib + tramétinib En faveur de dabrafénib + placebo * Statistiquement significatif (p < 0,05) L’analyse de l’évolution des domaines fonctionnels de l’EORTC QLQ-C30 montre que 4 domaines sur 5 sont améliorés dans le bras combinaison avec une significativité pour l’état de santé physique, le rôle et le fonctionnement social. Il est également constaté une amélioration des scores de douleur (6 à 13 points de différence), de la fatigue et de l’insomnie dans le bras combinaison. En revanche, moins de symptômes gastro-intestinaux sont constatés dans le bras dabrafénib seul. En retardant la progression, la combinaison dabrafénib ± tramétinib améliore la qualité de vie et les scores de douleur ESMO 2014 - D’après Schadendorf D et al., abstr. 1091PD, actualisé

Étude de phase III BREAK-3 (1) : actualisation des données de SG Thérapie ciblée Étude de phase III BREAK-3 (1) : actualisation des données de SG Survie globale Cut-off janvier 2014 : 20 mois versus 15,6 mois Dabrafénib DTIC HR (IC95) = 0,77 (0,52-1,13) (%) Dabrafénib DTIC Décès (n)/ patients randomisés (n) [%] 115/187 (61) 39/63 (62) SG médiane, mois (IC95) 20,0 (16,8-24,4) 15,6 (12,7-21,2) HR (IC95) 0,77 (0,52-1,13) L’étude multicentrique randomisée de phase III BREAK-3 a évalué la SSP chez des patients présentant un mélanome métastatique porteurs de la mutation BRAF V600E et recevant soit du dabrafénib, soit de la dacarbazine (DTIC). La SSP a été une première fois rapportée avec un cut-off en décembre 2011 : pour un suivi médian de 4,9 mois, la SSP médiane était de 5,1 mois dans le bras dabrafénib versus 2,7 mois dans le bras DTIC (HR = 0,30 ; IC95 : 0,18-0,51 ; p < 0,0001). En juin 2012, pour un suivi médian de 10,2 mois, la SSP médiane était respectivement de 6,9 versus 2,7 mois (HR = 0,37 ; IC95 : 0,23-0,57 ; p < 0,0001). À cette époque, la SG médiane (suivi médian de 14,4 mois) était de 18,2 mois dans le bras dabrafénib (IC95 : 16,6-non atteinte) versus 15,6 mois (IC95 : 12,7-non atteinte) dans le bras DTIC (HR = 0,76 ; IC95 : 0,48-1,21). L’objectif de cette actualisation était de présenter les données de SG avec un cut-off en janvier 2014. Les résultats montrent une survie à 2 ans (Landmark) de 45 % dans le bras dabrafénib. La SG médiane est de 20 mois dans ce même bras versus 15,6 mois dans le bras DTIC. L’HR de 0,77 est en faveur du dabrafénib (non significatif en raison du plus faible nombre de patients dans le bras DTIC et du pourcentage important de crossover dans ce même bras – 59 % après progression confirmée). Pourcentage de patients en vie à 24 mois de suivi : 45 % (dabrafénib) et 32 % (DTIC) HR de 0,77 en faveur du dabrafénib (non significatif en raison du plus faible nombre de patients dans le bras DTIC et du pourcentage de crossover – 59 % après progression confirmée) ESMO 2014 - D’après Hauschild A et al., abstr. 1092D, actualisé

DTIC (incluant crossover dabrafénib) Thérapie ciblée Étude de phase III BREAK-3 (2) : lignes ultérieures de traitements Patients randomisés pour le dabrafénib : stade à l’inclusion Période randomisée Dabrafénib (n = 187) DTIC (incluant crossover dabrafénib) (n = 63) Nombre de traitements ultérieurs, n (%) 71 (38) 12 (19) 1 61 (33) 27 (43) 2 32 (17) 15 (24) 3 et plus 23 (12) 9 (14) 1er traitement systémique reçu, n (%) 41 (22)* 38 (60) Ipilimumab 27 (14)† 3 (5) DTIC 17 (9) 2 (3)‡ Vémurafénib 9 (5)† 6 (10) IIIB/C & IVM1a/b n (%) [n = 65] VM1c, [n = 122] Pas de progression, toujours sous dabrafénib (n = 18) 8 (12) 10 (8) Dabrafénib prolongé ≥ 7 mois après progression (n = 16) 7 (11) 9 (7) Autres patients (n = 153) 50 (77) 103 (84) 10 % (n = 18) sont restés sous dabrafénib sans progression 9 % (n = 16) ont continué de recevoir du dabrafénib après progression confirmée (RECIST) pendant au moins 7 mois Le premier tableau (à gauche) montre les lignes de traitement ultérieurement reçues. Après arrêt du dabrafénib, un traitement a été poursuivi chez 62 % (n = 116) des patients du bras dabrafénib comportant : dabrafénib (22 %), ipilimumab (14 %), DTIC (9 %), vémurafénib (5 %) ou autres traitements (12 %). Dans le bras DTIC, un traitement a été poursuivi chez 81 % (n = 51) des patients : dabrafénib (60 %), vémurafénib (10 %) et ipilimumab (5 %). Le deuxième tableau (à droite) détaille l’évolution des patients dans le bras dabrafénib en fonction du stade de la maladie à l’inclusion : 10 % (n = 18) sont restés sous dabrafénib sans progression, et 9 % (n = 16) ont continué de recevoir du dabrafénib après progression confirmée (RECIST) pendant au moins 7 mois. * Traitement par dabrafénib poursuivi après progression † 1 patient a reçu à la fois vémurafénib et ipilimumab, et est comptabilisé pour les 2 ‡ traitement par DTIC poursuivi après progression ESMO 2014 - D’après Hauschild A et al., abstr. 1092D, actualisé

Nouvelles combinaisons de thérapies ciblées Étude de phase II : binimétinib (inhibiteur MEK1/2) dans les mélanomes mutés NRAS à un stade avancé (1) Mélanome muté BRAF V600 (n = 41) Binimétinib 45 mg 2 x /j Étude de phase II non randomisée menée en ouvert Critère principal : taux de réponse (RECIST 1.0) Critères secondaires : SSP, SG, tolérance Analyse pharmacodynamique (pERK, DUSP6) + autres biomarqueurs Adultes Mélanome cutané non résécable à un stade avancé ou métastatique porteur des mutations BRAF V600 ou NRAS ECOG PS 0-2 Mélanome muté NRAS (n = 117) Binimétinib 45 mg 2 x /j Mélanome muté BRAF V600 (n = 25) Binimétinib 60 mg 2 x /j Patients mutés NRAS binimétinib 45 mg 2 x /j ; n = 117 Patients traités, n (%) Arrêt de traitement 104 (88,9) Traitement en cours 13 (11,1) Principales raisons d’arrêt de traitement, n (%) Progression 86 (73,5) Effet(s) indésirable(s) 14 (12,0) Retrait du consentement 4 (3,4) Durée moyenne d’exposition en semaines (extrêmes) 15,9 (0,3-87,9) Les mutations NRAS concernent 15 à 20 % des mélanomes et sont associées à un mauvais pronostic en termes de SG. Le binimétinib est un inhibiteur puissant et sélectif de MEK1/2 qui a démontré dans une étude antérieure (NCT01320085) un taux de réponse globale de 20 % dans le sous-groupe des patients NRAS mutés (n = 30). L’étude présentée à l’ESMO est une étude non randomisée de phase II. Le critère principal était le taux de réponse (RECIST 1.0). Secondairement, ont été évaluées la SSP, la SG et la tolérance. Une analyse pharmacodynamique (pERK, DUSP6) a également été réalisée de même qu’une analyse des biomarqueurs. Ont été inclus des patients présentant un mélanome non résécable à un stade avancé ou métastatique BRAF V600 ou NRAS muté. Les résultats chez 117 patients NRAS mutés ayant reçu du binimétinib 45 mg 2x/jour ont été présentés. ESMO 2014 - D’après van Herpen C et al., abstr. LBA35, actualisé

Nouvelles combinaisons de thérapies ciblées Étude de phase II : binimétinib (inhibiteur MEK1/2) dans les mélanomes mutés NRAS à un stade avancé (2) Efficacité en monothérapie avec un profil de tolérance acceptable SSP médiane : 3,6 mois ; SG : 12,2 mois Taux de réponse : 14,5 % (1 RC) Taux de contrôle de la maladie : 56,4 % L’analyse pharmacodynamique montre une inhibition de la voie MAPK (diminution de l’expression de pERK et DUSP6) observée à la fois chez les répondeurs et les non-répondeurs Survie globale Groupe de traitement : binimétinib 45 mg NRAS Médiane (IC95), 3,6 mois (2,6-3,8) Survie sans progression Groupe de traitement : binimétinib 45 mg NRAS Médiane (IC95), 12,2 mois (7,9-NA) Traitements post-amendement (3) Nb. de patients 117 71 38 23 12 2 1 Concernant la tolérance, aucun décès en relation avec le traitement n’a été rapporté. Les événements indésirables les plus fréquents ayant motivé l’arrêt de l’administration du traitement étaient la diminution de la fraction d’éjection (n = 4 ; 3,4 %), l’occlusion veineuse rétinienne (n = 2 ; 1,7 %) et la dégradation de l’état général (n = 2 ; 1,7 %). La SSP médiane est de 3,6 mois et la survie globale, de 12,2 mois. Le taux de réponse est de 14,5 % (1 RC et 16 RP). L’analyse pharmacodynamique montre une inhibition de la voie MAPK (diminution de l’expression de pERK et DUSP6) observée à la fois chez les répondeurs et les non-répondeurs. En post-étude, 46 patients (39,3 %) ont reçu un traitement : 28 (23,9 %) de l’ipilimumab, 15 (12,8 %) une chimiothérapie et 2 (1,7 %) un anti-PD-1. Nb. de patients 84 64 48 31 13 1 Une étude de phase I est en cours (binimétinib/LEE011 – inhibiteur de CDK4/6) dans les mélanomes NRAS mutés Une étude de phase III (NEMO) [binimétinib 45 mg 2 x /j] est en cours dans les mélanomes NRAS mutés ESMO 2014 - D’après van Herpen C et al., abstr. LBA35, actualisé

Combinaisons de thérapies ciblées Inhibiteur CDK4/6 + inhibiteur BRAF dans le mélanome muté BRAF : une étude de phase Ib/II n = 17 (61 %) Phase lb Escalade de dose Phase II randomisée Bras 1a : LEE011 + encorafénib (n = 60) Mélanome BRAF V600 + localement avancé ou métastatique LEE011 + encorafénib (n ≥ 15) Naïfs d’inh. BRAF Randomisation 2:1 Bras 1b : Encorafénib seul (n = 30) Meilleure réponse globale, n (%) LEE 200 mg + E 300 mg (n = 6) LEE 300 mg + E 200 mg (n = 12) LEE 400 mg + E 100 mg LEE 400 mg + E 200 mg (n = 4) Tous n = 28 RP 1 (17) 1 (8) 2 (7) SD* 2 (33) 6 (50) 4 (67) 1 (25) 13 (46) Progression 3 (25) 6 (21) Inconnu 2 (17) 2 (50) 7 (25) Résistance aux inh. BRAF Bras 2 : LEE011 + encorafénib (n = 40) Objectifs phase I Dose Tolérance/sécurité PK Activité clinique Doses de départ LEE011 : 200 mg/j, 21/28 jours Encorafénib : 300 mg/j, continu Malgré des progrès importants dans le traitement des mélanomes mutés BRAF, se pose toujours le problème de la résistance. La voie cycline DCDK4/6-INK4A-Rb est fréquemment dérégulée dans le mélanome et associée à une diminution de la réponse aux inhibiteurs de BRAF. Le LGX818 (encorafénib) et le LEE011 ciblent, respectivement, les voies BRAF et CDK4/6 et il a été montré dans des modèles précliniques que leur association permettait de retarder la résistance aux inhibiteurs de BRAF. Cette étude de phase Ib/II a évalué l’efficacité et la tolérance de cette association chez des patients porteurs d’un mélanome à un stade localement avancé ou métastatique, BRAF muté, qu’ils soient ou non naïfs d’inhibiteur de BRAF. Les caractéristiques des patients inclus étaient les suivantes : âge médian 64 ans, 3 lignes antérieures de traitement, 78 % prétraités par inhibiteur de BRAF et 44 % par inhibiteur de MEK (tous prétraités par inhibiteur de BRAF). Les résultats montrent un profil de tolérance acceptable avec de rares effets indésirables de grade 3-4, essentiellement des syndromes mains-pieds (11 %) et des anémies (7 %). Deux toxicités doses-limitantes ont été rapportées dans le bras 200/300 : myalgie de grade 3 et hyperbilirubinémie conjuguée de grade 3 également. À l’état d’équilibre, l’exposition à l’encorafénib est augmentée de 1,5 fois (200/300) et de 2 à 3 fois (300/200). Celle du LEE011 n’est pas modifiée avec le dosage à 200/300 et diminuée de 0,5 fois avec le dosage à 300/200. Concernant la réponse, 2 patients (7 %) – dont 1 déjà prétraité par inhibiteur de BRAF – ont présenté une réponse partielle et 13 (46 %) une stabilisation. * Stabilisation : inclut 3 RP non confirmées Profil de tolérance acceptable : rares EI de grade 3-4, 11 % de syndromes mains-pieds et 7 % d’anémies Stabilisation : meilleure réponse obtenue chez 46 % des patients 2 RP confirmées et 3 RP non confirmées Une étude associant LEE011 + encorafénib + inhibiteur de MEK (binimétinib) est en cours Une étude de phase I est en cours en France (CLIP) associant vémurafénib + inhibiteur de CDK4/6 (palbociclib) ESMO 2014 - D’après Taylor M et al., abstr. 1086O, actualisé

Chapitre II Immunothérapie antitumorale ESMO 2014

Immunothérapie antitumorale Étude de phase III nivolumab (anticorps anti-PD-1) dans les mélanomes à un stade avancé prétraités par anti-CTLA-4 (1) Schéma de l’étude : -037 nivolumab versus chimiothérapie (ICC) phase III Nivolumab 3 mg/kg i.v. toutes les 2 sem. Traitement jusqu’à progression ou toxicité inacceptable Les patients sous nivolumab ont pu être traités après 1re progression si l’investigateur le jugeait justifié d’un point de vue bénéfice clinique et si le traitement était bien toléré Patients avec mélanome à un stade avancé (n = 405) R 2:1 Chimiothérapie au choix de l’investigateur (ICC) : Dacarbazine 1 000 mg/m² toutes les 3 sem. ou Carboplatine ASC6 i.v. et paclitaxel 175 mg/m² toutes les 3 sem. Les options thérapeutiques chez les patients présentant un mélanome à un stade avancé et ayant progressé sous un traitement antérieur sont limitées. C’est dire l’intérêt suscité par cet anticorps monoclonal dont les résultats ont été présentés – avec ceux de coBRIM et de COMBI-v – lors de la Presidential Session de cet ESMO 2014. Dans cette étude de phase III, ont été inclus 405 patients avec un mélanome métastatique non résécable ayant progressé sous un traitement antérieur par ipilimumab. Ils ont été randomisés selon un schéma 2:1 pour recevoir soit du nivolumab en i.v. (3 mg/kg), soit une chimiothérapie laissée au choix de l’investigateur (dacarbazine 1 000 mg/m2 ou carboplatine ASC6 + paclitaxel 175 mg/m2). Les critères principaux de l’étude étaient le taux de réponse objective au traitement et la SG. Les critères secondaires de jugement étaient : la tolérance, la SSP, la qualité de vie et l’expression de PD-L1. Stratification sur Expression PD-L1 : PD-L1 + versus PD-L1- /indéterminé Statut BRAF : BRAF sauvage versus BRAF V600 muté Best overall response (BOR) à l’anti-CTLA-4 précédemment administré : bénéfice clinique (BOR = RC/RP/stabilisation) versus absence de bénéfice clinique (BOR = progression) Critères principaux Taux de RO SG ESMO 2014 - D’après Weber J et al., abstr. LBA3-PR, actualisé

Immunothérapie antitumorale Étude de phase III nivolumab (anticorps anti-PD-1) dans les mélanomes à un stade avancé prétraités par anti-CTLA-4 (2) Durée de la réponse en revue centralisée, RECIST 1,1 Comparaison du taux de réponse en fonction des sous-groupes de patients (RECIST 1.1) Taux de réponse : 32 % pour nivolumab versus 11 % pour chimiothérapie 36/38 (95 %) des réponses sous nivolumab sont en cours En faveur d’ ICC En faveur du nivolumab n ORR, n/N (%) Nivolumab ICC Tous 167 38/120 (32) 5/47 (11) Statut BRAF Muté 37 6/26 (23) 1/11 (9) Sauvage 130 32/94 (34) 4/36 (11) Bénéfice antérieur à l’ipilimumab Oui 55 12/40 (30) 2/15 (13) Non 112 26/80 (33) 3/32 (9) Statut PD-L1 Positif 77 24/55 (44) 2/22 (9) Négatif 87 13/64 (20) 3/23 (13) Traitement Délai médian jusqu’à réponse, (extrêmes), mois Durée médiane de la réponse (extrêmes), mois Nivolumab 2,1 (1,6-7,4) NA (1,4+-10,0+) ICC 3,5 (2,1-6,1) 3,6 (1,3+-3,5) Nivolumab # Les données préliminaires d’un sous-groupe de patients traités par nivolumab dans la période de l’étude menée en ouvert montrent que le taux de réponse est de 32 % pour le nivolumab versus 11 % dans le bras contrôle. La durée de la réponse est également plus importante. Données au 30 avril 2014 « + » données censurées (toujours répondeurs) ; NA = non atteinte # En traitement Fin de traitement Première réponse Décès Données censurées ICC # Données préliminaires ESMO 2014 - D’après Weber J et al., abstr. LBA3-PR, actualisé

Immunothérapie antitumorale Étude de phase III nivolumab (anticorps anti-PD-1) dans les mélanomes à un stade avancé prétraités par anti-CTLA-4 (3) EI en rapport avec l’administration du traitement EI spécifiques au nivolumab Nivolumab (n = 268) ICC (n = 102) EI sérieux, n (%) Tous grades Grade 3-4 17 (6) 12 (5) 10 (10) 9 (9) EI en rapport avec le ttt, n (%) 181 (68) 24 (9) 81 (79) 32 (31) EI en rapport avec le ttt à l’origine de son arrêt, n (%) 6 (2) 8 (8) Patients, n (%) Nivolumab (n = 268) Tous grades Grade 3-4 Peau 78 (29) 1 (< 1) Gastro-intestinal 31 (12) 3 (1) Endocrinien 21 (8) 0 (0) Hépatique 12 (5) 2 (1) Pulmonaire 6 (2) Réaction à la perfusion 5 (2) Rénal 4 (2) Le profil de tolérance est également en faveur du bras nivolumab avec une incidence de seulement 9 % d’événements indésirables de grade 3-4 versus 31 % dans le bras chimiothérapie. Le taux d’événements indésirables de grade 3 et 4 étonnamment élevé dans le groupe chimiothérapie est probablement en rapport avec le groupe de patients traités par carboplatine-paclitaxel (plus utilisé aux États-Unis que la dacarbazine). Pas de décès en rapport avec le traitement 1 patient du bras nivolumab a présenté une hypoxie de grade 5 dans un contexte de pneumonie possible et est décédé : cela a été classé par l’investigateur comme « autre cause  » Tous les EI spécifiques de grade 3-4 ont été résolutifs Les corticostéroïdes étaient les immunosuppresseurs les plus couramment utilisés Au total, moins de 5 % des patients ont rapporté un EI de grade 3-4 ESMO 2014 - D’après Weber J et al., abstr. LBA3-PR, actualisé

Immunothérapie antitumorale Étude de phase III nivolumab (anticorps anti-PD-1) dans les mélanomes à un stade avancé prétraités par anti-CTLA-4 (4) Conclusion Le taux de réponse (RECIST 1.1) est de 32 % (nivolumab) versus 11 % (chimiothérapie) La majorité (95 %) des réponses sont en cours chez les patients du bras nivolumab (durée médiane de la réponse non atteinte) Les réponses sont observées quels que soient l’expression de PD-L1 avant la mise sous traitement, le statut BRAF ou le bénéfice obtenu lors du traitement antérieur par anti-CTLA-4 Des EI de grade 3-4 ont été rapportés chez 31 % des patients du bras chimiothérapie versus 9 % des patients du bras nivolumab La majorité des EI observés sous nivolumab étaient de grade 1 à 2 et gérables Ces données préliminaires montrent que le taux de réponse (RECIST 1.1) est de 32 % (nivolumab) versus 11 % (chimiothérapie). La majorité (95 %) des réponses sont en cours chez les patients du bras nivolumab (durée médiane de la réponse non atteinte). Les réponses sont observées quels que soient l’expression de PD-L1 avant la mise sous traitement, le statut BRAF ou le bénéfice obtenu lors du traitement antérieur par anti-CTLA-4. Des EI de grade 3-4 ont été rapportés chez 31 % des patients du bras chimiothérapie versus 9 % des patients du bras nivolumab. La majorité des EI observés sous nivolumab étaient de grade 1 à 2 et gérables. ESMO 2014 - D’après Weber J et al., abstr. LBA3-PR, actualisé

Immunothérapie antitumorale Pembrolizumab dans le mélanome à un stade avancé : comparaison de 2 dosages à 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines (1) Extension de l’étude de phase I KEYNOTE-001 Critère principal : taux de RO Réponse tumorale (RECIST v1.1) évaluée à S12 puis toutes les 12 semaines 244 patients inclus (123 naïfs d’ipilimumab et 121 prétraités par ipilimumab) Tolérance Comparable entre les 2 bras EI les plus fréquents : asthénie (38 %), prurit (23 %) et diarrhées (18 %) Grade 3-4 : 12 % (Q3W) et 15 % (QZW) Réactions en rapport avec la perfusion : 1,2 %, toutes de grade 1-2 Schéma de l’étude Mélanome à un stade avancé IPI-naïfs ou IPI-prétraités Maladie mesurable (irRC) ECOG PS 0-1 Pas de corticothérapie systémique Pas de métastases actives SNC R (1:1) Pembro 10 mg/kg Q2W 10 mg/kg Q3W À partir de l’extension de l’étude de phase I KEYNOTE-001 où le pembrolizumab, anticorps monoclonal anti-PD-1, était testé à 3 dosages (2 mg/kg et 10 mg/kg toutes les 3 semaines ou 10 mg/kg toutes les 2 semaines), cette étude a comparé l’administration de pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines. Le critère principal était le taux de réponse objective (RO). La réponse tumorale (RECIST v1.1) était évaluée à S12 puis toutes les 12 semaines. Au total, 244 patients ont été inclus (123 naïfs d’ipilimumab et 121 prétraités par ipilimumab). Le profil de tolérance est comparable entre les 2 bras, les effets indésirables les plus fréquents étant représentés par une asthénie (38 %), un prurit (23 %) et des diarrhées (18 %). Les réactions en rapport avec la perfusion ont été peu fréquentes (1,2 %), toutes de grade 1-2 et ont concerné 2 patients dans le bras pembrolizumab toutes les 3 semaines et 1 patient dans le bras pembrolizumab toutes les 2 semaines. ESMO 2014 - D’après Robert C et al., abstr. LBA34, actualisé

Immunothérapie antitumorale Pembrolizumab dans le mélanome à un stade avancé : comparaison de 2 dosages à 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines (2) Résultats (suivi médian de 42,3 semaines) Diminution de la taille de la lésion cible chez 70 % (Q3W) et 67 % (Q2W) des patients Taux de réponse objective (RO) : 33 % (RC : 5 %) sans différence entre les 2 bras 35 à 43 % chez les patients naïfs d’ipilimumab 26 à 33 % chez les patients prétraités Durée moyenne de la réponse non atteinte (extrêmes +6 à +36 semaines) Tous patients IPI-naïfs IPI-prétraités Q3W, % (IC95) Q2W, % Différence (p) RECIST v1.1 n = 107 n = 117 - n = 57 n = 56 n = 50 n = 61 RC 3 (1-8) 6 (2-12) 4 (0-12) 9 (3-20) 2 (0-11) Taux de RO (%) 31 (22-41) 35 (27-44) -4,2 (0,5052) (23-49) 38 (25-52) -2,4 (0,7906) 26 (15-40) 33 (21-46) -6,8 (0,4384) Durée réponse (sem.) 48 (38-58) 51 (42-61) -3,6 (0,5893) 53 (39-66) 50 (36-64) 2,6 (0,7806) 42 (28-57) 52 (39-65) -10,5 (0,2745) Avec un suivi médian de 42,3 semaines, une diminution de la taille de la lésion cible a été constatée chez 70 % (Q3W) et 67 % (Q2W) des patients. Le taux de réponse objective est de 33 % (5 % de réponses complètes), sans différence entre les bras et logiquement plus élevé chez les patients naïfs d’ipilimumab comparativement à ceux prétraités. Au total, ces résultats sont en faveur de l’administration toutes les 3 semaines. Il n’avait par ailleurs pas été montré de différence entre le dosage à 2 ou 10 mg/kg et cela est conforme à l’AMM récente de la FDA avec un schéma à 2 mg/kg toutes les 3 semaines. ESMO 2014 - D’après Robert C et al., abstr. LBA34, actualisé

Immunothérapie antitumorale Étude de phase III ORTC 18071 : ipilimumab en adjuvant − analyses post-hoc Tous patients Stade III microscopique (ganglions sentinelles +) Stade III macroscopique (ganglions palpables) Ipi (n = 475) Pbo (n = 476) (n = 210) (n = 193) (n = 265) (n = 283) Taux 3 ans (SE), % 46,5 (2,5) 34,8 (2,4) 57,6 (3,7) 39,2 (4,0) 37,8 (3,3) 31,7 (3,0) HR (IC) 0,75 (0,64-0,90) 0,65 (0,45-0,96) 0,81 (0,61-1,08) p 0,0013 0,004 0,06 0,74 (0,62-0,88) 0,64 (0,44-0,93) 0,80 (0,60-1,06) < 0,001 0,002 0,04 Critère principal : amélioration de la SSR dans le bras ipilimumab 10 mg/kg (HR = 0,75 ; IC95 : 0,64-0,90 ; p = 0,0013) Médiane de SSR : 26,1 mois (ipilimumab) versus 17,1 mois (placebo) SSR à 3 ans : 46,5 % (ipilimumab) versus 34,8 % (placebo) Bénéfice plus marqué en cas de métastases microscopiques Toxicité : 5 décès, 52 % d’arrêts de traitement dont 38,6 % dans les 12 premières semaines Impact malgré tout non significatif sur la qualité de vie Pbo (n = 476) Ipi (n = 475) Cet essai de phase III portant sur les mélanomes aux stades IIIA/IIIB/IIIC a été mené par l’EORTC. Au total, 951 malades ont pu être inclus dans cette étude comparant en double aveugle l’ipilimumab 10 mg/kg à un placebo. La répartition a été homogène entre les 2 groupes : 475 patients ont reçu de l’ipilimumab et 476 un placebo. Le traitement a été administré initialement dans le cadre d’un schéma d’induction à la dose de 10 mg/kg toutes les 3 semaines (4 injections), par la suite un schéma d’entretien a été mis en place à la même dose mais toutes les 12 semaines jusqu’à une durée totale de 3 ans. Pour les mélanomes de stade IIIA, la micrométastase devait mesurer au moins 1 mm. La randomisation devait être réalisée dans les 12 semaines suivant le curage. Les résultats de cet essai ont été présentés à l’ASCO® 2014 (Eggermont AM et al., LBA 9008). L’objectif principal de cette étude était la survie sans récidive (SSR) : avec un suivi médian de 2,7 mois, le HR est à 0,75 (IC95 : 0,64-0,90 ; p = 0,0013) en faveur du bras ipilimumab. Les patients du groupe placebo ont une médiane de SSR de 17,1 mois ; ceux du groupe ipilimumab de 26,1 mois. L’étude est donc positive et ce pour tous les sous-groupes analysés (notamment : métastases microscopique/macroscopique ; mélanome ulcéré/non ulcéré). Les taux de SSR à 3 ans sont de 46,5 % (ipilimumab) et de 34,8 % (placebo). En revanche, une toxicité majeure induite par l’ipilimumab a entraîné 5 décès, soit 1,1 % des patients (3 par colites, 1 par myocardite, 1 par syndrome de Guillain-Barré). Plus de 90 % des patients du groupe ipilimumab ont présenté au moins un effet indésirable (principalement gastro-intestinaux [15,9 %], hépatiques [10,6 %] et endocriniens [8,5 %]). Dans plus de 40 % des cas, il s’agissait d’une toxicité de grade 3-4. Suite à cette toxicité, de nombreux patients ont été amenés à interrompre le traitement (52 %, dont 38,6 % dans les 12 premières semaines). Le nombre médian de doses d’ipilimumab reçu par malade est ainsi de 4. Seuls 29 % des malades ont reçu l’ipilimumab pendant au moins 1 an. Des données complémentaires ont été présentées à l’ESMO : - le bénéfice est plus important chez les patients avec une maladie microscopique ; - l’évaluation de la qualité de vie ne montre pas de différence significative entre les 2 bras (il fallait une différence d’au moins 10 points…) même si l’on retient globalement un impact négatif de l’ipilimumab, en particulier à la 10e semaine (différence de 7,89). L’évaluation est maintenue dans l’attente des données de SG qui devraient être connues d’ici 2 ans. À noter l’existence d’un essai de phase III en cours (E1609) évaluant l’intérêt de l’ipilimumab à la dose de 3 ou 10 mg/kg par rapport à l’IFN haute dose. Des différences significatives entre les moyennes des scores de santé globale ont été observées avant et après l’induction (p < 0,001), mais le protocole de l’étude ne prenait en compte que des différences de 10 points du score HRQoL ESMO 2014 - D’après Eggermont AMM et al., abstr. 1087O, actualisé

Immunothérapie antitumorale Nivolumab + ipilimumab : actualisation des résultats de l’étude de phase I Cohorte initiale (n = 53) : N + I (plusieurs dosages) toutes les 3 semaines (4 cycles) puis N toutes les 3 semaines (4 cycles) puis N + I toutes les 12 semaines (8 cycles) RO : 42 % ; RC : 17 % ; 42 % avec réduction de la tumeur ≥ 80 % à S36 SG à 1 an : 85 % ; 79 % à 2 ans (94 % et 88 % dans la cohorte 2 : N + I 1 + 3 mg/kg) Patients prétraités par I : SG à 1 an à 70 % Cohorte additionnelle (n = 41) : N + I 1 + 3 mg/kg toutes les 3 semaines (4 cycles) puis N 3 mg/kg toutes les 2 semaines (schéma retenu pour les études de phase II/III) RO : 43 % Nivolumab (mg/kg) + Ipi (mg/kg) [n] SG à 1 an, % (patients) SG médiane, mois ACAR, % ACAR en fonction du statut BRAF,* % (n) Patients inclus dans les cohortes concomitantes (53) 85 (44) 39,7 70 60 (10) 73 (26) 71 (17) 0,3 + 3 (14) 57 (8) 27,2 57 50 (4) 67 (3) 57 (7) 1 + 3 (17) 94 (15) ND 65 50 (2) 50 (6) 78 (9) 3 + 1 (16) 81 85 (13) - (0) 3 + 3 (6) Cohorte 8 (41) 100 (6) Suivi insuffisant 83 48 100 (1) 58 (7) 75 (4) 46 (12) 100 (2) Les résultats de cette étude de phase I présentés à l’ASCO® 2014 (Sznol M et al., LBA 9003) avaient montré pour cette association un taux de réponse objective (RO) de 40 % avec une régression tumorale généralement rapide (plus de 80 % de réduction de la taille mesurable chez 31 % des patients). Une actualisation de ces résultats a été présentée en session orale à l’ESMO. Les patients présentant un mélanome à un stade avancé (≤ 3 lignes de traitement ; n = 53) ont reçu une association N + I en i.v. toutes les 3 semaines sur 4 cycles suivie par N toutes les 3 semaines (4 cycles). À S24, les patients sans progression ni toxicité limitante pouvaient poursuivre le schéma N + I toutes les 12 semaines (8 cycles). Une cohorte additionnelle de 41 patients (cohorte 8, dernier patient inclus en novembre 2013) ont reçu l’association N + I 1 + 3 mg/kg toutes les 3 semaines (4 cycles) puis N 3 mg/kg toutes les 2 semaines (schéma retenu pour les études de phase II/III). Sur l’effectif de 94 patients inclus au total, 53 % étaient en stade M1c et 45 % avaient été prétraités. Dans la cohorte initiale, le taux de RO est de 42 % (22/53), la durée médiane de la réponse est non atteinte, et 17 % (9/53) des patients ont présenté une réponse complète. Quatorze des 22 patients (64 %) avec une RO présentent une durée médiane de réponse d’au moins 24 semaines (extrêmes : 24,7-105,7). L’efficacité clinique apparaît indépendante du statut BRAF et du niveau d’expression de PD-L1. Une réduction d’au moins 80 % de la tumeur a été observée à S36 chez 22 des 53 patients (42 %). Les taux de SG à 1 et 2 ans sont, respectivement, de 85 et 79 %. Chez les patients prétraités par ipilimumab, la SG à 1 an est de 70 %. Dans la cohorte 8, le taux de RO est de 43 % (17/40). Concernant le profil de tolérance, des effets indésirables de grade 3-4 ont été constatés chez 64 % des patients, les plus fréquents étant l’élévation de la lipase (15 %), des ALAT (12 %) et des ASAT (11 %). Efficacité indépendante du statut BRAF et non liée au niveau d’expression de PD-L1 64 % d’EI de grade 3-4 (cutanés, GI, hépatiques) * Rétrospectif ACAR : Aggregate Clinical Activity Rate ESMO 2014 - D’après Kluger H et al., abstr. 1085O, actualisé

Immunothérapie passive Lymphocytes TIL et dose réduite d’IL-2 : une étude de phase II 25 patients traités 96 % de taux de succès pour la production de TIL Dose réduite IL-2 (112 000 UI/kg, extrêmes 50-135 – 93 % des patients ayant reçu la dose prévue) 1 patient décédé au cours de l’IL-2 (hémorragie/métastase cérébrale) 2 patients en cours d’évaluation 22 sujets évalués 2 RC (+33, +16 mois) 7 RP (+31, 12, +23, 12, +14, 8, +6 mois) 10 stabilisations (4-6 mois) 3 progressions Survie globale † n = 23 RC RP Stabilisation Progression Début RC Début RP Réponse en cours Absence de maladie Décès † Les protocoles d’immunothérapie antitumorale se sont largement développés ces dernières années, grâce notamment à l’identification de nombreux antigènes de tumeurs reconnus spécifiquement par des lymphocytes T CD8 et CD4. Parmi les différents modes d’immunothérapie actuellement à l’essai, l’immunothérapie passive, qui consiste à injecter aux patients des lymphocytes T générés et sélectionnés ex vivo à partir du sang ou de la tumeur, paraît particulièrement prometteuse. Les lymphocytes TIL (Tumor Infiltrating Lymphocytes) montrent une spécificité pour les cellules autologues cancéreuses. L'isolation et la culture ex vivo de ces cellules TIL à l'aide de l’IL-2, suivies de leur réimplantation chez le patient ont montré des résultats prometteurs dans des études de phase I/II réalisées dans le mélanome au prix d’une toxicité sévère – bien que transitoire – en rapport avec la dose élevée d’IL-2 administrée. Cette étude danoise de phase II présentée à l’ESMO a évalué l’intérêt d’une stratégie associant l’administration de TIL après lymphodéplétion classique suivie par une dose progressivement réduite d’IL-2. Au total, 25 patients avec une forme progressive de mélanome métastatique ont été inclus (PS ≤ 1, âge < 70 ans, au moins une métastase résécable). Les résultats montrent que la dose réduite d’IL-2 (112 MIE, extrêmes 50-135 – 93 % des patients ayant reçu la dose prévue) permet de diminuer considérablement la toxicité du traitement. Les patients ont tous présenté des effets indésirables de grade 3/4 mais ceux-ci étaient transitoires et gérables. Pour l’IL-2, cette toxicité est principalement représentée par une fièvre, une rétention hydrosodée, des troubles électrolytiques, une hypotension et des nausées. Sur 22 patients évaluables, 2 réponses complètes ont été constatées (+ 33, + 16 mois), 7 réponses partielles, 10 stabilisations et 3 progressions. Une étude de phase III est prévue de même que l’association en combinaison (inhibiteur de BRAF, interféron-α). La dose réduite d’IL-2 permet de réduire la toxicité Une étude de phase III est prévue ainsi que l’association en combinaison (inhibiteur de BRAF, interféron-α) ESMO 2014 - D’après Andersen R et al., abstr. 1048O, actualisé

Déclaration des liens d’intérêts Céleste Lebbé déclare avoir des liens d'intérêts avec Roche, GSK, BMS, Amgen, Novartis.