Présentation du Programme Le Marché du Médicament et l’industrie pharmaceutique La visite médicale et le Rôle du Médecin Pr Milou-Daniel DRICI

Présentation du Programme Du 28 septembre 2011 Au 25 janvier 2012 Examen écrit le 1er ou 2 mars 2012

28/09/201116h -18h M.-D. DRICI Présentation du programme et des enseignants. Le marché du médicament, l’industrie pharmaceutique. Le rôle du médecin. 5/10/201116h - 18h M.-D. DRICI  Le développement des médicaments ; DCI ; spécialités génériques. Pharmacologie des médicaments Pharmacocinétique et pharmacodynamie. Cbles du médicament : Récepteurs, enzymes, canaux. Exemple : Anti H2 et inhibiteurs de la pompe à Protons. 12/10/201116h - 18h T. LAVRUT Pharmacie clinique : La liste 1 et 2 des médicaments, Les stupéfiants, Allopathie - Homéopathie - Phytothérapie, Les formes galéniques des médicaments. 19/10/201116h - 18h R. GARRAFFO Pharmacocinétique clinique I :  Généralités,  Absorption, distribution, métabolisme et élimination des médicaments. 26/10/201116h - 18h R. GARRAFFO Pharmacocinétique clinique : Pharmacodynamie : relation dose effet, Calcul d’une dose à administrer. Pharmacogénétique. Population à risques, Le suivi thérapeutique pharmacologique, 2/11/201110h - 18h C. JACOB Le pharmacien à l’hôpital :  Règles de prescription d’un médicament,  Rédaction d’une ordonnance,  Hypolipidémiants. Morphine et morphiniques. 09/11/201116h - 18h M. RAUCOULES Acétylcholine, adrénaline, isoprénaline, dopamine, histamine.  Les anti-histaminiques et les alpha bloquants 16/11/201116h - 18h R. GARRAFFO Bases pharmacologiques de la chimiothérapie anticancéreuse. Principales classes utilisées. Pharmacologie des médicaments anti-rejet (immunosuppresseurs). 23/11/201116h - 18h F. ROCHER  Introduction à la pharmacovigilance et au bon usage du médicament.  Les anticoagulants et leurs mécanismes d’action.  Les anti-agrégants plaquettaires. 30/11/201116h - 18h MD DRICI Médicaments cardio-vasculaires I  Système rénine angiotensine aldostérone et médicaments antigonistes : IEC, ARA 2, autres.  Antagonistes calciques.  Digoxine – Ivabradine.

7/12/201116h - 18h R. GARRAFFO Pharmacologie des antibiotiques I :  Aminoglycosides, béta-lactamines, macrolides, fluoroquinolones. 14/12/201116h - 18h R. GARRAFFO Pharmacologie des antibiotiques II :  Glycopeptides, antituberculeux  Pharmacologie des antifongiques. 21/12/201116h - 18h R. GARRAFFO  Pharmacologie des antiviraux et antirétroviraux  Les antipaludéens. 04/01/201216h - 18h D. KOENIG Médicaments Cardio-Vasculaires II  Bêtabloquants ; Diurétiques. Introduction à la Pharmaco-épidémiologie :  le cas du Médiator ® 11/01/201216h - 18h B. BALDIN  AINS et Corticoïdes, Bénéfice/risque 18/01/201216h - 18h A. SPREUX  Anti-TNF et anticorps monoclonaux 25/01/201216h - 18h M. LANTERI-MINET Neurotransmission, neuromodulation :  Antidépresseurs, antipsychotiques,  Anticonvulsivants et hypnotiques,  Antiparkinsoniens, antalgiques. Examen prévisionnel : 1 ou 2 mars 2012

Le développement du Médicament Pré-clinique Clinique La procédure d’AMM La Commission de transparence

Le développement clinique Fait suite au développement pré-clinique Quatre phases essentielles Phase 1 (sécurité chez l’être humain ?) Phase 2 (est-il efficace ?) Phase 3 (plus efficace que ce qui existe déjà ?) AMM Phase 4 (aurons-nous des surprises au cours de son utilisation ?)

Genèse d’un médicament RechercheTests Dév. cliniqueAMMCommercialisation 1-3 ans 3-5 ans 1-2 ans Brevet Expiration du brevet (20 ans + CPP 5 ans) Phases I, II, III 1 médicament molécules identifiées 100 testées 10 candidats 1-2 ans Procédures administratives Pharmacovigilance Phase IV 20 ans

Brevet 20 ans à dater du dépôt Certificat complémentaire de protection (CCP) : 5 ans maximum Développement : 8 à 10 ans Coût $ 1 milliard Rentabiliser l’investissement: 20 ans – X années de développement ! Au delà : génériques possibles

A l’issue de la phase 3, l’industriel demande une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) The European Agency for the Evaluation of Medicinal Product Procédure Centralisée Reconnaissance mutuelle

Procédure centralisée 1 pays rapporteur 1 pays co-rapporteur 211 jours –Objections majeures –Objections mineures –Éclaircissements AMM donnée, nom unique, valeur dans toute l’Europe

Résumé des Caractéristiques du Produit Dénomination Formes/Présentations Composition Données Cliniques : DC –Indication, Posologie, Mises en garde, Interactions, Grossesse, Conduite, Effets Indésirables, Surdosage Propriétés Pharmacologiques : PP –PD/PK, sécurité préclinique Données Pharmaceutiques : DP –Incompatibilités, Conservation, Manipulation

La commission de transparence Propose l'inscription ou non d'un médicament sur la liste des spécialités remboursables et/ou des produits agrées à l'usage des collectivités locales le taux de remboursement est proposé par l’UNCAM (Union des caisses d’Assurance maladie): –15% (vignette orange)(0% en 2011 ?) –35% (vignette bleue) (30% en 2011 ?) –65% (vignette blanche) (60% ?) –100% (vignette blanche barrée)

Commission de transparence : SMR et ASMR Service Médical Rendu –Évaluation du produit dans sa pathologie (5 critères) Efficacité et effets indésirables Place dans la stratégie thérapeutique Gravité de l'affection Caractère préventif, curatif ou symptomatique Intérêt de santé publique Quatre niveaux : –Majeur/important, modéré, faible ou insuffisant pour justifier le remboursement

Service Médical Rendu –majeur ou important –Modéré ou faible mais justifiant le remboursement –Insuffisant pour justifier le remboursement

Evaluation comparative par rapport à l' existant Indications thérapeutiques,gravité de l'affection et alternatives thérapeutiques ASMR : 5 niveaux: –I : progrès thérapeutique majeur –II: amélioration importante (efficacité ou EI) –III: amélioration modérée –IV: mineure (acceptabilité, commodité d'emploi, observance,complément de gamme justifié) –V: absence d'amélioration Amélioration du service Médical rendu (A.S.M.R) :

ASMR : très importante et « remplace » toutes les brochures informatives l'amélioration de service médical rendu évalue l'apport d'un nouveau médicament par rapport aux produits existants dans une indication. Ce critère est gradué de 1 (progrès majeur) à 5 (n'apporte rien par rapport aux produits existants). L'ASMR est utilisée par le Comité économique des produits de santé (CEPS) pour fixer le prix d'une spécialité.

Comité Economique des Produits de Santé (CEPS) Cliniciens Économistes Caisses d’Assurance Maladie etc… Fixe le prix de la spécialité –Rôle très important de l’ASMR

A.S.M.R. Le niveau d'ASMR figure sur les avis de la Commission de la transparence qui doivent notamment être remis par les visiteurs médicaux lors de toute présentation verbale d'un médicament. Décret du 16 juin article R du Code de la Santé publique

Le médicament atteint sa « vitesse de croisière » Blockbusters > 1 Milliard $ CA mondial Pathologies modérées peu compliquées Prescription large Remboursements –Sécurité sociale, mutuelles, assurances privées Force de vente

« Me too » Médicament de même famille, classe, de même activité pharmacologique différant des médicaments concurrents par des propriétés minimes Mopral© -Inexium© Zocor©, Tahor©, Crestor©, Elisor©

OMEPRAZOLE 10 ET 20 mg MOPRAL  Astra 1989 ZOLTUM  Aventis 1991 LANSOPRAZOLE 15 ET 30 mg LANZOR  Aventis1992 OGAST  Takeda1992 PANTOPRAZOLE 20 ET 40 mg INIPOMP  Synthélabo 1996 EUPANTOL  Byk1996 RABEPRAZOLE 10 ET 20 mg PARIET  Jansen-Cilag2000 ESOMEPRAZOLE 20 mg et 40 mg INEXIUM®Astra2002 Les différents I.P.P.

SMR et remboursements Trois quart des 8000 spécialités sont remboursées, en fonction du SMR en 2001: –2815 SMR majeur ou important –840 modéré –835 insuffisant (pour justifier remboursement) !

Homéopathie 70 millions de prescriptions annuelles médecins 10 millions de français

Coût de santé Publique En 2003 : Coût 460 millions € –84 médicaments déremboursés ou retirés obsolètes « sirop antibiotiques », Antinerveux Lesourd ®, Euphytose ® … –Médicaments "d'automédication" Efferalgan-Vit C ®, Mg ++ ® … –616 spécialités (619 millions € de dépenses, veinotoniques : 220 millions à eux seuls) –remboursement de 65 à 35% puis 15%. Daflon ®, Veinobiase ® … En 2004 : 380 m € économie

En 2005, la HAS propose 222 médicts supplémentaires au déremboursement Le 1 er mars 2006, le ministère décide du déremboursement de 156 de ces spécialités –Antiinflammatoires, collutoires (Maxillase ® …) –Fluidifiants bronchiques (Mucomyst ® …) Du retrait de certains autres : –Biostim ®, Imocur ®, Imudon ® Avec un « sursis » pour les veinotoniques (Daflon ® : 11 millions de boîtes en 2004) mais de 35% passe à 15% avec création d’une vignette orange, remboursée partiellement jusqu’en 2008 maximum (décrue de 50% des ventes). –Economies générées 250 M € Avance politique prudente…

Remboursement : vignette orange…

En 2006 le ménage continue … HAS : avis de déremboursement de 145 spécialités supplémentaires sur les 238 réévaluées représentant 530 M € : –Sermion ®, Ercefuryl ® … –Praxilène ®, Vastarel ® épargnés… –Économies : 210 M €

En 2010 Décision de passer de 35 à 30% de remboursement des vignettes bleues: Économies estimées : 160 M € 110 médicaments à SMR insuffisant sont passés de 35% à 15% 145 M€ d’économies Hexomédine ®, Coltramyl ® ….. Mutuelles ne sont pas trop d’accord

2010 ~ 600 médicaments à 15% 136 ont un SMR insuffisant 311 M€ en valeur 46,7 M€ remboursés par la Séc. Sociale Janvier 2011 : ministère conclut au déremboursement de 126 sur les 136 Septembre 2011 ? 26 devraient l’être !

Participation du contribuable? Ventes chutent ~ 60 à 70% après le déremboursement Jusqu’à + 300% du prix des spécialités déremboursées –Se dédire ? (finalement cela ne sert à rien..) –Convaincre de participer ? (payer cher ce qui ne vaut pas grand-chose…)

SMR insuffisant mais toujours remboursés à 15%… Tanakan ® Ipsen 69,5 millions € 10,4 séc soc Structum ® P. Fabre 54,9 8,2 Vitalogink ® Mylan 15,9 2,4 Titanoréine ® J & J 11,8 1,8 Proctolog ® Pfizer 7,5 1,1 Lumirelax ® Juvise Pha 7 1,1 Iskedyl ® P. Fabre 6,7 1,0 Vasobral ® Chiesi 6,6 0,9

Généralités : L’industrie pharmaceutique n’est pas une entreprise philanthropique ! Marché mondial : 712 Mds $ 46% USA + Canada (FDA) 30% Europe (EMEA) 9% Japon US+UE+Japon = 87% du CA pour 15% de la population

Le marché mondial des médicaments

Merck (MSD) et le Vioxx © Retiré du marché en plaintes En 2005 : 250 millions de dollars à un patient « Solde » l’affaire Vioxx© : 4,85 Mds $ Règlement global inévitable et moins coûteux

Johnson & Johnson Suppression préventive de 4800 emplois Perte du brevet : –Risperdal ® (Rispéridone) –Topamax ®, Epitomax ® (Topiramate) 4 milliards $ en 2006 de chiffre d’affaire

Groupes pharmaceutiques Mondiaux CA 2010 Mds $ Pfizer (USA): 67 Johnson & Johnson (USA) : 61 Novartis (Sch) : 50 Hoffmann- La Roche : 50 Merck & Co : 46 Sanofi-Aventis : 41 Glaxo Smith Kline : 42 Abbott : 35 Astra-Zeneca : 33 Eli Lilly : 23

Pfizer et ses blockbusters Cardiologie : Amlor ©, Tahor ©, Caduet © Douleur : Lyrica © … Endocrinologie : Génotonorm © … Infectiologie : VFend ©, Zythromax © … Ophtalmologie : Xalatran © … Oncologie : Rapamune ©, Sutent © … Pneumologie : Revatio ©, Pivalone © … Rhumatologie: Embrel ©, Effexor ©.. Système nerveux central : Relpax © … Urologie : Viagra ©

Blockbusters Médicaments au C.A. mondial > 1 milliard $ Pathologies fréquentes Prescriptions ++ Remboursement ++ –Sécurité sociale –Mutuelles –Assurances privées (USA)

D’où provient le C.A.? En 2010 (Source IMS) Atorvastatine ~ 12 Mds $ Lipitor ®, Tahor ® Clopidogrel ~ 9 Mds $ Plavix ® Infliximab ~ 8 Mds $Remicade ® Flixotide/Salmétérol ~ 8 Mds $ Sérétide ® Esoméprazole : ~ 8 Mds $ Inexium ®, Nexium ® Etanercept ~ 7 Mds $ Embrel ® Bevacizumab ~ 6 Mds € Avastin ® Aripiprazole ~ 6 Mds $ Abilify ® Rosuvastatine ~ 6 Mds $ Crestor ® Almodipine ~ 4 Mds $ Amlor ®, Norvasc ® Olanzapine ~ 5 Mds $ Zyprexa ® Montelukast ~ 5 Mds $ Singulair ® Une DCI : Spécialité 1, Spécialité 2, Spécialité n

Blockbusters L’atorvastatine (Tahor ®, Lipitor ® ) 1er au hit-parade 7 ans d’affilée CA mondial ~ $ 14 Mds en 2008 ~ $ 12 Mds en 2009 Génériquée en 2011 ! Plavix ®, Nexium ®, Advair ®

Lovenox ® (énoxaparine sodique) SANOFI-AVENTIS 2009 : > 3Mds € dont 1,8 aux USA Perte du Brevet : « copies » –Sandoz (Suisse) & Momenta (USA) le 23 juillet 2010 (FDA) visant 30 à 40% du marché USA –Téva en prépare un aussi

TEVA : laboratoire de génériques ~10 Milliards $ en Milliards $ en 2012 Médicaments : 20% des dépenses de santé Entre 2008 et 2013: –25 Milliards $ de médicaments tomberont dans le domaine public (Lipitor © & Tahor © : 12 Mds à lui seul) –40 milliards > biotechnologies (EPO…)

Genèse d’un médicament RechercheTests Dév. cliniqueAMMCommercialisation 1-3 ans 3-5 ans 1-2 ans Brevet Expiration du brevet (20 ans + CPP 5 ans) Phases I, II, III 1 médicament molécules identifiées 100 testées 10 candidats 1-2 ans Procédures administratives Pharmacovigilance Phase IV 20 ans

devant les risques financiers, développement de « Me too » Médicament de même famille, classe, de même activité pharmacologique différant des médicaments concurrents par des propriétés minimes

Exemple : le marché mondial des statines est proches de 23 milliards d’euros Pfizer,MSD, BMS, ASTRA-ZENECA –Tahor ®, Zocor ®, Elisor ® et Crestor ® Budget mondial marketing du lancement de Crestor® > 1 milliard €

9 classes pour 33% consommation

2009: 2724 euros de soins par français L’assurance maladie a remboursé 16,3 milliards d’euros (modeste +2,3%) –Baisse de prix (470M) –Ordonnances moins laxistes (280M) –Génériques (160M)

Remboursement Régime Général (CNAMTS 2007)

Dépenses de médicaments en 2009 (OCDE) F

Prix moyen d’un médicament en ,09 € en ,95 € en 2011 soit + 125% inflation + 37%

Décomposition du prix d’un médicament vendu en officine en % R&D

« Exception Française » 90% des consultations généralistes aboutissent à la rédaction d’une ordonnance 72% Allemagne, 43% pays Bas ! –Médiane de «3,4 lignes» Il est prescrit au patient en France deux fois plus d’antibiotiques ou de statines qu’en Allemagne, huit fois plus de médicament à SMR insuffisant qu’au Canada ou au Royaume Uni !

HAS et psychotropes 57% des patients > 80 ans Les femmes deux fois plus Cause : 10 à 40 % de plaintes relatives au manque de sommeil Recommandations de la HAS Campagne 2009 :« …une prescription de somnifère doit être courte, juste pour passer un cap… »

Promotion des Médicaments 3 Milliards d’euros 12% du CA ¾ visite médicale euros/an/généraliste

Aux USA Accès direct au public Lobbyistes Visiteurs médicaux

En France : importance des médecins Primordiale : prescripteur Prescription : remboursement Choix de la spécialité ! –Souvent irrationnel –Absence relative de FMC indépendante –Prédominance du marketing

Réseau de vente Une compagnie moyenne : 1000 visiteurs Les plus grandes : des dizaines de milliers Aux USA en 2006 ~ pour prescripteurs Leur nombre a doublé entre 1999 et 2003

visiteurs (en 2006) Chaque médecin reçoit 330 visites / an 180 euros 1/3 d’entre eux reçoit plus de 7 visites /sem 8 min environ Promotion des Médicaments

Déroulement des VM 6 à 8 médecins par jour 2 à 3 produits par visite en moyenne Seuls 14% des médecins refusent la VM Climat de sympathie avec deux objectifs: –Points positifs du produit –Cap sur la campagne en cours –personnalisation

Déroulement des VM Transmission d’un rapport (informatisé) –Déroulement de la visite –Informations ou particularités du médecin afin de réutiliser et d’augmenter l’empathie Fichier médecin –Opinions, mode de réception –Potentiel de prescription, habitudes –Habitudes de vie

Profil Sociologique des V.M. 72% ont exercé une autre activité: –Vendeuse en électroménager –Professeur de lettre –Footballeur professionnel 60% des cas la VM est choisie par goût Convention collective : 123 visites mensuelles Coût d’un « contact » : 100 à 180 euros

Cahier des Charges Développer les spécialités et l’image du laboratoire Réalisation des objectifs Directives: – Direction de la Visite Médicale –Chef de Produit « Ethique » avec entre-autres –Pas plus de 3 par cabinet –Ne pas passer en force devant les collègues

Aide visuel + FP + FT « Eye tracking » pour faire apparaître –Qualités exceptionnelles –Son peu d’effets secondaires –Éventuellement son prix modique Courbes, figures Rappel physiologique Fiche posologique (comporte le RCP) Fiche de transparence (rarement remise)

LEEM et CEPS Charte de la visite médicale 13 août 2004 « Le niveau d’ASMR figure sur les avis de la Commission de Transparence qui doivent être remis par les visiteurs médicaux lors de toute présentation verbale d’un médicament » Décret du 14 juin 1996-Article du code de la Santé Publique

« petits cadeaux » Post-it, tapis de souris, bloc-note, porte-stylo, clé USB, jeu pour enfant, poster, livre, horloge, ciseaux, scotch, règle, pochette plastique, enveloppe, chargeur de téléphone, porte photo, lampe de bureau, sous main, porte clé, brumisateur d’ambiance, mouchoir, clavier, et souris sans fil, écrans plats, vins, agenda électronique, stylo de grande marque, WE à l’étranger, déjeuners, dîners, spectacles, animation (golf, oenologie..), cafetière, frigo, Bahamas, plongée aux Caraïbes… C’EST FINI

« femmes sandwich »

Risques de cette promotion Extension inconsidérée d’indications Substituer des produits de 2ème intention en première intention Diffuser largement des innovations non prouvées Au détriment des spécialités ayant prouvé un effet

Iatrogénie en France hospitalisations décès annuels 40% des médicaments consommés sont à prescription facultative