Tuberculose latente et immunosuppresseurs en hépato-gastro-entérologie Hliwa wafaa Chu Ibn Roch Casablanca Maroc Congrès SMMAD - FMC 10 dec 2015

C’est quoi une tuberculose latente C’est quoi une tuberculose latente? . BK présents sans signes cliniques: absence de symptômes chez des patients infectés par le BK et donc absence d’une tuberculose active. . Risque = Réactivation ***

OMS: TBL= tuberculose latente « un état caractérisé par une réponse immunitaire persistante aux antigènes de Mycobacterium tuberculosis acquis antérieurement, sans signes cliniques manifestes d’une TB active » C’est un état non contagieux Le risque global à vie de développement TB maladie après infection par BK = 10 %

Tuberculose: Maroc- OMS MAROC:TB= problème de santé publique(80 nouveaux cas par 100000 habitants) OMS- tuberculose : deux défis émergence BK multirésistants capacité du BK de survivre à l’état quiescent= Tuberculose latente= TB TB= tiers de la population mondiale

Tuberculose latente: challenges Tuberculose latente (TL)= problèmes Fréquente: tiers de la population mondiale Risque : réactivation** si Altération immunité cellulaire: VIH, traitement immunocellulaire Problème diagnostique: absence de technique « gold standard » Pas de test direct pour ‘persistance de BK viables, faible inoculum’ Tests indirects: immunologiques Test cutané: IDR Test IGRAs: QuantiFERON-TB® et T-SPOT.TB® Eliminer toujours une tuberculose active ****

Tuberculose latente Facteurs de risque de réactivation

Latent Mycobacterium tuberculosis Infection Haileyesus Getahun et all: NEJM 2015;372:2127-35.

Immunosuppresseurs en hépatogastoentérologie Les Immunosuppresseurs Les Maladies MICI: Crohn et RCH Hépatite auto-immune Transplantation du foie Maladie à Ig G4 ( pancréatite, cholongite…) Corticoïdes ** Thiopurines ( Azathiprine et 6mercaptopurine) Inhibiteurs de la calcineurine ( Cyslosporine, tacrolimus) Methotréxate Anti –TNF alpha** ( infliximab, adalimumab..) Autre biothérapie…

ECCO Statement OI 2C The immunomodulators commonly used in IBD and associated with an increased risk of infections include corticosteroids, thiopurines, methotrexate, calcineurin inhibitors, anti-TNF agents and other biologics [EL1]. For corticosteroids, a total daily dose equivalent to ≥20 mg of prednisolone for ≥2 weeks is associated with an increased risk of infections [EL3]

Infection et Immunosuppresseurs Adapted from Aberra and Lichtenstein 2005

TBK latente et immunosupresseurs Corticoïdes: réduction activation et prolifération des lymphocytes, inhibition production des cytokines (IL-1, IL-2, IL-6, IL-11,TNF), inhibition différentiation monocytes en macrophage, lymphopénie, monocytopénie Azathioprine : leucopénie, inhibition cellules NK , lymphocytes T cytotoxique CD8+ , stimulation apoptose lym T Anti-TNF -

Diagnostic de la TBK latente TB latente= portage du BK sans maladie évolutive, sans symptôme donc pas de test diagnostic direct Diagnostic= Exposition BK avérée Moyens immunologiques indirects: test cutané : IDR détection de l’interferon-gamma ( IGRAs= Interferon Gamma Releasing Assays ) et/ou contage , ATCD de TBK Eliminer une TBK active *** ( interrogatoire, examen physique, Rx thorax….) Problème en pratique pour le clinicien: Sensibilité et spécificité IDR et IGRAs chez les immunodéprimés si IDR et /ou IGRA négatifs: n’éliminent pas TBL, ni TB active. si IDR et /ou IGRA positif: le malade a- t -il une TBK évolutive? Va-t-il développer une tuberculose? Quand?

IDR- MICI faux négatifs ( anérgie) si Si immunodepresseurs ** L’IDR : test le plus ancien , encore utilisé malgré ses limites connus: Voie intra-dermique, subjectivité, Différencier érythème et induration interprétation (cutoff) ?: 5mm, 10mm  faux positif: vaccin BCG <10 ans ou Mycobacterium non tuberculeux faux négatifs ( anérgie) si Si immunodepresseurs ** corticoïdes 15mg/j plus d’ 1 mois ou 20mg/j pendant 15j ou Azathioprine >2 mg/kg/j plus de 3 mois ou methotrexate plus de 3 mois. ou Anti TNF les 12 dernières semaines (Raval (2007): 67 TB sous IFX : IDR négative 37/47) En dehors d’immunosuppresseurs si maladie sévère, malnutrition Crohn > RCH (Brezil: Braz j infect dis . 2014) TB sous anti-TNFα : possible avec IDR négative Mow WS : CGEH 2004 : anergie IDR =83% chez patients MICI sous stéroides ou immunomodulateurs.

IDR- MICI et risque d’anergie Intérêt du test booster (amplification de la réponse) = second test , dose double après 7-10 j, recommandée en Espagne : gain de 8-14 % de diagnostic de TBL: PR, MICI recommander si patients sous IS avec IDR négative Cutoff chez immunodéprimé = ≥5 mm CDC 2015 (chez transplanté et si immunosuppresseurs inculants prédnisone ≥15 mg/day of >1 month , TNF-α antagonists) The American Thoracic Society (ATS) Brezil ( pays d’endémie) Braz j infect dis . 2014 The British Thoracic Society (BTS) guidelines: ne recommande pas IDR si immunosuppresseurs. Revue de Their .Vs sur TB latente – MICI- Rx thorax : Review article Aliment Pharmacol Ther. 2008: Rx thorax anormale chez 10–20% des patients avec TBK latente. Anomalies radiologiques de TB latente même si IDR négative .

Test IGRAs et immunosupresseurs Limites difficulté , cout élevé Faux positifs : test sanguin pratiqué après IDR TBL latente ou TB-maladie ?? Risque progression TBL vers la TB-maladie ??? Résultat influencé par hypoalbuminémie , lymphopénie Traitement immunosuppresseur indiscipline prescripteurs: Nouveau « jouet » Avantages Spécificité meilleure que les tests cutanés Non influencé: BCG , autres mycobactéries Sensibilité comparable / IDR si immunocompétents, probablement supérieure /IDR si immunodéprimés Effet booster = 0, deuxième lecture= 0 Résultat objectif

IGRAs et immunodepression Résultat indéterminé = 20% si immunosuppresseurs T-Spot.TB : prometteur chez les immunodeprimés: plus sensible que IDR chez VIH +, patients d’hématologie sous immunosupresseurs, jeunes africains VIH+, malnutrition. Quantiferon-TB Gold: Même résultats avec taux plus élévé de résultats indeterminés chez patients sous immunosupresseurs ou VIH Madhukar P, Am J Respir Crit Care Med 2005 Richeldi L.. Am J Respir Crit Care Med 2006 Diel R,. Respir Res 2006; Piana F, Eur Respir J 2006

MICI : comparaison IDR et IGRAs Meta analyse 2012 de Shahidi N (1309 patients IBD = Performance of interferon-gamma release assays in patients with inammatory bowel disease: a systematic review and meta-analysis. Inamm Bowel Dis 2012;18:2034-2042: neuf études MICI Concordance IDR et QTF-G/ QTF-G In-Tube= 85% Concordance IDR et T-SPOT.TB=72% Résultats indéterminés = 5% Positivité IDR et test quantiferon significativement influencée par traitement immunosuppresseur. (Mais population hétérogène). Comparison of interferon-gamma release assay versus tuberculin skin test for tuberculosis screening in inflammatory bowel disease. Schoepfer AM1, et coll. 2008 Nov;103(11):2799-806. Conclusion: Agreement between the two test methods is poor in IBD patients. In contrast to the QFT-G-IT test, the TST is negatively influenced by immunosuppressive medication and vaccination status, and should thus be replaced by the IGRA for TB screening in immunosuppressed patients having IBD.

MICI-Anti-TNF - tuberculose Espagne: TB latente 12.5% de patients MICI (test cutané). Zabana Y, Inflamm Bowel Dis 2008 Anti-TNFα – MICI: risque élevé de TBK (des infections opportunistes les plus fréquentes ) Risque de tuberculose multiplié par 2 à 10 si patients sous anti-TNFα / la population générale par 2 à 4 si patients malades sans anti-TNFα. FDA : 70 cas de TB sous INF entre 1998 et 2001 dont PR =67 % , maladie de Crohn = 26 % 64/70 TB survenues dans des pays de faible endémicité. Mécanisme le plus fréquent: réactivation de tuberculose latente Tuberculose de “novo” possible chez sujets exposés. Kaene et all 2001

Anti-TNF - tuberculose Maladie de Crohn , polyarthrite rhumatoide sous anti TNF: risque de réactivation TBK x 14 / groupe controle Réactivation de BK latente : première année traitement anti-TNF durée médiane de réactivation : 3–6 mois IFX versus 8–16 mois ADA le plus souvent après la 3ème injection. Réactivation : TB K extra pulmonaires (60%) , TBK disséminées ( 25 %.) La mortalité élevée (1fois/10) soit 10 à 20 fois supérieure à la TBK commune. Intérêt des recommandations de dépistage et de prévention Marehbian J, Am J Gastroenterol 2009 Tubach F, Arthritis Rheum 2009 Dixon WG, the British Society for Rheumatology Biologics Register (BSRBR). Ann Rheum Dis 2010 Kaene et all 2001 Dixon WG, Ann Rheum Dis 2010 Marehbian J, Am J Gastroenterol 2009 Rutgeers P, Aliment Pharmacol Ther 2006; Data on file, Abbott 2006 Baronnet et al. Revue systématique 2011

Anti-TNF – tuberculose: Facteurs de risque Dose élevée d’INF > 3 mg/kg Miehsler W, J Crohn’s Colitis 2010;4:221-56 La combination anti TNF et autres immunosupresseurs: Oui pour “Tubach F, Arthritis Rheum 2009 » risque de réactivation x 40 et Roberto L; Annals of Medi 2014 Non pour « Lin Z, Meta-analysis 2011 » méta-analyse colligeant 5 études et 1 026 cas de Crohn le type d’anti-TNFα utilisé. Brézil : anticorps monoclonaux >Récepteur Soluble Le groupe français RATIO ((2004-2007) : Incidence globale TB : 116/100 000 PA Incidence plus élevée pour ADA /215 et INF/187,5 que pour l’ETA /9,3 /100 000/PA. Etude prospective anglaise: incidence de TB respectivement de 144/ADA, 136 /INF et 39/ ETA/100 000/PA délai moyen de survenue plus court pour INF (5,5 mois) /lADA (18,5 mois et ETA (13,5 mois) . Dixon W G, Hyrich K L, Ann Rheum Dis 2010 Les autres facteurs de risque : Age, diabète, l’insuffisance rénale et surtout Appartenance à une zone d’endémie **

Dépistage TBK latente - MICI Systématique avant biothérapie Anamnèse Examen physique Radio Thorax Tests immunologiques: IDR ou IGRAS ou les deux Choix en fonction de : répartition géographique du TBK Popularité du vaccin BCG Facteurs financiers Recommandations nationales

Dépistage TBL (groupe à risque): IDR ou IGRAs test? Trois types d’approche selon pays parfois multiples en fonction des groupes à risque, parfois spécifiques à la mise sous anti-TNFα. 1-IGRA Remplaçant l’IDR (Allemagne, Suède, Suisse...), 2-IDR ou l’IGRA au même titre - Etats-Unis, UK, .. - les deux si l’un est – et forte suspicion (USA) 3-d’abord l’IDR, puis compléter par l’IGRA si l’IDR est douteuse (Canada, Espagne...) la Société Européenne des Maladies Respiratoires : si BCG pas d’IDR , plutôt l’IGRA. consensus ECCO de 2009 : si immunosuppression compléter l’IDR par IGRA et seconde IDR (1-8 semaines) . HAS : avant anti- TNF : tests l’INFγ en remplacement de l’IDR dans les mêmes conditions que les recommandations de l’Afssaps. —

ECCO: Mycobacterium tuberculosis infection Statement OI 6A Reactivation of latent TB in patients treated with antiTNFs is increased and is more severe than in the background population [EL2]. Latent TB should be diagnosed by a combination of patient history, chest X-ray, tuberculin skin test and interferon-gamma release assays (IGRA) according to local prevalence and national recommendations. Screening should be considered at diagnosis and always performed prior to anti-TNF therapy [EL5]. IGRA are likely to complement the tuberculin skin test and are preferred in BCG immunised individuals [EL1]

GETAID: Check list avant anti-TNFa - MICI

Consensus ECCO: Dépistage TBK et MICI:

MICI- ECCO –IO(infection opportuniste) Diagnostic TBK latente: Contage tuberculeux recent IDR + initialement ≥5 mm (toute IDR ≥5 mm est à considérer positive pour TBL ou secondairement ( effet booster +) ou IGRA + Rx du thorax: Absence signes radiologiques d’une TBK active Séquelles de TBK: calcification 5 mm, épaississement pleural, opacités linaires) Test cutané sensitif mais faible spécificité pour prédire une réactivation TBK ( uniquement 5% des immunocompétents avec IDR + vont développer une TBK maladie durant leur vivant.

BTS, CDC, ATS and the European Agency for the Evaluation of Medicinal Products

Figure 1. Algorithme pour le diagnostic et le traitement ciblés de l’ITL chez les sujets appartenant à des groupes à risque: OMS 2015 s’agit de tout symptôme du genre suivant : toux, hémoptysie, fièvre, sueurs nocturnes, perte de poids, douleurs thoraciques, dyspnée, fatigue. On pourra proposer un test VIH en fonction des politiques locales ou nationales en la matière ou du bilan clinique. De même, on pourra faire une radiographie thoracique s’il s’agit de dépister les cas de tuberculose active. ** Les clients pour lesquels un traitement de l’ITL n’est pas indiqué doivent être renseignés au sujet de la tuberculose et il faut notamment leur expliquer l’importance de se faire soigner si des symptômes apparaissent. *** Les examens à la recherche d’une tuberculose doivent être conformes aux directives nationales en la matière. En outre, on pourra envisager de traiter contre l’ITL les personnes chez qui les examens ont permis d’exclure une tuberculose (y compris ceux chez qui la radiographie thoracique a révélé la présence de lésions fibreuses).

OMS 2015 Algorithme pour le dépistage et le traitement de l’ITL Avant de pratiquer les tests de recherche d’une ITL,: interroger (symptômes de tuberculose). dépister une tuberculose active, l’anamnèse , radiographie thoracique. Si symptômes de tuberculose ou une anomalie radiologique : examens complémentaires adéquats ( Recommandation forte, éléments de preuve de très faible qualité) Dans les pays à revenu élevé , l’incidence estimative de la tuberculose est inférieure à 100 pour 100 000: l’IDR ou un test IFN-gamma pour le dépistage de l’ITL. (Recommandation forte, éléments de preuve de faible qualité) • Dans les pays à faible revenu ou les autres pays à revenu intermédiaire: il ne faut pas substituer le test IFN-gamma à l’IDR. (Recommandation forte, éléments de preuve de très faible qualité) (8)

Duarte R, Campainha S, Cotter J, et al Duarte R, Campainha S, Cotter J, et al. Portuguese Society of Pulmonology; Portuguese Society of Gastroenterology; Portuguese Society of Dermatology and Venereology; Portuguese Society of Rheumatology. Position paper on tuberculosis screening in patients with immune mediated inflammatory diseases candidates for biological therapy. Acta Reumatol Port. 2012;37:253–59 Med Sci Monit. 2014; 20: 487–498. Algorithm for treatment of latent tuberculosis infection in IBD patients – Adapted from Duarte et al a

Exemple algorithme TBL – MICI en Korea

Arthritis. 2015 Screening Optimization of Latent Tuberculosis Infection in Rheumatoid Arthritis Patients Bella Mehta, 1 , * Ekaterini Zapantis, 2 Olga Petryna, 3 and Petros Efthimiou 4

Traitement TBL: chimioprophylaxie

NEJM 2015; 372:2127-35

Chimioprophylaxie avant anti- TNF: ECCO Statement OI ECCO Statement OI 6B Patients diagnosed with latent TB prior to anti-TNF should be treated with a complete therapeutic regimen for latent TB [EL1]. In other situations, specialist advice should be sought. Chemotherapy for latent TB may vary according to geographic area or the patient's epidemiological background [EL5]. When there is latent TB and active IBD, antiTNF therapy should be delayed for at least 3 weeks after starting chemotherapy, except in cases of greater clinical urgency and with specialist advice [EL5]

Chimioprophylaxie antibacillaire Concertation entre gastroentérologue, pneumologue et infectiologue … Surveillance bilan hépatique, hémostase Arrêt si transaminase > 3 N avec symptômes ( ictère ) ou transaminases > 5N sans symptômes Hépatotoxicité isoniazide: 0.15% plus élevé si INH, + methotrexate ou sulfasalazinz (PR) mais non étudié en cas de MICI. Si TBK latente :antibacillaire 3 semaine avant anti TNF TBK maladie : démarrer anti – TNF deux mois aprés antibacillaires Pas de données sur l’impact des thiopurines sur le risque de TB chez patients en combothérapie (AZT+ anti-TNF). On suggère de continuer les thiopurines ( des études sont nécessaireses).

Quel résultat du dépistage et de la prévention des TB avant anti-TNFα ? Impact de ces stratégies sur l’incidence de tuberculose: retour au taux d’incidence avant biothérapie: ex PR: USA de 24,5/100 000 PA à 6,2/100 000 PA ; Espagne de de 522/100 000 PA à 117/100 000 PA Sous ADA: incidence de 1.5/100 PA à 0.2/100 PA. Burmester GR :Ann Rheum Dis 2012 Limites des recommandations Défaut d’application : Espagne, recommandations appliquées chez 2655 / 5198 patients traités par anti-TNF: 15 cas de TB Protection insuffisante: cas de TBK malgré prophylaxie Toxicité hépatique des antituberculeux/ surveillance*** Problème de résistance aux antibacillaires

Tuberculose latente, transplantation du foie, Immunossupresseurs Transplantation d’organes solides: (TOS): risque de réactivation est x par 20 à 74, Morbidité et mortalité élevée = 30à 40 % Transplantation du foie (TH) et tuberculose latente le risque de Réactivation : x 18 , risque de mortalité x 4 (méta-analyse de Holty: Liver Transplant 15:894, 2009) Immunosuprresseurs= facteurs de risque: : OKT3 or anti-T lymphocyte antibodies , Intensification of immunosuppression associated with graft rejection , Cyclosporine A vs. azathioprine plus prednisone , Mycophenolate mofetil and tacrolimus vs. azathioprine, cyclosporine,

Tuberculose latente, transplantation du foie, Immunossupresseurs Tests IGRA de plus en plus utilisés/ test cutanés : chez donneurs vivants , candidats à la transplantation et receveurs d’organes solides (même si sensibilité peut diminuer si immunosuppression sévère = intérêt de ELISPOT/ Quantiferon dans ce contexte) Chimioprophylaxie: Antibacillaires mais Toxicité hépatique et Interaction avec IS INH: risque d’hépatotoxicité chez le cirrhotique en atteinte de TH si chimioprophylaxie prise avant TH Rifampicine: diminuent le taux sérique Cyslosporine, tacrolimus, sirolimus, everolimus et parfois des corticoïdes si chimioprophylaxie prise après TH (donc risque de rejet d’organe) PZA à éviter Altérnatives: Rifabutine( pas d’interaction avec IS) , levofloxacine; ethambutol moins hépatotoxique). Surveillance : bilan hépatique , bilan d’hémostase

Que faire au Maroc: pays d’endémie tuberculeuse La tuberculose latente même si mal évaluée épidémiologiquement reste fréquente( rapport OMS) Donc sous immunosuppresseurs Le risque de réactivation existe Le risque de tuberculoses de « novo » sans TBK latente sous jacente existe: car la notion de contage tuberculeux est assez significatif au Maroc .

Stratégie au Maroc PNLAT: guide de la lutte antituberculeuse maroc édition 2011 Indications de la chimioprophylaxie antituberculeuse  Nouveau né sans signes cliniques et ou radiologiques évocateurs de tuberculose, et dont la mère présente : INH 5 mg/kg/j 6 mois Tuberculose pulmonaire contagieuse ou Tuberculose pulmonaire récente (moins de 3 mois) ou Tuberculose pulmonaire aigue ou Tuberculose utérine en fin de grossesse. Nourrisson de mère tuberculeuse et avec IDR positive et absence de signes cliniques et ou radiologiques évocateurs de Tuberculose. Sujet vivant avec VIH avec absence de signes cliniques ou radiologiques évocateurs de tuberculose évolutive. INH 5 mg/kg/j / 9 mois Sujet atteint d’une maladie chronique sous corticoïde ou immunosuppresseurs Sujet avec maladie sous anti TNF 

Maroc: en pratique(1) tuberculose latente- immunosuppresseurs - gastroentérologue Chez patient marocain adulte vacciné ( vaccin BCG sup à 10 ans). Avant tout traitement immunosuppresseur chercher toujours une TBK latente ( ex: bilan initial de tout cas de MICI) Interrogatoire , examen physique, radio du thorax, BK expectorations, IDR et/ou IGRAs ( selon moyen financier). Identifier facteurs de risque: contage tuberculeux, ATCD de tuberculose mal traitée, séquelles radiologique( épaississement pleural, calcification, opacités linaires).

Maroc: en pratique(2) Tuberculose latente- immunosuppresseurs - gastroentérologue Si facteurs de risque + immunologie positive ( IDR+ 5 mm?ou 10 mm? ) ou IGRAS + Eliminer une tuberculose active *** Si bilan négatif: démarrer chimioprophylaxie antibacillaire Si facteurs de risque + IDR < 5 mm: penser à une anérgie si Si corticoïdes 15mg/j > 1 mois ou Azathioprine >2 mg/kg/j > de 3 mois ou methotrexate > 3mois ou Anti TNF les 12 dernières semaines, malnutrition, maladie sévère… CAT soit refaire IDR après 7-14 j, dose double : effet booster Soit compléter par IGRAs test (avant j3 d’une IDR) IGRAs +: retenir TBL, chimioprophylaxie IGRAs -: discuter au cas par cas ( pneumologue, infectiologue)

Maroc: en pratique(3) Tuberculose latente- immunosuppresseurs - gastroentérologue Si pas de facteurs de risque et immunologie positive ( IDR +) ou IGRAS + Eliminer une tuberculose active *** Si bilan négatif: surveillance ou chiomoprophylaxie : Discussion au cas par cas Si pas facteurs de risque et IDR < 5 mm: penser à une anérgie si Si corticoïdes 15mg/j > 1 mois ou Azathioprine >2 mg/kg/j > de 3 mois ou methotrexate > 3mois ou Anti TNF les 12 dernières semaines, malnutrition, maladie sévère … CAT soit refaire IDR après 7-14 j, dose double : effet booster Soit compléter par IGRAs test (avant j3 d’une IDR) IGRAs + et facteurs d’anergie présents: retenir TBL, chimioprophylaxie IGRAs – ou indéterminé : surveillance , discussion au cas par cas (selon malade naif ou sous immunosupresseur (IS) selon dose et durée d’IS).

Conclusion Ce qui est clairement connu: Ce qui est récemment retrouvé: Le risque de réactivation de TBL sous immunomodulateurs est réel (notamment anti- TNF*, eventuelleùent corticoides Le dépistage d’une TB latente doit être systématique avant anti-TNF , Avant TH La chimioprophylaxie par INH est efficace. Ce qui est récemment retrouvé: Les immunosuppresseurs n’interfère nt pas uniquement avec le test cutané (IDR) mais aussi avec tests d’interferon gamma ( IGRAs test) Lé réactivation d’une TBK latente peut se voir avec des tests de dépistage négatifs Le dépistage d’une TBK latente est à recommander avant tout traitement par immunosupresseurs notamment lors de la première visite médicale. Ce qui est souhaité Nécessité de développement : de moyens de dépistage plus sensibles, plus spécifiques et plus accessibles et de moyens thérapeutiques prophylactiques moins hépatotoxiques. Au Maroc: concertation multidisciplinaire ( gastroentérologues, pneumophtisiologues, infectiologues, immunologistes, rhumatologues, épidémiologistes…)pour établir un algorithme national adapté à notre contexte marocain. (Intérêt de l’implication des décideurs politiques régionaux et nationaux ).i

Duarte R, Campainha S, Cotter J, et al Duarte R, Campainha S, Cotter J, et al. Portuguese Society of Pulmonology; Portuguese Society of Gastroenterology; Portuguese Society of Dermatology and Venereology; Portuguese Society of Rheumatology. Position paper on tuberculosis screening in patients with immune mediated inflammatory diseases candidates for biological therapy. Acta Reumatol Port. 2012;37:253–59 Med Sci Monit. 2014; 20: 487–498. Algorithm for treatment of latent tuberculosis infection in IBD patients – Adapted from Duarte et al a