Impact écologique et maîtrise de la prescription des antibiotiques Fanny Lanternier Service de Maladies Infectieuses et Tropicales Necker Enfants - Malades

Consommation antibiotique en France Définition: Dose définie journalière / 1000hbts /jour Limites: en pédiatrie, doses surestimées (une partie donnée, jetée) Dépense ATB/habt/an : 5 € (Pays-Bas) à 19 € (France) La France parmi les premiers (comme pour la dépense médicamenteuse) Poids faible de l’hôpital (intra muros) en France En France, comme dans tous les autres pays, le poids des ATB dans la dépense en médicament baisse (1/2 en dix ans) Dans tous les pays européens, ATB ville baisse depuis 10 ans alors que la dépense hospitalière continuerait de progresser Sur la période , la France : dépense ATB ville baisse le moins vite

VILLE HÔPITAL ESAC

5 Les Antibiotiques, c’est pas automatique : Une action qui a porté ses fruits… 40 millions de prescriptions évitées depuis 2002 … Mais une tendance à la reprise de la consommation depuis 2007 Évolution de la consommation d’antibiotiques remboursés en ville en DDD/1000 personnes/jour et comparaison européenne

Impact de l’utilisation d’antibiotique en médecine vétérinaire  Utilisation massive  > Consommation en médecine humaine  Bactéries résistantes

Impact de la prescription d’antibiotiques en médecine humaine Prescription d’un antibiotique pour une infection Sélection des bactéries résistantes au sein de la flore commensale

Enjeu: Résistance aux antibiotiques L’antibiothérapie visant un germe donné pour une infection donnée Peut avoir des conséquences sur d’autres micro- organismes….

Résistance: Mécanismes Résistance naturelle Résistance acquise mutations ponctuelles : à acquisition de matériel génétique transmissible à la descendance sélection de bactéries résistantes résistance sur laquelle on peut agir

Les antibiotiques sélectionnent les souches résistantes

Résistance historique

Lien ATB - résistance Parallélisme entre consommation d’antibiotiques et fréquence des infections à BMR Lors d’épidémies d’infections à BMR, les cas ont reçu habituellement significativement plus d’antibiotiques Les services qui consomment le plus d’antibiotiques ont la plus forte prévalence d’isolement de BMR (relation bidirectionnelle) Relation entre la durée d’administration d’antibiotique et le risque de colonisation et/ou d’infection par des BMR IDSA/SHEA Antimicrobial Stewardship Guideline 2007 CID

16 Risque écologique collectif : ex de S. pneumoniae ESAC Goossens et al, Lancet 2005;365: Pneumocoque résistant à la pénicilline (%) Consommation des pénicillines en ville en 2000

Enjeux réels en ville 17 Le taux de résistance de S. pneumoniae à l’érythromycine a baissé de 24% entre 2005 et 2013 Réduction de 38% du taux de S. pneumoniae de sensibilité diminuée à la pénicilline entre 2005 et 2013 EARSS European Antimicrobial Resistance Surveillance System. Diminuer partout la consommation aujourd’hui pour limiter la résistance demain

Enjeux réels à l’hôpital: BGN AvantAprès Nb de jours d’antibiotiques Nb BGN résistants (Gruson et al. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:837-43)

Qu’est-ce qu’une beta lactamase à spectre élargie Hydrolyse: pénicillines, céphalosporines, aztréonam pas céphamycines ni carbapénèmes Activité inhibée in vitro habituellement par les inhibiteurs de Β-lactamase Résistance aux C3G Céphalosporines de 3eme génération Synergie entre C3G et inhibiteur b lactamase

« hospitalières » Sirot D, JAC, , épidémies réanimations K. pneumoniae (SHV-2, TEM) E. aerogenes E.coli car amélioration par hygiène hospitalière Historique: les entérobactéries productrices de b-lactamase à spectre élargi (BLSE): années 80 Facteurs de risque d’acquisition au cours du séjour Lucet, CID 1996 HRP univP multivarié Cathéter artériel3.0 ( ) Sonde urinaire1.9 (1.1 – 3.3) CVC Beta lactamines large spectre 1.7 (1-2.8)0.05

BLSE « communautaires » 1990 CTX-M1 en Allemagne Extension Japon, Amérique Sud, Europe Est 1998: Mondial E. Coli en augmentation : Acquisition gène CTX-M -bactérie environnementale Kluyvera Mutation majeure: CTX-M 15 Infections urinaires++++ Pression de sélection des antibiotiques concourt à la dissémination (C3G orales, Fq car co-résistance) Historique: les BLSE communautaires

Mondialisation CTX-M : Endémie Sporadique

23 Endémie Sporadique Mondialisation CTX-M : 2007

Résistance aux carbapénèmes <1% des Klebsielle pneumoniae en France 59% en Grèce 34% en Italie

25 ERV Entérocoques résistants à la vancomycine ERV Entérocoques résistants à la vancomycine PSDP Pneumocoques de sensibilité diminuée à la pénicilline PSDP Pneumocoques de sensibilité diminuée à la pénicilline PAMR P. aeruginosa multirésistants ABMR A. baumannii multirésistants PAMR P. aeruginosa multirésistants ABMR A. baumannii multirésistants BMR nosocomiales BMR communautaires SARM S. aureus résistants à la méticilline BLSE  -lactamases à spectre étendu chez Enterobactéries BLSE  -lactamases à spectre étendu chez Enterobactéries Emergence de BMR communautaires Hier

26 ERV Entérocoques résistants à la vancomycine ERV Entérocoques résistants à la vancomycine PSDP Pneumocoques de sensibilité diminuée à la pénicilline PSDP Pneumocoques de sensibilité diminuée à la pénicilline PAMR P. aeruginosa multirésistants ABMR A. baumannii multirésistants PAMR P. aeruginosa multirésistants ABMR A. baumannii multirésistants BMR nosocomiales BMR communautaires SARM S. aureus résistants à la méticilline BLSE  -lactamases à spectre étendu chez Enterobactéries BLSE  -lactamases à spectre étendu chez Enterobactéries Emergence de BMR communautaires Aujourd’hui Les bactéries multirésistantes peuvent être responsables d’infections communautaires

Consommation des antibiotiques en France Supérieure aux autres pays industrialisés. En diminution 30-50% de prescriptions inappropriées Surconsommation: Couts inutiles, résistances bactériennes Tout antibiotique: impact sur la flore Emergence de bactéries résistantes Emergence de bactéries multi résistances Progrès: SDMR, Pneumocoque R pénicilline Extension Entérobactéries BLSE Apparition de souchaes productrices de carbapénémases Bon usage: priorité de santé publique Plan nationaux d’alerte depuis 2001

MAITRISE DE LA PRESCRIPTION DES ANTIBIOTIQUES

Bénéfice direct pour le patient? conséquence écologique pour l’environnement ? Règles fondamentales Limiter la surconsommation antibiotique Rationnaliser la prescription antibiotique Choix de l’ATB Modalités de traitement Limiter la surconsommation antibiotique Rationnaliser la prescription antibiotique Choix de l’ATB Modalités de traitement

Un problème au delà de l’hôpital..

Guérison de l’infection Limiter la survenue d’effets indésirables Limiter la diffusion de nouvelles résistances bactériennes A initier sur un diagnostic précis But d’une antibiothérapie adaptée Défenses immunitaires Pathogénicité PK Effets indésirables PD Résistance Diagnostic

1. Bon usage: Moins prescrire Lié au diagnostic clinique et microbiologique Ne pas prescrire quand l’ATB n’est pas justifié Utiliser les tests diagnostics Connaître les recommandations Réévaluer toute ATBthérapie à H48-H72 Arrêter les antibiothérapie inutiles Adapter aux résultats bactério (dont les antibiogrammes) Adapter à l’évolution clinique Stopper le plus souvent les bithérapies (aminosides)

Diagnostic Toutes les fièvres ne sont pas infectieuses Toutes les infections ne sont pas bactériennes bronchite aiguë rhinosinusite aiguë de l’adulte et de l’enfant gastroentérite aiguë angine avec TDR négatif OMA La présence de bactérie n’est pas synonyme d’infection bactériurie asymptomatique présence de bactéries dans un prélèvement cutané RECOMMANDATIONS NATIONALES

Actualisation déc 2011 Situation ne nécessitant pas une antibiothérapie d’emblée Virus++ guérison spontanée inf bactérinne Rhinopharyngite Otite congestive ou séromuqueuse de l’enfant OMA de l’enfant de plus de 2 ans peu symptomatique Angine avec TDR négatif chez l’enfant` (ou angine d’allure virale++: rhinorrhée, toux, dysphonie au premier plan conjonctivite vésicules sur le palais ou dans la bouche)

Prescriptions injustifiées 40% des cas: prescription pour maladie virale ou angine IMS Health 2009

Taux de prescription dans les infections respiratoires

Effet du plan ATB

Angine: un taux de recours aux antibiotiques qui augmente en France Fin de la campagne assurance maladie

1. Moins prescrire = vacciner Vacciner Personnels soignants pour diminuer le risque de transmission aux patients pour éviter de contracter la maladie vis à vis des infections les plus fréquentes : grippe, coqueluche, varicelle, rougeole… Patients à risque pneumocoque, grippe… Population générale selon les recommandations du CTV

2. Mieux prescrire Diagnostiquer rapidement les infections sévères En cas de purpura fébrile En cas de sepsis sévère En cas de sepsis chez un patient immunodéprimé ou avec comorbidités Lorsque le tableau est évocateur d’infection bactérienne pyélonéphrite PFLA dermohypodermite… Kumar et al.

Permet de choisir le bon antibiotique Permet de déterminer la dose et les modalités d’administration Permet d’adapter le traitement aux résistances Etudes chez l’animal Confirmation au cours d’études cliniques chez l’homme 2. Mieux prescrire Critères PK/PD

PK-PD Pharmacocinétique (PK) Ce que le patient fait du médicament Pharmacodynamique (PD) Ce que le médicament fait au micro-organisme D’après Derendorf 2000

Critères d’efficacité: critères PK/PD CMI /CMB C° minimale pour inhiber la pousse C° qui laisse <0.01% de l’inoculum à H18 QI = Conc.LCR/serum  10 CMB B-lactamines dans méningites Aminosides Temps au dessus CMI (T>CMI) B-lactamines+++ : pour méningite: 100% Aire sous la courbe au dessus CMI ATB temps dépendants avec effet post antibiotiques (Macrolides, clindamycine, vancomycine)

Exemple des aminosides Craig CID 1998

Exemple b-lactamines Craig CID 1998

50 T>MIC des b-lactamines et éradication bactérienne Craig & Andes, Pediatr. Infect. Dis. J. 1996, 15: 255 Dagan et al JAC, 2001, 47: 129 OMA et sinusites Pneumocoque sensible PSDP H. Influenzae T>CMI doit dépasser 40% pour obtenir plus de 80% de guérison bactériologique

Voie d’administration orale si pas de trouble digestif biodisponibilité satisfaisante (ex FQ, rifampicine, acide fusidique, clindamycine, TMP-SMZ) injectable si signes de gravité troubles digestifs posologie élevée, sites difficilement accessibles (méningite, endocardite, ostéite)

Ex. staphylocoque Vous avez un patient traité pour infection ostéoarticulaire à S. doré méti S par oxacilline + gentamycine…. Votre attitude pour un relai per os? 1. meilleure biodisponibilité 2. meilleure diffusion 3. Préférer C° 10 CMI et T>CMI 100% 4. moins large spectre 5. meilleure tolérance 6. cout

53 Une association est elle nécessaire ? 3 objectifs théoriques …. Prévenir l’émergence de mutants résistants Certaines bactéries: M. tuberculosis Enterobacter, Serratia, Pseudomonas Certains antibiotiques vis à vis de certaines bactéries: Staphylocoques et rifampicine, FQ, acide fusidique, fosfomycine Entérobactéries résistantes à l’acide nalidixique et FQ (Pyo) Augmenter la bactéricidie et diminuer rapidement l’inoculum bactérien (?) Sepsis sévère Endocardite Neutropénie ?? Infections ostéoarticulaires Élargir le spectre Infections sévères non documentées, abdominopelviennes ou respiratoires Suspicion de BLSE +

Une association est elle nécessaire Limites pression de sélection + importante « fausses associations » si la pharmacocinétique n’est pas comparable (diffusion +++) En pratique limiter le nombre et la durée des associations utiliser des antibiotiques ayant des caractéristiques pharmacocinétiques comparables (diffusion)

55 Drlica Rev Med Microbiol 2004 Eradication des premiers mutants Activité antibactérienne + sélection des premiers mutants Inefficacité anti-bactérienne FSM Le sous-dosage favorise la sélection de souches résistantes Concentration de prévention et fenêtre de sélection de mutants-R

56 Le sous-dosage favorise la sélection de souches résistantes (Guillemot D et al, JAMA 98; 279: ) Etude du portage de pneumocoque résistant à la pénicilline (PRP) chez 941 enfants de 3 à 6 ans Augmentation du risque de portage de PRP avec Prise de ß-lactamine orale dans les 30 jours précédents Sous-dosage en ß- lactamine Durée > 5 jours Odds ratio OR %IC [ ] p=0.02 OR %IC [ ], p=0.03 OR %IC [ ], p=

Durée: réévaluation à 48-72h Adaptation aux résultats microbiologiques réduire le spectre si possible arrêt à envisager si tous les prélèvements sont négatifs Passage à la voie orale si le traitement était IV Monothérapie en cas d’association initiale Pas de prolongation inutile de la durée de l’antibiothérapie Selon les recommandations les plus récentes

En conclusion Prescription ATB: tenir compte… Conforme aux études cliniques / recommandations? Epidémiologie microbienne Résistance aux ATB Critères PK-PD prédictifs Rapports bénéfice/risque Patient et terrain Tolérance Risques non médicamenteux (KT prolongé….) Impact écologique Expérience clinique Coût