La neuropathie: parlons-en ! Dr jean-christophe Philips Service de Diabétologie CHU Liège / CHPLT AMLg 2016

PLAN Définition Epidémiologie Physiopathologie Diagnostic Impact du diagnostic Traitement Le futur Conclusions

Etiologies de la douleur neuropathique Atteintes dégénératives de la moëlle Zona Syndromes de compression Sida Chirurgie (thoracotomies,mastectomies) Amputations DIABETE sucré

DIABETE SUCRE MICROANGIOPATHIEMACROANGIOPATHIE NEUROPATHIE RETINOPATHIENEPHROPATHIECORONAROPATHIEARTERIOPATHIEPERIPHERIQUEAUTONOME CAUSE FACTEURS CONTRIBUTIFS ATTEINTES COMPLICATIONS DIAGNOSTIC TRAITEMENTS Fond d'oeil Angiographie Microalbuminurie Macroprotéinurie ECG effort Scintigraphie Doppler Artériographie CliniqueVariabilité R - R LASERI E C ANTI-ANGINEUX REVASCULA- RISATION Lyrica Cymbalta tricycliques ? DUREE D'EVOLUTION GENETIQUE CONTROLE GLYCEMIQUE TOXIQUES REVASCULA- RISATION

DIAGNOSTIC DIABETE MARQUEURS PRECOCES SIGNES TARDIFS PERIPHERIQUEPIED DIABETIQUE DOULEUR AMPUTATION AUTONOME COEUR DENERVE ARRET CARDIO- RESPIRATOIRE HYPOTENSION ORTHOSTATIQUE ACCIDENT ISCHEMIQUE GASTROPARESIE INSTABILITE GLYCEMIQUE VESSIE NEUROGENE INSUFFISANCE RENALE SUJETS A RISQUE SUJETS A HAUT RISQUE MEILLEUR CONTROLE GLYCEMIQUE MESURES SPECIFIQUES EDUCATION NEUROPATHIE ANNEES HYPERGLYCEMIE COMPLICATIONS NEUROPATHIE DIABETIQUE

Définition Neuropathie douloureuse la plus commune = Polyneuropathie distale symétrique Une neuropathie symétrique, longueur- dépendante, sensitivo-motrice, attribuable à des altérations métaboliques et vasculaires résultantes d’une exposition à l’hyperglycémie chronique et aux facteurs du syndrome métabolique

Epidémiologie Différencier neuropathie diabétique (NP) et neuropathie diabétique douloureuse Difficile d’estimer de manière fiable ± 50% des patients avec NP ont des symptômes douloureux « chronic neuropathic pain » :10-26% diabétiques Incidence: ± 2% / an Etude belge tjrs citée : centres spécialisés = études en médecine générale

Epidémiologie 1 patient sur 8 n’a jamais parlé de ses symptômes à un médecin 40% n’ont jamais reçu de traitement FR pour NP = mauvaise HbA1c et éléments du syndrome métabolique FR pour NP douloureuse: ? La sévérité des plaintes douloureuses peut ne pas correspondre à la sévérité du déficit sensitif et l’examen clinique

Données belges Prévalence – (Neuropen+/DN4+) NP 25% chez DT 1 (1/4 ont PNP douloureuse) 51% chez DT 2 (1/3 ont PNP douloureuse) NP douloureuse 6% chez DT 1 18% chez DT 2 14% des patients diabétqiues souffrent d’une NP Douloureuse

NP douloureuse – Données belges Traitement actuel de la NP douloureuse 1 patient / 2 NON traité Parmi ceux traités, > 1/3 recoivent des anti-douleurs « classiques » (aspirine, paracétamol, AINS,COX-2 inh.) Efficacite Guidelines Seulement ¼ recoivent des anti-épileptiques ou anti-dépresseurs (guidelines actuels) XX

Physiopathologie

Voie des polyols Glycation non enzymatique Stress oxydatif

La corne dorsale de la moelle épinière sert d’interface dans le processus de la douleur Adapté avec l’autorisation de Nicholson BD. J Am Acad Nurse Practitioner 2003; 15(12 suppl):3-9.

Physiopathologie NP Douloureuse = atteinte des petites fibres Atteinte des fibres plus larges est tardive et plus en relation avec les ulcères et le « pied diabétique » Plusieurs types de fibres atteintes Pas possible d’attribuer la survenue des douleurs à un type particulier de lésion

Physiopathologie – Fibres nerveuses Fibre Nerveusestimuluscliniqueexamen A delta, petites, myélinisées Nb: fibres système nerveux sympathique et PS = A delta aussi Froid, piqûreFroid/chaud douloureux Piqûre NAC Clinique, EMG nl C, petites, non myélinisées Chaleur, douleurFroid/chaud, piqûreClinique, EMG nl Grosses fibres myélinisées Sensibilité tact proprioception Tact, vibration, frottement Monofilament Diapason EMG pathologique

Diagnostic: les “3L” LISTEN LOCATELOOK Nervous system lesion/dysfunction 2 Sensory abnormalities, pattern recognition 1,2 Patient verbal descriptors, Q & A 1 1. Baron R, Tölle TR. Curr Opin Support Palliat Care 2008;2:1–8 2. Haanpää ML et al. Am J Medicine 2009;122:S13–S21

Diagnostic Poser les bonnes questions…. ATCDs Anamnèse précise sur les douleurs Questionnaires pour un screening vs diagnostic? Quantifier la douleur (Visual Analogic Scale)

Diagnostic et sévérité Diagnostic clinique et anamnestique Si aigu/asymétrique/déficit moteur franc/abolition des réflexes aux 4 membres/atteinte proximale = PAS NP diabétique Diagnostic d’exclusion Diagnostic étiologique (diabète, insuffisance rénale sévère, gammapathie monoclonale, déficit en vit B12)

Diagnostic Gold Standard pour confirmer atteintes des petites fibres = biopsie peau (intraepidermal fibers) Potentiels évoqués cérébraux avec stimulation électrique et par laser et des potentiels évoqués par le contact avec la chaleur (études petites fibres A delta via réponse cérébrale suite à des stimuli thermonocicepteurs)

Caractère des douleurs typiques de la NP douloureuse Au repos Intensifiées la nuit Soulagées si marche pied nus ou froid Continues ou paroxystiques allodynie Brûlures/Froid Décharges électriques dysesthésies/paresthésies: fourmillements, engourdissements, picotements, démangeaisons

Signes sensitifs et symptômes positifs et négatifs Dysesthésies Paresthésies Douleur spontanée* Douleur évoquée par un stimulus Perte/trouble de la qualité sensitive Engourdissement et diminution de la sensation *Aussi connue comme douleur indépendante du stimulus Baron R. Clin J Pain. 2000;16:S12-S20. Signes sensitifs et symptômes positifs Signes sensitifs et symptômes négatifs

Comment décrire la douleur neuropathique?

Diagnostic La neuropathie diabétique DOULOUREUSE implique les fibres de petite taille EMG, monofilament, diapason….explorent les fibres de plus grande taille !!!

Examen clinique Tests thermiques Monofilament Coton tige (allodynie) Reflexes Diapason

Comment étudier fibres petite taille ? Piqûre Chaud/froid Allodynie au tact ou au frottement

EMG oublier ! Sauf si douleur moins « typique » Intérêt dans diagnostic différentiel

Questionnaires 3 ressortent de la littérature (Niveau A, Class I) DN4 : douleur neuropathique en 4 questions PainDETECT LANSS : Leeds Assessment of Neuropathic Symptoms and Signs

DN4 sensibilité de 83%, spécificité de 90%

Impact négatif de la NP Sommeil Travail Hobbies Bien-être « émotionnel », humeur, mobilité… Bref…QUALITE DE VIE ↓ Étude à Sheffield (Tesfaye) 2011: 61,5% des patients avec PDNP sont déprimés…

Traitement Equilibre du diabète Correction des éléments du syndrome métabolique Prévention des complications (pieds) Traitement symptomatique des douleurs Traitement symptomatique des troubles dysautonomiques

Traitement Espérer quoi ? 1 patient chez qui la douleur ↓ 50% ↓ 3 points sur la VAS Molécules 1ière ligne: 40-60% n’ont qu’une réponse partielle ou nulle Evaluer douleur au départ! VAS…

Médications inutiles Paracetamol et acide acetylsalicylique AINS Vitamine B Clonazepam (Rivotril)

Traitements et comorbidités Antidépresseurs Tricycliques: Redomex,Anafranil ES anticholinergiques / ES adrénolytiques (hypoPA orthostatique) / POIDS Inhibiteurs mixtes de recapture sérotonine et noradrénaline: Cymbalta,Efexor Nausées / vertiges / hépatites (rares mais graves) Antiépileptiques : Neurontin – Lyrica somnolence / vertiges /oedemes / poids Antiépileptiques: Tegretol (nombreux ES – neurologues!) Opioïdes: Oxycontin – Oxynorm…

Antidépresseurs Tricycliques: Redomex,Anafranil Mécanisme d’action: inhibition de la recapture pré-synaptique de la sérotonine et/ou de la noradrénaline + action antagoniste sur récepteurs NMDA ES: dose-dépendants Sédation ES anticholinergiques (sécheresse bouche,constipation, sueurs,tachycardie, troubles de l’accomodation, trouble miction) ES adrénolytiques (hypoPA orthostatique, impuissance) Prise de POIDS CI: Glaucome/adénome prostate/infarctus récent/troubles du rythme Traitement - comorbidités

Inhibiteurs mixtes de recapture sérotonine et noradrénaline Cymbalta,Efexor Mecanisme d’action: rôle dans la modulation de la douleur (voie descendante) ES: Somnolence Nausées Vertiges Constipation Sécheresse bouche Hépatites rares mais graves! CI: cl.Créat < 30 ml/min Insuffisance hépatique Glaucome HTA sévère ou non contrôlée

Traitement – comorbidités Anti-épileptiques Neurontin et Lyrica Mécanisme d’action: Fixation sur sous-unité α2δ d’un canal calcique voltage-dépendant du SNC, inhibe la transmission douloureuse médiée par le glutamate et stimule la transmission gabaergique inhibitrice Particularités? Améliorent troubles anxieux et troubles du sommeil ES: Somnolence Vertiges Oedèmes/prise de poids CI: Adapter posologie insuffisance rénale / pas d’élimination hépatique Carbamazepine - Tegretol Nombreux ES, laisser aux neurologues….

Traitement - comorbidités Opioïdes : Oxycontin, Tramadol, Targinact ES multiples et connus…

Traitement: combinaisons Très peu d’études Données svt + -Effet anti-douleur additionnel ou synergique -Doses moindres donc moins d’E.S -Questions sur coût, compliance, risques 2012: étude COMBO-ND Placebo Duloxetine Pregabaline Association

Le futur ?

Diagnostic – le futur ? CCM : Corneal Confoncal Microscopy Tavakoli Et al. Diabetes Care 2010;33: Problème: cornée = « organe » particulier car NON vascularisée…

Diagnostic: futur ? CHEPs (Contact Heat Evoked Potentials): stimulation au chaud PREPs (Pain-Related Evoked Potentials): électrodes très superficielles sur la peau PEPs (Pinprick-Evoked Potentials): type de monofilament/électrode sur la peau LEPs (Laser-Evoked Potentials): le meilleur test pour étudier petites fibres myélinisées (pas les non- myélinisées) Biopsie peau: petites fibres non myélinisées Ces nouvelles techniques ont pour but d’étudier les fibres de petits calibres

Traitement: le futur ??? Du phénotype dépendrait le traitement..? Associations ? Injections de Hepatocyte Gowth Factor (effet trophique sur les neurones sensitifs périphériques, moteurs et sympathiques) Stimulation moëlle épinière Consultation dédiée à le neuropathie

Conclusions - diagnostic Anamnèse Questionnaires Etudier petites fibres nerveuses ↔ douleur Inutilité examens en rapport avec fibres grande taille pour diagnostic mais intérêt dans « le pied diabétique »

Diagnostic et évaluation Clinique!!!! Attention car diagnostic d’exclusion! Exclure artériopathie, arthrite, canal lombaire étroit, néoplasie, alcoolisme sévère… EMG dans ces situations de doute et dans les études longitudinales Méfiance si progression rapide des symptômes non symétrique Symptômes moteurs > sensitifs

Conclusions - traitement Quantifier douleur avant traitement VAS Fixer objectifs avec patient Utiliser les molécules de 1 ière ligne Adapter posologie et changer molécule si nécessaire Tenir compte comorbidités et coût Associer au besoin Penser aux traitements non pharmacologiques

Merci pour votre attention !

BACKGROUND

Voies de polyols Si glucose intracellulaire augmente fort, l’hexokinase qui est la première enzyme de la glycogénolyse est saturée et le glucose emprunte la voie des polyols Le glucose est alors métabolisé en sorbitol via aldose réductase puis oxydé en fructose Le sorbitol s’accumule alors en intracellulaire et par effet osmotique, il influence la concentration d’autres molecules comme le myo-inositol avec comme résultante une diminution de la pompe Na+/K+ ATPase L’accumulation de Na+ bloque la dépolarisation de grosses fibres

Glycation non enzymatique = fixation de monosaccharides aux protéines par des liaisons non enzymatiques Conduit à la formation des AGE